JP2002541248A - 糖残基で置換された１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド誘導体、その製造方法、それを含む医薬およびその使用 - Google Patents
糖残基で置換された１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド誘導体、その製造方法、それを含む医薬およびその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、置換された１,４−ベンゾチアゼピン−１,１−ジオキシド誘導体およびその酸付加塩に関する。本発明は式（Ｉ）の１,４−ベンゾチアゼピン−１,１−ジオキシド誘導体（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＺは明細書に記載した意味を有する）、その生理的に許容される塩および生理的に機能性の誘導体、ならびにその製造方法を開示する。これらの化合物は例えば高脂質血症剤として使用するのに適している。
【化１】
Description
【０００１】 本発明は、置換された１,４−ベンゾチアゼピン−１,１−ジオキシド誘導体、
その生理的に許容される塩および生理的に機能性の誘導体に関する。 １,４−ベンゾチアゼピン−１,１−ジオキシド誘導体、ならびに高脂質血症そ
してまた動脈硬化症および高コレステロール血症を治療するためのその使用は、
既に記載されている［ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＧＢ ９５／０１８８４、公開番
号ＷＯ ９６／０５１８８参照］。
その生理的に許容される塩および生理的に機能性の誘導体に関する。 １,４−ベンゾチアゼピン−１,１−ジオキシド誘導体、ならびに高脂質血症そ
してまた動脈硬化症および高コレステロール血症を治療するためのその使用は、
既に記載されている［ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＧＢ ９５／０１８８４、公開番
号ＷＯ ９６／０５１８８参照］。
【０００２】 本発明は、治療上価値の高い血中脂質低下作用を示す更なる化合物を利用可能
にするという目的に基づいている。特にこの目的は、従来技術に記載されている
化合物と比較して、より低い用量においてさえもより高い胆汁酸分泌を引き起こ
す新規な化合物を見出すことにある。
にするという目的に基づいている。特にこの目的は、従来技術に記載されている
化合物と比較して、より低い用量においてさえもより高い胆汁酸分泌を引き起こ
す新規な化合物を見出すことにある。
【０００３】 それ故に本発明は、式Ｉ
【化３】 （式中、 Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり； Ｒ2はＨ、ＯＨであり； Ｒ3は糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基であり、これらの糖残基、二糖
残基、三糖残基、四糖残基は場合により糖保護基でモノ−またポリ置換されてお
り； Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキ
ル−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1〜Ｃ 16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり； ｎは０または１であり； ｍは０または１である） の化合物ならびにその製薬上許容される塩および生理的に機能性の誘導体に関す
る。
残基、三糖残基、四糖残基は場合により糖保護基でモノ−またポリ置換されてお
り； Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキ
ル−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1〜Ｃ 16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり； ｎは０または１であり； ｍは０または１である） の化合物ならびにその製薬上許容される塩および生理的に機能性の誘導体に関す
る。
【０００４】 好ましい式Ｉの化合物は、１個またはそれ以上の残基が Ｒ1はエチル、プロピル、ブチルであり； Ｒ2はＨ、ＯＨであり； Ｒ3は糖残基、二糖残基であり、これらの糖残基、二糖残基は場合により糖保
護基でモノ−またはポリ置換されており； Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキ
ル−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1〜Ｃ 16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり； ｎは０または１であり； ｍは０または１である； の意味を有する化合物およびその製薬上許容される塩である。
護基でモノ−またはポリ置換されており； Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキ
ル−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1〜Ｃ 16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり； ｎは０または１であり； ｍは０または１である； の意味を有する化合物およびその製薬上許容される塩である。
【０００５】 特に好ましい式Ｉの化合物は、１個またはそれ以上の残基が Ｒ1はエチル、ブチルであり； Ｒ2はＨ、ＯＨであり； Ｒ3は糖残基であり、この糖残基は場合により糖保護基でモノ−またはポリ置
換されており； Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−、共有結合である； の意味を有する化合物およびその製薬上許容される塩である。
換されており； Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−、共有結合である； の意味を有する化合物およびその製薬上許容される塩である。
【０００６】 その水溶性が出発化合物または基礎化合物と比較して高いために、製薬上許容
される塩は医療用途に特に適している。これらの塩は、製薬上許容される陰イオ
ンまたは陽イオンを有する必要がある。本発明に係る化合物の好適な製薬上許容
される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、メタ燐酸、硝酸、
スルホン酸および硫酸の塩、そしてまた有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン
酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコー
ル酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトバイオニック酸、マレイン酸、リンゴ酸、メ
タンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオ
ロ酢酸などの塩である。医療目的には、塩素塩が特に好ましく用いられる。好適
な製薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナト
リウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩
およびカルシウム塩）である。
される塩は医療用途に特に適している。これらの塩は、製薬上許容される陰イオ
ンまたは陽イオンを有する必要がある。本発明に係る化合物の好適な製薬上許容
される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、メタ燐酸、硝酸、
