ITMI981267A1 - Uso di derivati dell'omocisteina per la preparazione di farmaci destinati ad inibire l'adesivita'batterica - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "USO DI DERIVATI DELL'OMOCISTEINA PER LA PREPARAZIONE DI FARMACI DESTINATI AD INIBIRE L’ADESIVITÀ' BATTERICA"
Descrizione dettagliata
La presente invenzione concerne l'uso di derivati dell'omocisteina nell'inibizione dell'adesività batterica, più particolarmente il loro uso per la preparazione di farmaci destinati ad inibire l'adesività batterica.
Più precisamente, la presente invenzione ha per oggetto l'uso della N(tiodiglicoil)omocisteina, dei suoi sali farmaceuticamente accettabili e dei suoi precursori metabolici nell'inibizione dell'adesività batterica.
La N-(tiodiglicoil)omocisteina, caratterizzata dalla formula (A)
è stata descritta da R. Scuri et al. in Drugs Exptl. Clin. Res. , 1988, XIV(ll) , 693-698 come uno dei metaboliti attivi dell'agente mucolitico N-(tiodiglicoil)omocisteina gamma-tiolattone o erdosteina.
E' inoltre noto che l' erdosteina, precursore metabolico del composto (A), viene somministrata in combinazione con antibiotici e che, almeno con amossicillina a dosi di 1500 mg/die, può dare un effetto sinergico (C.E. Marchioni et al., Intem. J. Clin. Pharmacol. Ther., 1995,33(11), 612-618).
E' stato ora trovato che la N-(tiodiglicoil)oroocisteina (A) possiede una notevole attività inibente l'adesività batterica. Tale attività inibente sembra essere indipendente dall'attività mucolitica poiché l'erdosteina e gli altri suoi metaboliti ne sono intrinsecamente praticamente privi. Tra l'altro, tra i metaboliti dell1erdosteina il composto (A) è proprio quello che ha l'attività mucolitica più bassa, come dimostrato da R.Scuri et al.nell'articolo sopra citato.
E' stato inoltre trovato che un altro noto agente mucolitico, la N-acetilcisteina, per la quale una certa attività sull'inibizione dell'adesività batterica alle cellule epiteliali di mucosa umana era stata osservata (Niderman et al. Am. Rev. Resp. Di. 127. 85-90, 1983), si è in effetti dimostrato molto meno attivo del conposto (A), se non inattivo,a parità di condizioni.
Così, secondo uno dei suoi aspetti, la presente invenzione si riferisce all'uso della N(tiodiglicoil)omocisteina, dei suoi sali farmaceuticamente accettabili e dei suoi precursori metabolici per la preparazione di farmaci destinati ad inibire l'adesività batterica.
I sali farmaceuticamente accettabili sono vantaggiosamente quelli alcalini o alcalino terrosi, preferibilmente i sali di sodio, di potassio o di calcio.
Con il termine "precursori metabolici" si designano i composti che nell'organismo si trasformano in N-(tiodiglicoil)omocisteina. Tali composti possono essere esteri su uno o su entrambi i grippi carbossilici oppure tioesteri o tioeteri metabolicamente labili sul gruppo tiolico. Vantaggiosamente, si usano esteri ^ ^ o tioesteri con acidi preferibilmente un monoestere etilico oppure il tioestere acetilico, nonché i loro sali farmaceuticamente accettabili.
Con l'espressione "metabolicamente labili", riferita agli esteri, ai tioesteri ed ai tioeteri del conposto (A), si designano precursori metabolici che si trasformano nel composto (A) nel tratto gastroenterico o nel sangue dopo il passaggio attraverso l'intestino.
Derivati dell'omocisteina particolarmente vantaggiosi per il loro uso secondo la presente invenzione sono i composti di formula (I)
in cui R rappresenta idrogeno o un R' rappresenta un ossidrile o un gruppo R" rappresenta idrogeno o un gruppo oppure R' e R" insieme,rappresentano un legame, nonché i loro sali farmaceuticamente accettabili sui gruppi carbossilici liberi.
