NO814095L - Fremgangsmaate ved fremstilling av et aminopenicellinderivat - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av et aminopenicellinderivatInfo
- Publication number
- NO814095L NO814095L NO814095A NO814095A NO814095L NO 814095 L NO814095 L NO 814095L NO 814095 A NO814095 A NO 814095A NO 814095 A NO814095 A NO 814095A NO 814095 L NO814095 L NO 814095L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- polymers
- approx
- molecular weight
- polymer
- fibers
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 2
- WOZVHXUHUFLZGK-UHFFFAOYSA-N dimethyl terephthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 WOZVHXUHUFLZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims 2
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 claims 2
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 claims 2
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 claims 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910000410 antimony oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 claims 1
- FPCJKVGGYOAWIZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;titanium Chemical compound [Ti].CCCCO.CCCCO.CCCCO.CCCCO FPCJKVGGYOAWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVLRYPRBKSMEBF-UHFFFAOYSA-K diacetyloxystibanyl acetate Chemical compound [Sb+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O JVLRYPRBKSMEBF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical group O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- VTRUBDSFZJNXHI-UHFFFAOYSA-N oxoantimony Chemical compound [Sb]=O VTRUBDSFZJNXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims 1
- TVRGPOFMYCMNRB-UHFFFAOYSA-N quinizarine green ss Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(C=1C(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)C=11)=CC=C1NC1=CC=C(C)C=C1 TVRGPOFMYCMNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 150000003336 secondary aromatic amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical class O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 17
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 16
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002828 disc diffusion antibiotic sensitivity testing Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010037597 Pyelonephritis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010037601 Pyelonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 201000001555 acute pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010051223 adenoiditis Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006368 chronic pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av et nytt, terapeutisk aktivt aminopenicillinderivat.
Den nye forbindelse er furfurylen-amino-p-hydroxybenzyl-penicillin av formelen*
hvor R er hydrogen, natrium eller kalium.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (I) består hovedsakelig i å omsette p-hydroxybenzyl-aminopeni-cillin (Amoxycyllin) med furfural i henhold til reaksjons-skjemaet:
Som det vil sees av ovenstående reaksjonsskjerna, er det nye penicillin, som for enkelhets skyld vil bli betegnet med symbolet FU-2, tilstede i reaksjonsblandingen i to iso-mere former som er i likevekt med hverandre. I isolert og tørret tilstand oppfører imidlertid forbindelsen FU-2 seg ensartet som produktet ifølge formel (I), og av den grunn vil den i det nedenstående utelukkende bli betraktet som produktet av formel (I).
Skjønt den reaksjon på hvilken fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er basert, er en kjent reaksjon for fremstilling av Schiff-aminbaser, har utførelsen av fremgangsmåten i dette spesielle tilfelle forårsaket adskillige vanskelig-heter ved at kondensasjonsreaksjonen mellom ammoniumderi-vatet og aldehydderivatet finner sted i en alkalisk oppløs-ning, idet penicilliner i alkalisk oppløsning undergår endringer ved hydrolyse, med resulterende deling av molekylet.
Det har imidlertid vist seg at der finnes et snevert område av kritiske betingelser innenfor hvilke reaksjonen kan utføres med høyt utbytte og produktet utvinnes i farma-søytisk renhet. Betingelsene under hvilke fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres, er som følger: temperatur 0 - 10°C, vandig oppløsning av pH 6 - 7,2, reaksjonstid 15 - 6 0 minutter.
Utgangsmaterialet som anvendes, er en vandig oppløs-ning eller suspensjon av Amoxycillin, som kan være fremstilt på en hvilken som helst måte, og som holdes ved en temperatur på 0 - 10°C.
Oppløsningen innstilles på pH 6 - 7,2 med et natrium-eller kaliumhydrat-carbonat eller -bicarbonat, og furfural tilsettes enten som sådant eller i form av en vandig oppløs-ning, enten i støkiometrisk mengdeforhold eller i et over-skudd på inntil 50%, og blandingen omrøres i 15 - 60 minutter. Etter denne tid blir oppløsningen filtrert, og den filtrerte masse tørres ved lyofilisering. Det erholdte tørre pulver er natrium- eller kaliumsaltet av forbindelsen I.