スルホン酸および硫酸の塩、そしてまた有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン
酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコー
ル酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトバイオニック酸、マレイン酸、リンゴ酸、メ
タンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオ
ロ酢酸などの塩である。医療目的には、塩素塩が特に好ましく用いられる。好適
な製薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナト
リウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩
およびカルシウム塩）である。
【０００７】 製薬上許容されない陰イオンとの塩も同様に、製薬上許容される塩を製造また
は精製するための有用な中間体として、および／または非治療的用途、例えばイ
ンビトロでの用途に使用するために、本発明の範囲に包含される。 本明細書で使用される「生理的に機能性の誘導体」という用語は、本発明に係
る化合物の生理的に許容される全ての誘導体、例えば、哺乳類例えばヒトなどに
投与したときに、このような化合物またはその活性代謝物を（直接または間接的
に）形成することのできるエステルを示す。
は精製するための有用な中間体として、および／または非治療的用途、例えばイ
ンビトロでの用途に使用するために、本発明の範囲に包含される。 本明細書で使用される「生理的に機能性の誘導体」という用語は、本発明に係
る化合物の生理的に許容される全ての誘導体、例えば、哺乳類例えばヒトなどに
投与したときに、このような化合物またはその活性代謝物を（直接または間接的
に）形成することのできるエステルを示す。
【０００８】 本発明の更なる観点は、本発明に係る化合物のプロドラッグである。このよう
なプロドラッグはインビボで代謝されて本発明に係る化合物を生成させることが
できる。これらのプロドラッグそれ自体は、活性であっても不活性であってもよ
い。 本発明に係る化合物は種々の多形性形態で、例えば無定形および結晶性の多形
性形態として存在することもできる。本発明に係る化合物の全ての多形性形態は
、本発明の範囲に包含され、本発明のもう一つの観点である。 以下で、「式（Ｉ）に係る化合物」への全ての言及は、上記式（Ｉ）の化合物
、ならびに本明細書に記載するその塩、溶媒和物および生理的に機能性の誘導体
に関する。
なプロドラッグはインビボで代謝されて本発明に係る化合物を生成させることが
できる。これらのプロドラッグそれ自体は、活性であっても不活性であってもよ
い。 本発明に係る化合物は種々の多形性形態で、例えば無定形および結晶性の多形
性形態として存在することもできる。本発明に係る化合物の全ての多形性形態は
、本発明の範囲に包含され、本発明のもう一つの観点である。 以下で、「式（Ｉ）に係る化合物」への全ての言及は、上記式（Ｉ）の化合物
、ならびに本明細書に記載するその塩、溶媒和物および生理的に機能性の誘導体
に関する。
【０００９】 所望の生物学的効果を達成するために必要な式（Ｉ）に係る化合物の量は、多
くのファクター、例えば選択した特定の化合物、意図する使用、投与様式および
患者の臨床的状態に依存する。一般的に一日量は、１日当たり体重１kg当たり０
.１mg〜１００mg（典型的には０.１mg〜５０mg）、例えば０.１〜１０mg／kg／
日の範囲にある。錠剤またはカプセルは例えば０.０１〜１００mg、典型的には
０.０２〜５０mgを含有できる。製薬上許容される塩の場合、上記の重量データ
は塩から誘導されるベンゾチアゼピンイオンの重量に関する。上記の状態を予防
または治療するためには、式（Ｉ）に係る化合物それ自体を化合物として使用で
きるが、これらの化合物を許容性担体と共に医薬組成物の形態で存在させること
も好ましい。担体はもちろん、それが組成物の他の成分と適合性であり、かつ患
者の健康に害を与えないという意味で許容性であることを要する。担体は固体ま
たは液体、あるいはその両方であってよく、化合物と共に個々の用量として、例
えば錠剤として処方することが好ましく、この用量は０.０５重量％〜９５重量
％の活性化合物を含有できる。式（Ｉ）に係る他の化合物を包含する他の製薬活
性物質を存在させることもできる。本発明に係る医薬組成物は、成分を薬理的に
許容される担体および／または賦形剤と混合することから本質的になる公知の製
薬方法の一つで製造することができる。
くのファクター、例えば選択した特定の化合物、意図する使用、投与様式および
患者の臨床的状態に依存する。一般的に一日量は、１日当たり体重１kg当たり０
.１mg〜１００mg（典型的には０.１mg〜５０mg）、例えば０.１〜１０mg／kg／
日の範囲にある。錠剤またはカプセルは例えば０.０１〜１００mg、典型的には
０.０２〜５０mgを含有できる。製薬上許容される塩の場合、上記の重量データ
は塩から誘導されるベンゾチアゼピンイオンの重量に関する。上記の状態を予防
または治療するためには、式（Ｉ）に係る化合物それ自体を化合物として使用で
きるが、これらの化合物を許容性担体と共に医薬組成物の形態で存在させること
も好ましい。担体はもちろん、それが組成物の他の成分と適合性であり、かつ患
者の健康に害を与えないという意味で許容性であることを要する。担体は固体ま
たは液体、あるいはその両方であってよく、化合物と共に個々の用量として、例
えば錠剤として処方することが好ましく、この用量は０.０５重量％〜９５重量
％の活性化合物を含有できる。式（Ｉ）に係る他の化合物を包含する他の製薬活
性物質を存在させることもできる。本発明に係る医薬組成物は、成分を薬理的に
許容される担体および／または賦形剤と混合することから本質的になる公知の製
薬方法の一つで製造することができる。
【００１０】 本発明に係る医薬組成物は、それぞれの各場合に最も適する投与様式が、治療
すべき状態の性質および重さに、そして各場合に用いられる式（Ｉ）に係る化合
物の種類に依存するとはいえども、経口投与または口内（例えば舌下）投与に適
する組成物である。糖衣処方物および糖衣遅延放出処方物もまた本発明の範囲内
に包含される。耐酸性および腸熔性の処方物が好ましい。好適な腸溶剤皮として
は、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸酢酸ポリビナル、フタル酸ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ならびにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルの陰
イオン性重合体が挙げられる。
すべき状態の性質および重さに、そして各場合に用いられる式（Ｉ）に係る化合
物の種類に依存するとはいえども、経口投与または口内（例えば舌下）投与に適
する組成物である。糖衣処方物および糖衣遅延放出処方物もまた本発明の範囲内
に包含される。耐酸性および腸熔性の処方物が好ましい。好適な腸溶剤皮として
は、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸酢酸ポリビナル、フタル酸ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ならびにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルの陰
イオン性重合体が挙げられる。
【００１１】 経口投与に適する医薬配合物は、それぞれの場合にある量の式（Ｉ）に係る化
合物を含有する個別の単位として、例えばカプセル、カシェ剤、トローチ剤また
は錠剤として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液また
は懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンなどとして存在