I composti di formula (I) in cui R rappresenta idrogeno o etile,R' rappresenta idrossi o etossi e R" rappresenta idrogeno o acetile e soprattutto il composto di formula (I) in cui R rappresenta idrogeno ed R' e R", insieme, formano un legame ed i loro sali farmaceuticamente accettabili sui grippi carbossilici liberi sono preferiti.
L'attività del conposto di formula (A) è stata studiata, in confronto con gli altri metaboliti dell'erdosteina descritti da R.Scuri et al. e con la N-acetilcisteina, secondo le procedure comunemente utilizzate per verificare l'attività di antibiotici a concentrazioni inferiori alla MIC (Minimal Inhibitory Concentration). Tali procedure sono basate sull'incubazione della sostanza attiva con i batteri al fine di provocare un'interferenza con il loro meccanismo di adesività e sulla successiva aggiunta di cellule di mucosa osservando il risultato ottenuto.
Le cellule epiteliali umane sono state raccolte dalla mucosa boccale e palatale di volontari sani mediante spatola sterile, successivamente immersa in 2 mi di soluzione fisiologica tamponata con tampone fosfato, riunendo poi le sospensioni ottenute da diversi volontari.
Sono state effettuate prove con tre diversi ceppi di E. coli, il ceppo ATCC 25922 e due altri isolati da infezioni urinarie umane,nonché con tre ceppi di S. aureus, il ceppo ATCC 25923 e due altri provenienti da infezioni respiratorie umane, utilizzando concentrazioni di 1,25, 2,5, 5 e 10 mcg/ml di ciascun conposto in esame.
Al termine dello studio è stato osservato che, nel caso di incubazione con i tre ceppi di E. coli, la differenza di attività tra il composto di formula (A) e gli altri composti esaminati era statisticamente significativa già alla concentrazione di 2,5 mcg/ml,nel senso che, mentre il composto (A) mostrava una significativa attività inibitrice dell'adesività batterica rispetto al test di controllo (batteri ‘senza composto in esame), la N-acetilcisteina e uno dei metaboliti dell'erdosteina, la N-acetilomocisteina, non mostravano alcuna attività inibitoria dell'adesività neppure alla concentrazione massima provata (10 mcg/ml) e l'altro metabolita dell'erdosteina (l'omocisteina) mostrava una certa differenza, ma non statisticamente significativa,rispetto al test di controllo.
Nel caso dell'incubazione con S. aureus, la N-acetilcisteina e gli altri metaboliti dell'erdosteina non hanno mostrato un'attività particolare nel ridurre l'adesività batterica, mentre il composto (A), alle concentrazioni da 2,5 a 10 mcg/ml, induceva una riduzione significativa dell'adesività dello S. aureus alle cellule epiteliali.
Anche nel caso dell'erdosteina l'adesività batterica non veniva inibita in modo statisticamente significativo, ma è noto che l'erdosteina (composto di formula (I), R = idrogeno, R' R" legame) diviene attiva, anche come mucolitico, dopo che i gruppi tiolici sono stati liberati attraverso l'azione enzimatica tessutale (Medicai Praxis, 1992, 13(3/4) 71-76) e che essa costituisce il precursore metabolico diretto del composto (A).
Grazie alla spiccata attività del composto (A) sull'adesività batterica, alla scarsa tossicità ed all'eccellente tollerabilità del composto stesso e dei suoi precursori·metabolici, questi composti, in particolare i composti di formula (I) ed i loro sali farmaceuticamente accettabili sui gruppi carbossilici, possono essere utilizzati, secondo la presente invenzione, per la preparazione di medicamenti destinati all'inibizione dell'adesività batterica.
In particolare, i medicamenti a base del composto (A) e dei ‘suoi precursori metabolici, più che sinergici, possono divenire sostitutivi degli antibiotici, almeno in certe patologie a carico dell'albero respiratorio o dell'apparato genito-urinario, in quanto sono destinati al -trattamento di prima intenzione delle infezioni batteriche, specialmente dell'albero respiratorio. Essi permettono così in molti casi di evitare il ricorso al trattamento con antibiotici. La presente invenzione permette in ogni caso di ridurre le dosi di antibiotico o la durata del trattamento con l'antibiotico stesso.