Det nedenstående eksempel illustrerer fremstillingen av det nye aminopenicillinderivat.
Eksempel
419 g Amoxycillin-trihydrat oppløses i 2 liter kaldt vann, oppløsningen kjøles til 2 - 3°C, og 96 g furfural og 84 g natriumbicarbonat tilsettes under omrøring. Omrøringen fortsettes i 20 minutter, hvoretter blandingen sirkuleres gjennom et steriliseringsfil ter og det fraskilte produkt lyofiliseres. Det fremstilte produkt har et smeltepunkt på 110 - 112°C (spaltes) og en molvekt på 443. Ved elementar-analyse ble den følgende empiriske formel bestemt:<C>21<H>21°6<N>3<S->
Produktet gir de reaksjoner som er karakteristiske for peni-cillinets B-lactamring og likeledes de karakteristiske reaksjoner for furfuralgruppen.
Den nye forbindelse (I) har vist seg å være mer stabil og ha høyere antibakteriel1 aktivitet enn de mer kjente penicilliner, spesielt sammenlignet med Amoxycillin.
Resultatene av noen betydningsfulle undersøkelser er gitt nedenfor for å vise anvendbarheten av den nye forbindelse i sammenligning med analoge, kjente forbindelser.
1. Stabilitet
Stabiliteten av forbindelsen FU-2 i avhengighet av tiden og temperaturen ble bestemt for tidsrom av inntil )90 dager og temperatur inntil 60°C. Resultatene som ble oppnådd, er oppført i den nedenstående tabell-l.
Ved oppbevaring i omgivelser mettet med fuktighet har forbindelsen dessuten vist seg å være fullstendig ikke-hygroskopisk i den forstand at fuktighetsinnholdet forble konstant på
40%. De ovennevnte verdier viser at den nye forbindelse er betydelig mer stabil enn kjente penicilliner.
2 . Plasmatiske nivåer
A - Intravenøs injeksjon.
Tre hunder av midlere vekt 8 - 9 kg ble benyttet. For-søkene ble utført som en sammenligning mellom FU-2 og Amoxycillin, ved kontinuerlig injisering av drogene intravenøst med en hastighet av 5 ml/h oppløsning i totalt 3 timer. Totalt ble det injisert 6 0,6 mg Amoxycillin og 70 mg FU-2, dvs. ekvimolare mengder av de to forbindelser. Titreringen av antibiotikaene ble utført etter den bakteriologiske skivediffusjonsmetode under anvendelse av den metode hvor mikroorganismen Sarcina Lutea benyttes som forsøksmikroorganisme. Middelverdiene som ble oppnådd med de tre hunder, er oppført i tabell 2 nedenfor.
Det ble også foretatt målinger av den maksimale konsentrasjon som nåes straks etter at rotter er blitt injisert intravenøst med 10 mg Ampicillin og med ekvivalente doser av Amoxycillin og FU-2, og likeledes av den midlere eksistenstid for de tre droger etter denne injeksjon.
De verdier som ble bestemt, er oppført i tabell 3 nedenfor.
b - Oral administrering
Forsøkene ble utført på hunnrotter av Wistar-stammen av vekt 200 - 250 g, ved administrering av ekvimolare doser av Ampicillin, Amoxycillin og FU-2, svarende til 50 mg/kg Ampicillin. Antibiotikaene ble administrert i en vandig oppløsning av pH ca. 8. Antibiotikainnholdet i blodet på de forskjellige tidspunkter ble bestemt ved hjelp av den bakteriologiske skivediffusjonsmetode, under anvendelse av mikroorganismen Sarcina Lutea. Gjennomsnittsverdiene somble ^oppnådd for 20 rotter; er oppført i tabell 4 nedenfor.