することができる。これらの組成物は既に述べたように、活性化合物および担体
（これは１種またはそれ以上の追加の成分からなっていてもよい）を接触させる
工程を含む任意の好適な製薬方法により製造することができる。一般的に組成物
は、活性化合物と液体担体および／または微粉砕固体担体と一様かつ均一に混合
し、次いで生成物を必要に応じて成形することにより製造される。従って例えば
錠剤は、化合物の粉末または顆粒を適切ならば１種またはそれ以上の追加の成分
と共に圧縮または成形することにより製造できる。圧縮錠剤は、自由流動性形態
、例えば粉末または顆粒などの形態の化合物を、適切ならば結合剤、滑剤、不活
性希釈剤および／または１種または数種の界面活性剤／分散剤と共に、好適な機
械で製錠することにより製造できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させ
た粉末状化合物を好適な機械で成形することにより製造できる。
合物を含有する個別の単位として、例えばカプセル、カシェ剤、トローチ剤また
は錠剤として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液また
は懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンなどとして存在
することができる。これらの組成物は既に述べたように、活性化合物および担体
（これは１種またはそれ以上の追加の成分からなっていてもよい）を接触させる
工程を含む任意の好適な製薬方法により製造することができる。一般的に組成物
は、活性化合物と液体担体および／または微粉砕固体担体と一様かつ均一に混合
し、次いで生成物を必要に応じて成形することにより製造される。従って例えば
錠剤は、化合物の粉末または顆粒を適切ならば１種またはそれ以上の追加の成分
と共に圧縮または成形することにより製造できる。圧縮錠剤は、自由流動性形態
、例えば粉末または顆粒などの形態の化合物を、適切ならば結合剤、滑剤、不活
性希釈剤および／または１種または数種の界面活性剤／分散剤と共に、好適な機
械で製錠することにより製造できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させ
た粉末状化合物を好適な機械で成形することにより製造できる。
【００１２】 口内（舌下）投与に適する医薬組成物としては、式（Ｉ）に係る化合物を矯味
矯臭剤、普通はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガントと共に含有するトロ
ーチ剤、および化合物を不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセロールまたは
ショ糖およびアラビアゴム中に含む甘味トローチ剤が挙げられる。 本発明はさらに、式Ｉの化合物の異性体混合物および式Ｉの化合物の純粋な立
体異性体、ならびに式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物および純粋なジアス
テレオマーの両方に関する。これらの混合物の分離はクロマトグラフィーで行わ
れる。
矯臭剤、普通はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガントと共に含有するトロ
ーチ剤、および化合物を不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセロールまたは
ショ糖およびアラビアゴム中に含む甘味トローチ剤が挙げられる。 本発明はさらに、式Ｉの化合物の異性体混合物および式Ｉの化合物の純粋な立
体異性体、ならびに式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物および純粋なジアス
テレオマーの両方に関する。これらの混合物の分離はクロマトグラフィーで行わ
れる。
【００１３】 下記の構造を有する式Ｉのラセミ体化合物およびエナンチオマー的に純粋な化
合物：
合物：
【化４】 が好ましい。
【００１４】 糖残基とは、ＤまたはＬシリーズに属しうる３〜７個の炭素原子を有するアル
ドースおよびケトースから誘導される化合物を意味すると理解され；これらはア
ミノ糖、糖アルコールまたは糖酸をも包含する。その例としては、グルコース、
マンノース、フラクトース、ガラクトース、リボース、エリスロース、グリセル
アルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸
、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、３−
アミノ−１,２−プロパンジオール、グルカル酸およびガラクタル酸を挙げるこ
とができる。
ドースおよびケトースから誘導される化合物を意味すると理解され；これらはア
ミノ糖、糖アルコールまたは糖酸をも包含する。その例としては、グルコース、
マンノース、フラクトース、ガラクトース、リボース、エリスロース、グリセル
アルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸
、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、３−
アミノ−１,２−プロパンジオール、グルカル酸およびガラクタル酸を挙げるこ
とができる。
【００１５】 二糖類とは、二つの糖単位からなるサッカライドを意味することを意図してい
る。ジ−、トリ−またはテトラサッカライドは２個またはそれ以上の糖のアセタ
ール様結合により形成される。ここで、これらの結合はα形またはβ形で存在し
うる。その例としては、ラクトース、マルトースおよびセロビオースを挙げるこ
とができる。 糖が置換されている場合、この置換は好ましくは糖のＯＨ基の水素原子におい
て行われる。
る。ジ−、トリ−またはテトラサッカライドは２個またはそれ以上の糖のアセタ
ール様結合により形成される。ここで、これらの結合はα形またはβ形で存在し
うる。その例としては、ラクトース、マルトースおよびセロビオースを挙げるこ
とができる。 糖が置換されている場合、この置換は好ましくは糖のＯＨ基の水素原子におい
て行われる。
【００１６】 以下の保護基は糖のヒドロキシル基のために不可欠である：ベンジル、アセチ
ル、ベンゾイル、ピバロイル、トリチル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、
ベンジリデン、シクロヘキシリデンまたはイソプロピリデン保護基。
ル、ベンゾイル、ピバロイル、トリチル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、
ベンジリデン、シクロヘキシリデンまたはイソプロピリデン保護基。
【００１７】 式Ｉの化合物ならびにその製薬上許容される塩および生理的に機能性の誘導体
は、脂質代謝障害、特に高脂質血症を治療するための理想的な医薬である。同様
に式Ｉの化合物は、血清コレステロールレベルに影響を与えるため、ならびに動
脈硬化症の症状を予防および治療するためにも適している。化合物はまた、場合
によりスタチン、例えばシムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セ
リバスタチン、ロバスタチンまたはアトルバスチンなどと組み合わせて投与する
こともできる。下記の知見により、本発明に係る化合物の薬理学的活性が確認さ
れる。 本発明に係る化合物の生物学的試験は、潅流試験によって行った。この試験は
、回腸における胆汁酸の輸送に対する本発明に係る化合物の作用を調べるもので
ある。化合物のジアステレオマー混合物を試験した。
は、脂質代謝障害、特に高脂質血症を治療するための理想的な医薬である。同様
に式Ｉの化合物は、血清コレステロールレベルに影響を与えるため、ならびに動
脈硬化症の症状を予防および治療するためにも適している。化合物はまた、場合
によりスタチン、例えばシムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セ
