KR100990524B1 - 신규한 4급 암모늄 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는, 티오아미드 결합 및 4급 암모늄 치환기를 갖는 벤조티아제핀 화합물을 유효 성분으로 함유하는 고지혈증 치료 및 예방제 등으로서 유용한 의약, 또한 담즙 울체에 따르는 간 장해, 특히 원발성 담즙성 간경변 및 원발성 경화성 담관염 등의 치료 및 예방제로서도 유용한 의약, 또한, 비만, 지방간 및 지방성 간염의 치료 및 예방제로서 유용한 의약이 제공된다.
또한, 회장 담즙산 수송체 저해 화합물을 유효 성분으로 함유하는 담즙 울체에 의한 간 장해의 치료 및 예방제가 제공된다.
Figure 112005010025715-pct00280
벤조티아제핀, 회장 담즙산 수송체 저해 화합물, 고지혈증, 간 장해, 비만, 지방간 및 지방성 간염

Description

신규한 4급 암모늄 화합물{NOVEL QUATERNARY AMMONIUM COMPOUNDS}
본 발명은 티오아미드 결합 및 4급 암모늄 치환기를 갖는 신규한 벤조티아제핀 화합물 및 이를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 담즙 울체에 따르는 간 장해 등을 치료하기 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
고지혈증은 혈액 중의 중성 지방이나 콜레스테롤 등이 통상보다 높은 상태이며, 허혈성 질환의 주요한 위험 인자이므로 치료 대상으로서 알려져 있다. 또한, 고지혈증은 동맥 경화증을 야기하는 것으로 알려져 있고, 특히 혈중 콜레스테롤치를 내리는 것이 동맥 경화증의 예방과 치료에 유효하다. 동맥 경화증은 심근 경색증, 뇌혈전증, 말초 동맥 폐색증, 폐색성 동맥 경화증의 원인으로도 알려져 있다. 신드롬 X는 Reaven 등(Diabetes, 37, 1595-1607, 1988)이 제창한 것으로, 개개의 인자가 독립적으로 존재할 경우에는 병태를 나타내는 정도가 아님에도 불구하고, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고혈압증, 내당능 이상 등의 위험 인자가 개인에게 집적됨으로써 동맥 경화증이 발증하는 복수 위험 인자 증후군이다. 이들 질환의 예방 또는 치료에 콜레스테롤 저하제가 유효한 것으로 생각되고 있다(일본 임상 고지혈증상 ISSN0047-1852).
현재, 시판되고 있는 고지혈증 치료약으로는 HMG-CoA 환원 효소 저해약이나 음이온 교환 수지약 등이 있고, 이들은 고지혈증, 특히 고콜레스테롤혈증, 동맥 경화증의 예방 또는 치료에 이용되고 있다. 또한, 이들이 원인으로 되고 있는 질환인 심근 경색증, 뇌혈전증, 말초 동맥 폐색증, 폐색성 동맥 경화증의 예방 또는 치료에도 사용되고 있다.
<발명의 개시>
신규한 고지혈증 치료 및 예방제 등으로서 유용한 의약, 또한 담즙 울체에 따르는 간 장해, 특히 원발성 담즙성 간경변 및 원발성 경화성 담관염 등의 치료 및 예방제로서도 유용한 의약, 또한 비만, 지방간 및 지방성 간염의 치료 및 예방제로서 유용한 의약의 제공이 종래부터 요망되고 있었다.
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명자들은 여러가지의 화합물을 합성하고, 그 활성을 연구한 결과, 하기 화학식 1로 표시되는 티오아미드 결합 및 4급 암모늄 치환기를 갖는 신규한 벤조티아제핀 화합물이 높은 고지혈증 치료 및 예방 효과를 갖다는 것을 확인하고, 또한 매우 강력한 회장 담즙산 수송 저해 활성 및 혈중 콜레스테롤 저하 작용을 갖다는 것을 확인하여, 콜레스테롤 저하제로서, 특히 고지혈증, 동맥 경화증, 신드롬 X 등의 치료 및 예방제로서 사용할 수 있다는 것을 확인하였다. 또한, 담즙 울체에 의한 간 장해의 치료 및 예방 효과를 갖는 것을 확인하여 담즙 울체에 따르는 간 장해, 특히 원발성 담즙성 간 경변 및 원발성 경화성 담관염 등의 치료 및 예방제로서 사용할 수 있다는 것을 확인하고, 또한 체중 감소 효과 및 지방간 치료 효과를 갖는 것을 확인하여 비만 및 지방간의 치료 및 예방제로서 사용할 수 있다는 것을 확인하고, 또한 지방성 간염의 치료 효과 및 예방 효과를 갖는 것을 확인하여 지방성 간염의 치료 및 예방제로서 사용할 수 있다는 것을 확인하였다.