3. Fordeling i organene
Hannrotter av Wistar-stammen som veiet 80 - 100 g, ble benyttet ved denne bestemmelse. Antibiotikaene ble gitt rottene oralt i en vandig oppløsning av pH 7,4 og i en mengde svarende til 40 mg/kg Amoxycillin. Organene ble fjernet 60 minutter etter administreringen, og vevene ble homogeni-sert.' Innholdet av antibiotika ble bestemt ved hjelp av den bakteriologiske metode som ble benyttet i forbindelse med de foregående forsøk. De oppnådde middelverdier, uttrykt i ug antibiotikum pr. gram vev, er gitt i tabell 5 nedenfor.
Av disse farmakologiske data sees det klart at de plasmatiske nivåer som nåes med den nye forbindelse FU-2, er høyere og mer vedvarende enn dem som nåes med Ampicillin og Amoxycillin. Det viste seg likeledes at forbindelsen FU-2 er langt mer spesifikk overfor lungene og nyrene enn Amoxycillin, mens den har omtrent samme aktivitet overfor leveren.
4. Spekterbredde
Den minste inhiberende konsentrasjon av den nye forbindelse ble bestemt med hensyn til et visst antall mikroorganismer, i sammenligning med Ampicillin og Amoxycillin.
De oppnådde verdier er oppført i tabell 6 nedenfor.
Denne orienterende undersøkelse viser at det nye antibiotikum FU-2 er aktivt overfor alle de mikroorganismer som generelt er sårbare overfor penicilliner.
5. Toksisitet
Den nye forbindelse er praktisk talt fri for toksisi-
6. Hæmatiske nivåer hos mennesket
Resultatene er gitt nedenfor for en rekke kryssfor-
søk utført på tre kvinnelige pasienter, ved administrering av FU-2 og Amoxycillin med en dag i mellom. Totalt ble data analysert for de følgende pasienter:
- 3 pasienter med komplette FU-2-kurver og Amoxycillin-kurver
- 3 pasienter med komplette FU-2-kurver og partielle Amoxycillin-kurver
- 3 pasienter med bare FU-2-kurver
Pasientenes midlere alder var 4 9 år (18 - 67) og gjennomsnitts-vekten var 57 kg (41 - 86 kg) .
Det ble administrert kapsler inneholdende 500 mg antibiotikum, men i hvert enkelt tilfelle ble de oppnådde verdier stan-dardis ert til 2 0 mg/kg. Det ble tatt blodprøver på de an-gitte tidspunkter etter administreringen av drogen, og blod-prøvene ble lagret ved ca. 5°C inntil analysen kunne finne sted.
Analysen ble utført etter en mikrobiologisk metode, idet man titrerte den inhibering som ble forårsaket av skiver impreg-nert med plasmaet på agar fra Sarcina Lutea etter 18 timers inkubering ved 37°C. De hæmatiske nivåer som ble bestemt,
er oppført i tabell 7, uttrykt i ug/ml.
Som det vil sees, bekreftet forsøkene utført på mennesker de resultater som allerede var blitt oppnådd gjennom de farmakologiske undersøkelser (som angitt represen-terer de gitte data bare forholdstall, som er representative for et stort antall utførte forsøk), nemlig at det nye antibiotikum når opp i høyere hæmatiske nivåer og har en mer varig virkning enn de beste av de kjente penicilliner, og spesielt i sammenligning med Amoxycillin.
7, Farmakokinetiske karakteristika hos mennesker
20 mg/kg Amoxycillin og den ekvivalente (ekvimolare) mengde FU-2 ble administrert oralt til 7 kvinnelige pasienter. I tabell 8 nedenfor er oppført noen verdier hentet fra be-stemmelsen av kurven for plasmatisk konsentrasjon mot tiden etter administreringen (standardavviket er angitt i parentes).
Parameteren (1) angir den maksimale konsentrasjon av antibiotikum som nås i blodet, og parameteren (2) angir den med-gåtte tid etter administreringen som er nødvendig for å nå maksimal konsentrasjon.