リバスタチン、ロバスタチンまたはアトルバスチンなどと組み合わせて投与する
こともできる。下記の知見により、本発明に係る化合物の薬理学的活性が確認さ
れる。 本発明に係る化合物の生物学的試験は、潅流試験によって行った。この試験は
、回腸における胆汁酸の輸送に対する本発明に係る化合物の作用を調べるもので
ある。化合物のジアステレオマー混合物を試験した。
【００１８】 潅流試験は下記のように行った： 実験のセットアップ 雄ウィスターラット（体重範囲２５０−３５０ｇ）をウレタン（１.５ｇ／kg
腹腔内）で麻酔し、胆管にポリエチレンチューブでカニューレ挿入した。回盲部
皮弁の近位８cmで回腸内への切開を行い、チューブ用シリコーンアダプターを縫
い込んだ。対応するシリコーンアダプターの内移植を伴う第二の切開を盲腸にお
いて行った。潅流緩衝液を用い１ml／分の潅流速度で直立および開放方式（非再
循環）で回腸を潅流するために、シリコーンチューブをアダプターに取り付けた
。
腹腔内）で麻酔し、胆管にポリエチレンチューブでカニューレ挿入した。回盲部
皮弁の近位８cmで回腸内への切開を行い、チューブ用シリコーンアダプターを縫
い込んだ。対応するシリコーンアダプターの内移植を伴う第二の切開を盲腸にお
いて行った。潅流緩衝液を用い１ml／分の潅流速度で直立および開放方式（非再
循環）で回腸を潅流するために、シリコーンチューブをアダプターに取り付けた
。
【００１９】 潅流チューブを潅流緩衝液（１３７mM ＮａＣｌ，０.９mM ＣａＣｌ2，０.５
１mM ＭｇＣｌ2，８.１mM Ｎａ2ＨＰＯ4，２.７mM ＫＣｌ，１.４７mM ＫＨ2Ｐ
Ｏ4）（ｐＨ７.４）、１％（v／v）エタノール＋１％ ＤＭＳＯで満たした。潅
流緩衝液は試験化合物を示した濃度で含有していたか、またはビヒクルを含有し
ていた。この緩衝液を３７℃に予熱した。潅流緩衝液は３mMのタウロコリン酸（
ＴＣＡ）を含んでおり、ＴＣＡそれ自体をマーカーとしての１０００ｄｐｍ／μ
lの3Ｈ ＴＣＡで標識しておいた。
１mM ＭｇＣｌ2，８.１mM Ｎａ2ＨＰＯ4，２.７mM ＫＣｌ，１.４７mM ＫＨ2Ｐ
Ｏ4）（ｐＨ７.４）、１％（v／v）エタノール＋１％ ＤＭＳＯで満たした。潅
流緩衝液は試験化合物を示した濃度で含有していたか、またはビヒクルを含有し
ていた。この緩衝液を３７℃に予熱した。潅流緩衝液は３mMのタウロコリン酸（
ＴＣＡ）を含んでおり、ＴＣＡそれ自体をマーカーとしての１０００ｄｐｍ／μ
lの3Ｈ ＴＣＡで標識しておいた。
【００２０】 研究の設計および結果の評価 個々の動物において胆汁酸輸送の阻害の決定を許容した実験バッチを選択した
。胆汁を９０分の期間にわたり１０分間隔で採取した（可逆性を試験するため次
に続く洗浄段階の場合は１６０分までの期間）。ビヒクル含有緩衝溶液を４０分
の期間にわたり還流した後（予備試験物質）、試験物質を試験すべき濃度で含有
する潅流緩衝液で潅流した（９０分まで）。
。胆汁を９０分の期間にわたり１０分間隔で採取した（可逆性を試験するため次
に続く洗浄段階の場合は１６０分までの期間）。ビヒクル含有緩衝溶液を４０分
の期間にわたり還流した後（予備試験物質）、試験物質を試験すべき濃度で含有
する潅流緩衝液で潅流した（９０分まで）。
【００２１】 試験化合物による％阻害を計算するため、８０−９０分（試験物質による潅流
の終わり）からの胆汁中のｄｐｍ（１分当たりの3Ｈ−ＴＣＡの崩壊（disintegr
ations per min of 3H-TCA)）を、コントロール段階における3Ｈ−ＴＣＡの排出
がその最大およびプラトーに達したときに、予備段階の間の採取期間３０−４０
分と相関させた。ＥＣ50（＝有効濃度５０）を、最大胆汁酸排出を５０％だけ阻
害した異なる濃度の阻害値間ごとの有効濃度として計算した。
の終わり）からの胆汁中のｄｐｍ（１分当たりの3Ｈ−ＴＣＡの崩壊（disintegr
ations per min of 3H-TCA)）を、コントロール段階における3Ｈ−ＴＣＡの排出
がその最大およびプラトーに達したときに、予備段階の間の採取期間３０−４０
分と相関させた。ＥＣ50（＝有効濃度５０）を、最大胆汁酸排出を５０％だけ阻
害した異なる濃度の阻害値間ごとの有効濃度として計算した。
【００２２】 結果
【表１】 表 １ 実施例からの化合物 ＥＣ50回腸潅流(μM) １ ０.０９ ２ ０.１５ ３ ０.２２ ４ ０.７２ ５ ０.４ ６ ０.０９ ７ １.４ 比較例 １ ９.８ 測定したデータから、本発明に係る式Ｉの化合物が先行技術に記載された化合
物と比較して７〜１００倍だけ良好な作用を有することが分かる。 以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明するのに役立つが、本発明を実施例
に記載する生成物および実施形態に限定するものではない。
物と比較して７〜１００倍だけ良好な作用を有することが分かる。 以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明するのに役立つが、本発明を実施例
に記載する生成物および実施形態に限定するものではない。
【００２３】 実施例１
【化５】 Ｃ29Ｈ43Ｎ3Ｏ8Ｓ(５９３.７４)、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５９４.３
【００２４】 実施例２
【化６】 Ｃ29Ｈ43Ｎ3Ｏ9Ｓ(６０９.７４)、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６１０.４
【００２５】 実施例３
【化７】 Ｃ34Ｈ54Ｎ4Ｏ8Ｓ(６７８.８９)、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６７９.４
【００２６】 実施例４
【化８】 Ｃ41Ｈ64Ｎ4Ｏ9Ｓ(７７７.０３)、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７７７.６
【００２７】 実施例５
【化９】 Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ8Ｓ(６２１.７９)、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６２２.４
【００２８】 実施例６
【化１０】 Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ9Ｓ(６３７.７９)、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６３８.５
【００２９】 実施例７
【化１１】 Ｃ36Ｈ58Ｎ4Ｏ8Ｓ(７０６.９４)、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７０７.６
【００３０】 ＷＯ ９６／０５１８８（実施例番号２０、２６４Ｗ９４（Glaxo Wellcome)）
からの比較例： 比較例１
からの比較例： 比較例１
【化１２】
【００３１】 実施例を次のように準備した： 反応スキーム１
【化１３】
【００３２】 反応スキーム２
【化１４】
【００３３】 反応スキーム３
【化１５】
【００３４】 化合物２の合成 ２０ｇ（９１.６mmol）の２,５−ジフルオロベンゾフェノン（化合物１）（Fl
uka）を４００mlのＤＭＳＯに溶解する。７.０ｇ（１５０mmol）の硫化リチウム
（Fluka）をアルゴン中で加える。１２０℃で３時間の後、この混合物を室温（
ＲＴ）に放冷した。これを２００mlの２Ｍ ＨＣｌ水溶液および５００mlの酢酸
エチルと共に振盪する。有機層をＮａＣｌ溶液でさらに２回洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、濾過して濃縮する。２４ｇの粗生成物２を帯赤色油として得る。Ｔ
ＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ３：１）Ｒf＝０.３、出発材料１のＲf＝０.