I medicamenti preparati utilizzando il composto (A), i suoi sali farmaceuticamente accettabili o i suoi precursori metabolici possono essere formulati in composizioni farmaceutiche contenenti da 4 a 2000 mg,vantaggiosamente da 50 a 1000 mg,preferibilmente da 100 a 500 mg di principio attivò per unità di dosaggio da somministrare per via orale, rettale o per inalazione da 1 a 3 volte al giorno. Nelle composizioni farmaceutiche,il principio attivo è in miscela con i comuni eccipienti farmaceutici.
Alcuni dei composti di formula (I) sono nuovi e rappresentano dei precursori del composto (A)particolarmente interessanti.
Così, secondo un suo ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne nuovi derivati tiolici di formula (la)
in cui R e Y rappresentano, indipendentemente, idrogeno o un
X rappresenta idrogeno o un gruppo almeno uno
di essi essendo diverso da idrogeno, ed i loro sali farmaceuticamente accettabili sui-grippi carbossilici liberi.
Tra questi nuovi conposti, quelli di formula (la) in cui imo tra R e Y è idrogeno e l'altro è un preferibilmente etile e X è idrogeno o un alcanoile, preferibilmente acetile, nonché i conposti di formula (la) in cui R e Y sono entrambi idrogeno e
ed i loro sali farmaceuticamente accettabili sono
particolarmente vantaggiosi.
I nuovi conposti di formula (la) in cui Y è idrogeno possono essere ottenuti a partire da un estere dell'erdosteina che viene trattato con una base alcalina, come idrossido di sodio, per ottenere il conposto di formula (la), in cui X è idrogeno, Y è un metallo alcalino, come il sodio, e R è Questo, per neutralizzazione, dà il composto di formula (la) in cui X e Y sono idrogeno e R è (1 4) Il composto così ottenuto può essere trattato con un derivato funzionale di un acido alcanoico per ottenere un conposto di formula (la) in cui Y è idrogeno, R è
I conposti di formula (la) in cui R è idrogeno possono essere ottenuti a partire da un estere dell'oroocisteina che viene trattato con in ambiente alcalino. Per acidificazione, si ottiene il conposto di formula (la) in cui R e X sono idrogeno e Y è Il conposto così ottenuto può essere trattato con un derivato funzionale di un acido per ottenere un conposto di formula (la) in cui R è idrogeno, Y è
I conposti di formula (la) in cui tanto R che Y sono un grippo possono essere preparati per esterificazione dei monoesteri corrispondenti, con il che è possibile ottenere esteri asimmetrici.
I composti di formula (la) in cui tanto R che Y scalo idrogeno e X è
possono essere preparati per trattamento del composto (A) con un derivato funzionale dell'acido
preferibilmente acido acetico.
I seguenti esenpi illustrano l'invenzione senza tuttavia limitarla. PREPARAZIONE I - Composto (A), sale disodico
A 24,93 g di erdosteina (Il Farmaco Ed. Sci., 1986, XLI(l), 69-79) si aggiungono sotto agitazione 95,6 mi di ima soluzione 2,09 M di idrossido di sodio fino a completa dissoluzione e si continua 1' agitazione per 4 ore in atmosfera d'azoto. La soluzione è evaporata ad ottenere la
sotto forma di un solido igroscopico.