Som det vil sees, er verdien for T den samme for de to antibiotika, men innenfor det samme tidsintervall er den oppnådde konsentrasjon for FU-2 betydelig høyere.
AUK-verdien (AUK = areal under kurve) er en verdi som er proporsjonal med mengden av droge som absorberes av organismen. Også i dette tilfelle indikerer parameteren klart en bedre virkning av den nye forbindelse FU-2. Som en sammen-fatning kan det sies at det nye penicillin som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er et bredspektret antibiotikum som er lagringsstabilt selv i fuktige omgivelser og ved for-høyet temperatur, som er mer aktivt og har mer langvarig Virkning enn Ampicillin og Amoxycillin, som er mer biotil-gjengelig, og som spesielt har mer spesifikk virkning overfor lunger og nyrer enn de sistnevnte forbindelser. Dessuten er det nye antibiotikum praktisk talt fritt for toksisitet.
Den nye forbindelse kan administreres oralt, parenter-alt, intravenøst eller rektalt, fortynnet med egnede bærere av den type som normalt anvendes for farmasøytiske formål.
Et eksempel på en blanding for oral administrering i kapsler er som følger: Hver kapsel inneholder:
Ved de farmakologiske og kliniske forsøk som hittil er blitt utført, har forbindelsen FU-2 vist seg særlig nyttig for behandling av infeksjoner i den orale sfære (angina, rhinopharyngitis, sinusitis, adenoiditis), bronkie-lunge-infeksjoner (akutt og kronisk bronchitis, broncho-pneumonia, pneumonia, pleuritis), infeksjoner i urinveiene (cystitis, nephritis, akutt og kronisk pyelonephritis, prostatitis), infeksjoner under gynekologisk kirurgi, infeksjoner i fordøy-elsessystemet og det hepatobiliære system og hudinfeksjoner.
Gode resultater ble oppnådd i samtlige tilfeller ved administrering av én kapsel inneholdende 500 mg to ganger pr. dag ved lette infeksjoner og to kapsler to ganger pr. dag ved akutte infeksjoner.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt furfurylenamino-p-hydroxybenzyl-penicillin av formelen:hvor R er hydrogen, natrium eller kalium, og dens imidazoli-don-isomere form, karakterisert ved at p-hydroxybenzyl-aminopenicillin omsettes med en i det minste støkiometrisk mengde furfural i vandig oppløsning ved en temperatur mellom 0° og 10°C og ved pH mellom 6 og 7,2, i 15 - 60 minutter. De polymere som er anvendbare i foreliggende oppfinnelse fremstilles ved polykondensasjon av dimetyltereftalat, et alkyl(eller 2-alkenyl)ravsyreanhydrid og en polymetylendiol:De nødvendige dioler er kommersielt tilgjengelige. De sub-stituerte ravsyreanhydrider kan fremstilles ved "en"-reaksjonen mellom maleinsyreanhydrid og en olefin (fortrinnsvis en terminal olefin):Reaksjonen kan foregå i fravær eller, fortrinnsvis, i nærvær av stabilisatorer som f.eks. hindrede fenoler, (f.eks. "Irganox" 1098) eller sekundære aromatiske aminer, (f.eks. "Naugard" 445). Acetater, oksyder og alkoksyder av mange flerverdige metaller kan anvendes som katalysator som f.eks. sinkacetat, eller magnesiumacetat i kombinasjon med antimon-oksyd, eller sinkacetat sammen med antimonacetat. Den fore-trukne katalysator for polymerisasjonen er imidlertid en blanding av 0,1% (basert på total tilsatt vekt) tetrabutyl-ortotitanat og 0,005% magnesiumacetat. Dersom det ønskes et farget produkt, kan en forenelig farge som f.eks. D& C Green nr. 6, tilsettes til polymeren eller monomerblandingen i kon-sentrasjoner på opptil 