４。Ｃ13Ｈ9ＦＯＳ（２３２.２８）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝２３３.１。
uka）を４００mlのＤＭＳＯに溶解する。７.０ｇ（１５０mmol）の硫化リチウム
（Fluka）をアルゴン中で加える。１２０℃で３時間の後、この混合物を室温（
ＲＴ）に放冷した。これを２００mlの２Ｍ ＨＣｌ水溶液および５００mlの酢酸
エチルと共に振盪する。有機層をＮａＣｌ溶液でさらに２回洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、濾過して濃縮する。２４ｇの粗生成物２を帯赤色油として得る。Ｔ
ＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ３：１）Ｒf＝０.３、出発材料１のＲf＝０.
４。Ｃ13Ｈ9ＦＯＳ（２３２.２８）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝２３３.１。
【００３５】 化合物４の合成 ７ｇの粗生成物２、２.５ｇ（１６mmol）のジブチルアジリジン３（R. Gauthi
erら，J. Organomet. Chem. 140 (1977) 245-255）および３００mgのｐ−トルエ
ンスルホン酸を１００mlのルチジンに溶解する。反応溶液を水分離器中で３時間
沸騰させる。次いでこれを濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精
製する。無色油としての化合物４の収量３.６ｇ（６１％）。ＴＬＣ（ｎ−ヘプ
タン／酢酸エチル ９：１）Ｒf＝０.５、Ｃ23Ｈ28ＦＮＳ（３６９.５５）、ＭＳ
(Ｍ＋Ｈ)+＝３７０.３。
erら，J. Organomet. Chem. 140 (1977) 245-255）および３００mgのｐ−トルエ
ンスルホン酸を１００mlのルチジンに溶解する。反応溶液を水分離器中で３時間
沸騰させる。次いでこれを濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精
製する。無色油としての化合物４の収量３.６ｇ（６１％）。ＴＬＣ（ｎ−ヘプ
タン／酢酸エチル ９：１）Ｒf＝０.５、Ｃ23Ｈ28ＦＮＳ（３６９.５５）、ＭＳ
(Ｍ＋Ｈ)+＝３７０.３。
【００３６】 化合物５の合成 ３.６ｇ（９.７mmol）の化合物４および６.０ｇのＮａＩＯ4を１００mlのアセ
エトにトリル、５０mlの塩化メチレンおよび３０mlの水に懸濁させる。２００mg
のＲｕＣｌ3を加えた後、この混合物を室温で２時間激しく撹拌する。この溶液
を２００mlの酢酸エチルで希釈し、ＮａＣｌ溶液で２回洗浄する。ＭｇＳＯ4上
で乾燥した後、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。無色固体と
しての化合物５の収量３.４７ｇ（８９％）。ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチ
ル ４：１）Ｒf＝０.５、出発材料４のＲf＝０.６。Ｃ23Ｈ28ＦＮＯ2Ｓ（４０１
.５５）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝４０２.２。
エトにトリル、５０mlの塩化メチレンおよび３０mlの水に懸濁させる。２００mg
のＲｕＣｌ3を加えた後、この混合物を室温で２時間激しく撹拌する。この溶液
を２００mlの酢酸エチルで希釈し、ＮａＣｌ溶液で２回洗浄する。ＭｇＳＯ4上
で乾燥した後、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。無色固体と
しての化合物５の収量３.４７ｇ（８９％）。ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチ
ル ４：１）Ｒf＝０.５、出発材料４のＲf＝０.６。Ｃ23Ｈ28ＦＮＯ2Ｓ（４０１
.５５）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝４０２.２。
【００３７】 化合物６の合成 ３.４７ｇ（８.６mmol）の化合物５を２４mlのニトロ化酸（１４mlのＨＮＯ3
および１０mlのＨ2ＳＯ4から）に溶解する。冷却して反応温度を２０℃に保つ。
３０分の後、この溶液を７００mlの氷と２００mlの酢酸エチルとの混合物上に注
ぐ。水相を分離し、１５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で注意深く４回洗浄する。
次いでこれをＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで
精製する。無定形固体としての化合物６の収量３.０ｇ（７８％）。ＴＬＣ（ｎ
−ヘプタン／酢酸エチル ４：１）Ｒf＝０.４。Ｃ23Ｈ27Ｎ2Ｏ4ＳＦ（４４６.５
４）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４７.２。
および１０mlのＨ2ＳＯ4から）に溶解する。冷却して反応温度を２０℃に保つ。
３０分の後、この溶液を７００mlの氷と２００mlの酢酸エチルとの混合物上に注
ぐ。水相を分離し、１５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で注意深く４回洗浄する。
次いでこれをＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで
精製する。無定形固体としての化合物６の収量３.０ｇ（７８％）。ＴＬＣ（ｎ
−ヘプタン／酢酸エチル ４：１）Ｒf＝０.４。Ｃ23Ｈ27Ｎ2Ｏ4ＳＦ（４４６.５
４）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４７.２。
【００３８】 化合物７の合成 ３.０ｇ（６.７mmol）の化合物６をエタノール（Fluka）中の３３％濃度のＨ
ＮＭｅ2 ５０mlに溶解し、この溶液を５０℃で１時間撹拌する。次いでこれをＲ
Ｔに放冷し、得られた生成物を濾過する。化合物７、融点１８８℃の帯黄色結晶
の収量２.８６ｇ（９０％）。ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ２：１）Ｒf
＝０.５、出発材料７のＲf＝０.６。Ｃ52Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓ（４７１.６２）、ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ)+＝４７２.３。
ＮＭｅ2 ５０mlに溶解し、この溶液を５０℃で１時間撹拌する。次いでこれをＲ
Ｔに放冷し、得られた生成物を濾過する。化合物７、融点１８８℃の帯黄色結晶
の収量２.８６ｇ（９０％）。ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ２：１）Ｒf
＝０.５、出発材料７のＲf＝０.６。Ｃ52Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓ（４７１.６２）、ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ)+＝４７２.３。
【００３９】 エナンチオマー混合物としての化合物８ａ／ｂの合成 １.０５ｇ（２.２mmol）の化合物７を３０mlのトルエンに懸濁させ、５００mg