PREPARAZIONE II - Composto (A)
Una soluzione acquosa di 10 g del sale disodico ottenuto nella PREPARAZIONE I è estratta con acetato d'etile al fine di eliminare le inpurezze eventuali, poi la fase acquosa è acidificata con acido cloridrico IN fino a pH acido, poi saturata con cloruro sodico ed estratta nuovamente con acetato d'etile. La fase organica è seccata su solfato sodico anidro e, dopo filtrazione del solido, portata a secco. Si ottengono così 9,5 g di
ESEMPIO 1
Ad una sospensione di 4 g di estere etilico dell'omocisteina in 50 mi di acqua si aggiunge idrossido di sodio 5N fino a pH 7,5, quindi vi si fa gocciolare in 30 minuti una soluzione di 2,65 g di 3,5-dioxo [1,4] tiossano in 30 mi di tetraidrofurano, mantenendo il pH a 7,5 mediante aggiunta di idrossido di sodio 5N. La miscela è acidificata con acido cloridrico 5N fino a pH 1 poi estratta con acetato d'etile e la fase organica è seccata su solfato sodico e portata a secco. Il solido è
ESEMPIO 2
Ad una soluzione di 1,39 g di
di etile in 20 mi di diclorometano si aggiungono 1,3 mi di
tetraidrofurano e, raffreddando la miscela così ottenuta, vi si aggiungono 0,33 mi di cloruro di acetile. La miscela è agitata a temperatura ambiente per 60 minuti,quindi è lavata con acqua e la fase organica è seccata su solfato sodico anidro, poi concentrata a secco ottenendo un residuo oleoso che lentamente cristallizza. Si ottengono
ESEMPIO 3
Una sospensione di 15 g di erdosteina etil estere (Il Farmaco Ed. Sci-., 19S6, XLI(I), 69-79) in 24,12 mi di una soluzione 2,24N di idrossido di sodio è mantenuta 7 giorni sotto agitazione a temperatura ambiente. Il solido è filtrato, la soluzione acquosa restante è trattata con acido cloridrico IN fino a pH 1, saturata con cloruro sodico ed estratta con acetato d'etile. La fase organica è seccata su solfato sodico anidro, quindi evaporata a secco. Si ottengono 8,5 g di N-[2-
Y
ESEMPIO 4
Ad una soluzione di 3,1 g di N-[2-(etossicarbonilmetiltio)acetil] omocisteina in 25 mi di dimetossietano si fanno gocciolare in 30 minuti, raffreddando a 0 - 5°C, 2,91 mi di trietìlammina e 0,74 mi di cloruro di acetile, poi si lascia la miscela sotto agitazione per 60 minuti a temperatura ambiente e si concentra fino a secchezza. Il residuo è ripreso con acqua, la miscela è acidificata con acido cloridrico IN fino a pH 1 ed infine estratta con acetato di etile. La fase organica è seccata su solfato sodico anidro e concentrata fino a secchezza per dare
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di un derivato dell'omocisteina scelto tra la N-(tiodiglicoil)omocisteina di formulai suoi sali farmaceuticamente accettabili e i suoi precursori metabolici per la preparazione di medicamenti destinati ad inibire l'adesività batterica.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui detti sali farmaceuticamente accettabili sono quelli alcalini o alcalino-terrosi.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detti precursori metabolici sono esteri su uno o entrambi i gruppi carbossilici oppure tioesteri o tioeteri metabolicamente labili sul gruppo tiolico del composto di formula (A) o i loro sali farmaceuticamente accettabili sui gruppi carbossilici liberi.
- 4. Uso secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto derivato dell'omocisteina è un composto di formulain cui R rappresenta idrogeno o un rappresenta un ossidrile o un gruppo R" rappresenta idrogeno o un gruppo oppure R' e R", insieme, rappresentano un legame, o un suo sale farmaceuticamente accettabile sui gruppi carbossilici liberi.
- 5. Uso secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto derivato dell'omocisteina è un composto di formula (I) in cui R rappresenta idrogeno o etile, R' rappresenta idrogeno o etossi, R" rappresenta idrogeno o acetile o un suo sale farmaceuticamente accettabile sui grippi carbossilici liberi.
- 6. Uso secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto derivato de11'omocisteina è un composto di formula (I) in cui R è idrogeno e R' e R", insieme, formano un legame, o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 7. Derivato dell1omocisteina di formulain cui R e Y rappresentano, indipendentemente, idrogeno o un 3⁄4 3⁄4 X rappresenta idrogeno o un gruppo almeno uno di essi essendo diverso da idrogeno, o un suo sale farmaceuticamente accettabile sui gruppi carbossilici liberi.
- 8. Derivato dell'omocisteina secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dalla formula (la), in cui uno tra R e Y è idrogeno e l'altro è un un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 9. Derivato dell·1omocisteina secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dalla formula (la) in cui uno tra R e Y è idrogeno e l'altro è etile e X è idrogeno o acetile, o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 10. Derivato dell'omocisteina secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dalla formula (la), in cui R e Y sono entrambi idrogeno e
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