0,5% basert på ventet polymerutbytte. Polymerisasjonen foregår i to trinn. I det første trinn som foretas under nitrogen ved temperatur varierende fra 160 til 250°C, opptrer polykondensasjon via transforestring og for- estring, som resulterer i polymerer med lav molekylvekt og oligomerer. Disse omdannes til materialer med høyere molekylvekt i det etterfølgende trinn som foregår ved 240-255°C, ved trykk på mindre enn 1 mm kvikksølv. De resulterende polymerer oppviser egenviskositeter (målt i heksafluor-isopropylalkohol) på 0,8 til 1,4, og krystallinitet på ca. fra 20-50%. En representativ molekylvektbestemmelse på en av polymerene ved hjelp av lysspredning ga en verdi på 78x10^ dalton. Tm for polymerene, avhengig av sammensetning, varierte fra ca. 180-210°C. Smelteviskositeter ved passende 3 3 ekstrusjonstemperaturer varierte fra ca. 3x10 til ca. 9x10 poise. En oppsummering av polymeregenskapene fremgår av tabell I. Polymerene ekstruderes lett i en ekstruder av rammetypen, som f.eks. et Instron-kapillær rheometer ved 10-50°C over harpiksen Tm, avhengig av polymerens molekylvekt. De resulterende ekstrudater kan trekkes og total trekkeforholdet kan variere fra 3X til 7X. De enestående orienterte fibrene oppviser en uventet kombinasjon av egenskaper. Strenger på ca. 7-10 mil diameter opp-viste eksempelvis knutestyrker på 2460-3160 kg/cm 2, strekk-styrker på 3520-5620 kg/cm 2og en Young's modul på vanligvis mindre enn 10550 kg/cm 2. Prosent forlengelse varierte fra 25 til 55%. Som oppsummering kan det sies at de beskrevne polymerer egner seg for lett ekstrusjon og trekking til sterke og myke fibrer som er anvendbare som suturer med høy føyelighet og som er "ultra ikke-stive". En liste over egenskaper til fibere som er trukket i en totrinnsprosess ved å bruke enten to påfølgen-de oppvarmede glycerinbad eller en "varm sko" fulgt av et påfølgende glycerinbad, er vist i tabell II. Fibrene kan steriliseres ved stråling eller etylenoksyd, og mister ikke mer enn 6% av sin styrke etter implantering i tre uker i en rottes ryggmuskler.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT26351/80A IT1134541B (it) | 1980-12-02 | 1980-12-02 | Derivato della ammino-penicillina,processo per la sua preparazione e composizioni terapeutiche che lo comprendono come principio attivo |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO814095L true NO814095L (no) | 1982-06-03 |
Family
ID=11219290
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO814095A NO814095L (no) | 1980-12-02 | 1981-12-01 | Fremgangsmaate ved fremstilling av et aminopenicellinderivat |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4327105A (no) |
EP (1) | EP0053308A1 (no) |
JP (1) | JPS57120592A (no) |
DE (1) | DE3111035A1 (no) |
DK (1) | DK532381A (no) |
FI (1) | FI813776L (no) |
GB (1) | GB2088358A (no) |
GR (1) | GR77299B (no) |
IT (1) | IT1134541B (no) |
NO (1) | NO814095L (no) |
PT (1) | PT74009B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4540689A (en) * | 1981-09-22 | 1985-09-10 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Penicillin derivative |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
YU32491B (en) * | 1968-08-08 | 1974-12-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Postupak za dobivanje novih penicilina |
US3647781A (en) * | 1969-08-14 | 1972-03-07 | Squibb & Sons Inc | Imines of nitroheterocyclic aldehydes and compounds of the penicllanic acid or cepham series |