の活性炭上のパラジウム（１０％濃度）を加える。この混合物を振盪式オートク
レーブ中で１５０バールの水素圧および１００℃において３０時間水素化する。
処理するため、この混合物をシリカゲルを通して濾過し、これを１００mlのメタ
ノールで洗浄し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
する。無定形固体としての化合物８ａ／ｂの収量４９５mg（４８％）。ＴＬＣ（
ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）Ｒf＝０.３。Ｃ25Ｈ37Ｎ3Ｏ2Ｓ（４４３.６
５）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４４.３。
の活性炭上のパラジウム（１０％濃度）を加える。この混合物を振盪式オートク
レーブ中で１５０バールの水素圧および１００℃において３０時間水素化する。
処理するため、この混合物をシリカゲルを通して濾過し、これを１００mlのメタ
ノールで洗浄し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
する。無定形固体としての化合物８ａ／ｂの収量４９５mg（４８％）。ＴＬＣ（
ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）Ｒf＝０.３。Ｃ25Ｈ37Ｎ3Ｏ2Ｓ（４４３.６
５）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４４.３。
【００４０】 ジアステレオマー混合物としての化合物１０ａ／ｂの合成 ８０mg（０.１８mmol）の化合物８ａ／ｂおよび１００mg（０.２４mmol）のペ
ンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコン酸（Org. Synth. 5巻，887）を４mlのＤＭＦ
（ジメチルホルムアミド）に溶解する。１００mg（０.３mmol）のＴＯＴＵ（Flu
ka）、３５mg（０.２４mmol）のオキシム（ヒドロキシイミノシアノ酢酸エチル
、Fluka）および０.１ml（０.７８mmol）のＮＥＭ（４−エチルモルホリン）を
順次に加える。室温で１時間の後、この混合物を２０mlの酢酸エチルで希釈し、
３回水洗する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して濃縮する。残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ２：１）により精製
し、１３０mg（８６％）の化合物１０ａ／ｂを無定形固体として得る。ＴＬＣ（
酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ２：１）ＲF＝０.３。生成物１０ａ／ｂは出発材料
８ａ／ｂと同じ保持時間を有するが、２Ｍ硫酸で異なる色になる。Ｃ41Ｈ57Ｎ3
Ｏ13Ｓ（１３１.９７）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８３２.６。
ンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコン酸（Org. Synth. 5巻，887）を４mlのＤＭＦ
（ジメチルホルムアミド）に溶解する。１００mg（０.３mmol）のＴＯＴＵ（Flu
ka）、３５mg（０.２４mmol）のオキシム（ヒドロキシイミノシアノ酢酸エチル
、Fluka）および０.１ml（０.７８mmol）のＮＥＭ（４−エチルモルホリン）を
順次に加える。室温で１時間の後、この混合物を２０mlの酢酸エチルで希釈し、
３回水洗する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して濃縮する。残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ２：１）により精製
し、１３０mg（８６％）の化合物１０ａ／ｂを無定形固体として得る。ＴＬＣ（
酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ２：１）ＲF＝０.３。生成物１０ａ／ｂは出発材料
８ａ／ｂと同じ保持時間を有するが、２Ｍ硫酸で異なる色になる。Ｃ41Ｈ57Ｎ3
Ｏ13Ｓ（１３１.９７）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８３２.６。
【００４１】 ジアステレオマー混合物としての化合物１１ａ／ｂの合成 １３０mg（０.１６mmol）の化合物１０ａ／ｂを５mlのメタノールに溶解する
。０.２mlのメタノール性１Ｍナトリウムメトキシド溶液を加えた後、この混合
物を室温で１時間放置する。次いでこれをメタノール性ＨＣｌ溶液で中和して濃
縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／
濃アンモニア ３０／１０／３）で精製し、７８mg（８０％）の化合物１０ａ／
ｂを無定形固体として得る。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア
３０／１０／３）Ｒf＝０.４。Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ8Ｓ（６２１.８０)、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ
)+＝６２２.４。
。０.２mlのメタノール性１Ｍナトリウムメトキシド溶液を加えた後、この混合
物を室温で１時間放置する。次いでこれをメタノール性ＨＣｌ溶液で中和して濃
縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／
濃アンモニア ３０／１０／３）で精製し、７８mg（８０％）の化合物１０ａ／
ｂを無定形固体として得る。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア
３０／１０／３）Ｒf＝０.４。Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ8Ｓ（６２１.８０)、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ
)+＝６２２.４。
【００４２】 ジアステレオマー混合物としての化合物１２ａ／ｂの合成 ６１８mg（０.７４mmol）の化合物１０ａ／ｂを３０mlの塩化メチレンに溶解
し、３８５mg（２.２３mmol）の７０％濃度のｍ−クロロ過安息香酸（Fluka）を
加える。室温で３０分の後、この混合物を１００mlの酢酸エチルで希釈し、Ｎａ
ＨＣＯ3溶液で３回洗浄する。ＭｇＳＯ4を用いて乾燥した後、この混合物を濃縮
し、７００mgの粗生成物が得られる。この粗生成物を２８mlの０.０５Ｍ ＴｉＣ
ｌ4／アセトニトリル溶液に溶解する。３００mgの固体ＮａＩを加えた後、この
混合物を１５分間撹拌する。処理するため、これを１５０mlの酢酸エチルで希釈
し、１００mlの２Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上
で乾燥し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。無定形
固体としての化合物１２ａ／ｂの収量５５０mg（２段階で８７％）。ＴＬＣ（ｎ
−ヘプタン／酢酸エチル １：２）Ｒf＝０.３、出発材料１０ａ／ｂのＲf＝０.
３５。Ｃ41Ｈ57Ｎ3Ｏ14Ｓ（８４７.９９）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８４８.５。
し、３８５mg（２.２３mmol）の７０％濃度のｍ−クロロ過安息香酸（Fluka）を
加える。室温で３０分の後、この混合物を１００mlの酢酸エチルで希釈し、Ｎａ
ＨＣＯ3溶液で３回洗浄する。ＭｇＳＯ4を用いて乾燥した後、この混合物を濃縮
し、７００mgの粗生成物が得られる。この粗生成物を２８mlの０.０５Ｍ ＴｉＣ
ｌ4／アセトニトリル溶液に溶解する。３００mgの固体ＮａＩを加えた後、この
混合物を１５分間撹拌する。処理するため、これを１５０mlの酢酸エチルで希釈
し、１００mlの２Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上
で乾燥し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。無定形
固体としての化合物１２ａ／ｂの収量５５０mg（２段階で８７％）。ＴＬＣ（ｎ
−ヘプタン／酢酸エチル １：２）Ｒf＝０.３、出発材料１０ａ／ｂのＲf＝０.
３５。Ｃ41Ｈ57Ｎ3Ｏ14Ｓ（８４７.９９）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝８４８.５。
【００４３】 ジアステレオマー混合物としての化合物１３ａ／ｂの合成 ５５０ｇ（０.６５mmol）の化合物１２ａ／ｂを２０mlのメタノールに溶解す
る。０.３mlのメタノール性１Ｍナトリウムメトキシド溶液を加えた後、この混
合物を室温で１時間放置する。次いでこれをメタノール性ＨＣｌ溶液を用いて中
和して濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタ
ノール／濃アンモニア ３０／１０／３）で精製し、３７０mg（８９％）の化合
物１３ａ／ｂを無定形固体として得る。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃
アンモニア ３０／１０／３）Ｒf＝０.４。Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ9Ｓ（６３７.８０）、
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６３８.４。
る。０.３mlのメタノール性１Ｍナトリウムメトキシド溶液を加えた後、この混
合物を室温で１時間放置する。次いでこれをメタノール性ＨＣｌ溶液を用いて中
和して濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタ
ノール／濃アンモニア ３０／１０／３）で精製し、３７０mg（８９％）の化合
物１３ａ／ｂを無定形固体として得る。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃
アンモニア ３０／１０／３）Ｒf＝０.４。Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ9Ｓ（６３７.８０）、
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６３８.４。
【００４４】 ジアステレオマー混合物としての化合物１５ａ／ｂの合成 ７１９mg（１.６mmol）の化合物８ａ／ｂを３０mlの塩化メチレンおよび２ml
のトリエチルアミンに溶解する。０.５ml（３.７mmol）の化合物１４をこの溶液
に滴下し、これを室温で１５分間放置する。次いでこの溶液をシリカゲルを通し
て濾過し、１００mlの酢酸エチルで洗浄する。濃縮した後、残留物をフラッシュ
クロマトグラフィーで精製する。無定形固体としての化合物１５ａ／ｂの収量９
５０mg（９５％）。ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）Ｒf＝０.４。
Ｃ30Ｈ44ＢｒＮ3Ｏ3Ｓ（６０６.６７）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６０７.３。
のトリエチルアミンに溶解する。０.５ml（３.７mmol）の化合物１４をこの溶液
に滴下し、これを室温で１５分間放置する。次いでこの溶液をシリカゲルを通し
て濾過し、１００mlの酢酸エチルで洗浄する。濃縮した後、残留物をフラッシュ
クロマトグラフィーで精製する。無定形固体としての化合物１５ａ／ｂの収量９
５０mg（９５％）。ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）Ｒf＝０.４。
Ｃ30Ｈ44ＢｒＮ3Ｏ3Ｓ（６０６.６７）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝６０７.３。
【００４５】 ジアステレオマー混合物としての化合物１７ａ／ｂの合成 ８９７mg（１.４７mmol）の化合物１５ａ／ｂを２０mlのＤＭＦに溶解する。
１.３ｇ（７.１mmol）の化合物１６（グルカミン、Fluka）を加えた後、この混
合物を８０℃で２時間加熱する。次いでこれを５０mlの酢酸エチルで希釈し、３
回水洗する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して濃縮する。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／
１０／３）で精製し、７００mg（６７％）の化合物１７ａ／ｂを無定形固体とし
て得る。ＴＬＣ(塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／１０／３）Ｒ f ＝０.４。Ｃ36Ｈ58Ｎ4Ｏ8Ｓ（７０６.９５）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７０７.４。
１.３ｇ（７.１mmol）の化合物１６（グルカミン、Fluka）を加えた後、この混
合物を８０℃で２時間加熱する。次いでこれを５０mlの酢酸エチルで希釈し、３
回水洗する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して濃縮する。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／
１０／３）で精製し、７００mg（６７％）の化合物１７ａ／ｂを無定形固体とし
て得る。ＴＬＣ(塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／１０／３）Ｒ f ＝０.４。Ｃ36Ｈ58Ｎ4Ｏ8Ｓ（７０６.９５）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７０７.４。
【００４６】 化合物１９の合成 ８.０ｇ（１８.８mmol）の化合物９（ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコノイ
ルクロリド；Org. Synth. 5巻, 887）を１５０mlの無水ＤＭＦ中の８.０ｇ（４
０mmol）の化合物１８（Fluka）の懸濁液に加える。この懸濁液を室温で２０時
間激しく撹拌する。次いで５００mlの酢酸エチルおよび２００mlの水を加える。
水相を再び２５０mlの酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機層を塩化ナトリウ
ム溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して濃縮する。無色油として
の化合物１９の収量９.５ｇ（８６％）。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／
濃アンモニア ３０／１０／３）Ｒf＝０.８。Ｃ27Ｈ43ＮＯ13（５８９.６４）、
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５９０.４。
ルクロリド；Org. Synth. 5巻, 887）を１５０mlの無水ＤＭＦ中の８.０ｇ（４
０mmol）の化合物１８（Fluka）の懸濁液に加える。この懸濁液を室温で２０時
間激しく撹拌する。次いで５００mlの酢酸エチルおよび２００mlの水を加える。
水相を再び２５０mlの酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機層を塩化ナトリウ