US3959258A (en) * | 1970-05-25 | 1976-05-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins |
US3669958A (en) * | 1970-06-29 | 1972-06-13 | Bristol Myers Co | 6-{8 n-(substituted-imidoyl)-aminoacetamido{9 pencillanic acids |
US3886140A (en) * | 1972-05-30 | 1975-05-27 | Squibb & Sons Inc | Penicillin derivatives |
FR2210383A1 (en) * | 1972-12-20 | 1974-07-12 | Aries Robert | Alpha aldimino-penicillins prepn. - from an amino penicillin and 5-nitro furfural or 5-nitro thien aldehyde |
-
1980
- 1980-12-02 IT IT26351/80A patent/IT1134541B/it active
-
1981
- 1981-03-09 US US06/241,641 patent/US4327105A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-03-10 GB GB8107508A patent/GB2088358A/en not_active Withdrawn
- 1981-03-20 DE DE19813111035 patent/DE3111035A1/de not_active Withdrawn
- 1981-11-13 EP EP81109665A patent/EP0053308A1/en not_active Withdrawn
- 1981-11-18 PT PT74009A patent/PT74009B/pt unknown
- 1981-11-25 FI FI813776A patent/FI813776L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-11-30 GR GR66650A patent/GR77299B/el unknown
- 1981-12-01 NO NO814095A patent/NO814095L/no unknown
- 1981-12-01 JP JP56191904A patent/JPS57120592A/ja active Pending
- 1981-12-01 DK DK532381A patent/DK532381A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2088358A (en) | 1982-06-09 |
EP0053308A1 (en) | 1982-06-09 |
DE3111035A1 (de) | 1982-07-01 |
PT74009A (en) | 1981-12-01 |
IT1134541B (it) | 1986-08-13 |
FI813776L (fi) | 1982-06-03 |
DK532381A (da) | 1982-06-03 |
US4327105A (en) | 1982-04-27 |
IT8026351A0 (it) | 1980-12-02 |
GR77299B (no) | 1984-09-11 |
JPS57120592A (en) | 1982-07-27 |
PT74009B (en) | 1983-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101234538B1 (ko) | 생분해성 선형 랜덤 코폴리에스테르 및 그의 제조방법과사용방법 | |
US9480780B2 (en) | Compositions and devices of poly-4-hydroxybutyrate | |
US9290612B2 (en) | Compositions and devices of poly-4-hydroxybutyrate | |
US4916209A (en) | Bioabsorbable polydepsipeptide, preparation and use thereof | |
US20100130713A1 (en) | Furanone copolymers | |
US20090138041A1 (en) | Halogenated Cyclic Lactones and Polymers Made Therefrom | |
US4994551A (en) | Bioabsorbable co-polydepsipeptide | |
US8071691B2 (en) | Furanone endcapped polymers | |
NO814095L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av et aminopenicellinderivat | |
CN100540585C (zh) | 含磷脂酰胆碱基团的可生物降解聚酯及其制备方法 | |
CN111423569B (zh) | 一种抑菌可降解聚对苯二甲酸乙二醇酯共聚酯及其制备方法 | |
US4044130A (en) | Compositions for the control of microorganisms | |
US7851526B2 (en) | Furanone-initiated polymers | |
CN101003539A (zh) | 西林类化合物的氨丁三醇盐及其制备方法 | |
US20210084897A1 (en) | Bio-based material with antibacterial effect and use thereof | |
NZ208119A (en) | Silver pseudomonate and pharmaceutical compositions | |
WO2019088917A1 (en) | Imidazolium-quaternary ammonium copolymers as novel antibacterial and antifungal materials | |
CN112168980B (zh) | 一种基因激活型抗菌生物活性骨修复材料及其制备方法和应用 | |
US3821382A (en) | 5-nitrofuryl derivatives as antibacterial agents | |
CN110669223A (zh) | 一种葡聚糖接枝树枝状聚酰胺-胺聚合物及其制备方法和应用 | |
CN115089733B (zh) | 用于治疗高赖氨酸血症的组合物及应用 | |
US3562286A (en) | Nitrofuryl isoxazole derivatives | |
US2703328A (en) | Rearrangement products of mycomycin | |
TWI342313B (en) | Vinyl alcohol-vinyl hydroxyl benzoate copolymer and composite film comprising the same | |
US3574209A (en) | Quaternary ammonium salts of methenamine |