ム溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過して濃縮する。無色油として
の化合物１９の収量９.５ｇ（８６％）。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／
濃アンモニア ３０／１０／３）Ｒf＝０.８。Ｃ27Ｈ43ＮＯ13（５８９.６４）、
ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝５９０.４。
【００４７】 ジアステレオマー混合物としての化合物２１ａ／ｂの合成 ２００mg（０.３４mmol）の化合物１９、７０mg（０.１７mmol）の化合物２０
ａ／ｂ［化合物２０ａ／ｂは化合物８ａ／ｂと同様にして、２−ブチル−２−エ
チルアジリジン（R. Gauthierら，J. Organomet. Chem. 140(1977) 245-255）お
よび化合物１を用いて反応スキーム１の反応順序を行って製造する］、２４０mg
のＴＯＴＵ、８０mgのオキシムおよび０.３mlのＮＥＭを、４mlのＤＭＦ中で、
化合物１１ａ／ｂに関する手順と同様に反応させる。フラッシュクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／５／１）の後、６０mg
（２段階で４６％）の化合物２１ａ／ｂを無定形固体として得る。ＴＬＣ（塩化
メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／５／１）Ｒf＝０.２。Ｃ40Ｈ64Ｎ4 Ｏ9Ｓ（７７７.０４）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７７７.８。
ａ／ｂ［化合物２０ａ／ｂは化合物８ａ／ｂと同様にして、２−ブチル−２−エ
チルアジリジン（R. Gauthierら，J. Organomet. Chem. 140(1977) 245-255）お
よび化合物１を用いて反応スキーム１の反応順序を行って製造する］、２４０mg
のＴＯＴＵ、８０mgのオキシムおよび０.３mlのＮＥＭを、４mlのＤＭＦ中で、
化合物１１ａ／ｂに関する手順と同様に反応させる。フラッシュクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／５／１）の後、６０mg
（２段階で４６％）の化合物２１ａ／ｂを無定形固体として得る。ＴＬＣ（塩化
メチレン／メタノール／濃アンモニア ３０／５／１）Ｒf＝０.２。Ｃ40Ｈ64Ｎ4 Ｏ9Ｓ（７７７.０４）、ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+＝７７７.８。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハイナー・グロムビク ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．アム・ローツェンヴァルト42 (72)発明者 フーベルト・ホイアー ドイツ連邦共和国デー−55270シュヴァー ベンハイム．アム・シュポルトフェルト74 (72)発明者 ハンス−ルートヴィヒ・シェーファー ドイツ連邦共和国デー−65239ホーホハイ ム．シュタインガセ７ Ｆターム(参考） 4C036 AB03 AB05 AB07 AB08 AB17 AB18 AB20 4C084 AA19 MA02 NA14 ZA45 ZC33 ZC75 4C086 AA01 AA03 AA04 BC92 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA45 ZC33 ZC75
Claims (11)
- 【請求項１】 次の式Ｉ 【化１】 （式中、 Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり； Ｒ2はＨ、ＯＨであり； Ｒ3は糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基であり、これらの糖残基、二糖
残基、三糖残基または四糖残基は場合により糖保護基でモノ−またはポリ置換さ
れており； Ｚは −(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アル
キル−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1〜
Ｃ16−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり； ｎは０または１であり； ｍは０または１である） の化合物またはその製薬上許容される塩および生理的に機能性の誘導体。 - 【請求項２】 １個またはそれ以上の残基が Ｒ1はエチル、プロピル、ブチルであり； Ｒ2はＨ、ＯＨであり； Ｒ3は糖残基、二糖残基であり、これらの糖残基または二糖残基は場合により
糖保護基でモノ−またはポリ置換されており； Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキ
ル−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0〜Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1〜Ｃ 16 −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m、共有結合であり； ｎは０または１であり； ｍは０または１である、 の意味を有する請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩。 - 【請求項３】 １個またはそれ以上の残基が Ｒ1はエチル、ブチルであり； Ｒ2はＨ、ＯＨであり； Ｒ3は糖残基であり、この糖残基は場合により糖保護基でモノ−またはポリ置
換されており； Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−、共有結合である、 の意味を有する請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその製薬上許容さ
れる塩。 - 【請求項４】 下記の反応スキーム 【化２】 に従って、式IIのアミン（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式Ｉの化合物について示
した意味を有する）を式IIIの化合物（式中、Ｒ3およびＺは式Ｉの化合物につい
て示した意味を有する）と脱水を伴って反応させて式Ｉの化合物を生成させ、得
られた式Ｉの化合物を場合により生理的に許容される塩または生理的に機能性の
誘導体に変換することを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合
物の製造方法。 - 【請求項５】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の１種またはそれ以上の
化合物を含む医薬。 - 【請求項６】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の１種またはそれ以上の
化合物および１種またはそれ以上のスタチンを含む医薬。 - 【請求項７】 脂質代謝障害の治療用医薬として使用するための、請求項１
〜３の１項またはそれ以上に記載の化合物。 - 【請求項８】 活性化合物を製薬に適する担体と混合し、この混合物を投与
に適する形態にすることを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の１種また
はそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。 - 【請求項９】 高脂質血症の治療用医薬を製造するための、請求項１〜３の
いずれか１項に記載の化合物の使用。 - 【請求項１０】 血清コレステロールレベルに影響を与える医薬を製造する
ための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。 - 【請求項１１】 動脈硬化の症状を防止する医薬を製造するための、請求項
１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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