즉, 본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
Figure 112005010025715-pct00001
(식 중, R1 및 R2는, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타낸다.
m은 1 또는 2의 정수이다. R3 및 R4는, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타낸다.
Y는 -NHCS-, -NHCSNH- 또는 -NHCSO- 중 어느 하나를 나타낸다. 단, 이 - NHCS- 중의 -NH는 인접하는 벤젠환에 결합하는 본드(bond)를 나타내고, CS-는 인접하는 Z에 결합하는 본드를 나타내고, 이 -NHCSO- 중의 -NH는 인접하는 벤젠환에 결합하는 본드를 나타내고, CSO-는 인접하는 Z에 결합하는 본드를 나타낸다.
Z-(N+R5R6R7)n은 n개의 -N+R5R6R7에 의해서 치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 10의 알케닐기를 나타내고, 또한 Z를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌 또는 -O- 중 어느 하나로 대체될 수 있다.
n은 1 또는 2의 정수이다.
N+R5R6R7은 각각 독립된 하기의 I), II), 또는 III) 중 어느 하나이다.
I) R5, R6 및 R7은, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 2 내지 10의 알케닐기 또는 탄소수 2 내지 10의 알키닐기를 나타낸다. 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 피페리딜, 피롤리딜, 모르폴릴, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 카르복시, -CONH2, -SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌, 티에닐렌, 푸릴렌, 시클로헥실렌, 시클로펜틸렌, -O-, -S-, -CO2-, -NHCO-, -NR8-, -N+W-R9R10- 중 어느 하나로 대체될 수 있다. R8은 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 5의 알케닐기를 나타낸다. R8에 있어서 이 알킬기 및 알케닐기는 페닐, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 히드록시 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. R9 및 R10은, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 5의 알케닐기를 나타내고, 페닐, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 히드록시 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. W-는 반대 음이온을 나타낸 다.
II) N+R5R6R7은 암모늄 질소 원자 이외에 4개 내지 9개의 탄소 원자에 의해서 형성되는 모노시클로환 또는 비(bi)시클로환을 나타낸다. 단, Z와의 결합 위치는 암모늄 질소 원자이다. 이 모노시클로환 및 비시클로환은, 환을 형성하는 탄소 원자 중 1 개가 산소, 질소 또는 황 중 어느 하나의 원자로 대체될 수 있고, 또한 이 모노시클로환 및 비시클로환은 히드록시, 옥소, 티옥소, 시아노, 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리딜, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 카르복시, -CONH2, -SO3H, -R11 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. R11은 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 8의 알케닐기를 나타낸다. R11에 있어서 이 알킬기 및 알케닐기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 피페리딜, 피롤리딜, 모르폴릴, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 카르복시, -CONH2, -SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기 및 알케닐기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌, 티에닐렌, 푸릴렌, 시클로헥실렌, 시클로펜틸렌, -O-, -S-, -CO2-, -NHCO-, -NR8-, -N+W-R9R10- 중 어느 하나로 대체될 수 있다. R8, R9, R10, W-는 상기한 바와 같다. R5, R6 또는 R7 중, 이 모노시클로환 및 비시클로환의 형성에 관여하지 않은 기는 상기 I)과 동일하다.
III) N+R5R6R7은 피리디늄환, 퀴놀리늄환 또는 이소퀴놀리늄환을 나타낸다. 단, Z와의 결합 위치는 암모늄 질소 원자이다. 이 피리디늄환, 퀴놀리늄환 및 이소퀴놀리늄환은 시아노, 니트로, 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리딜, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 카르복시, -CONH2, -SO3H, -R12 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. R12는 탄소수 1 내지 9의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 9의 알케닐기를 나타낸다. R12에 있어서 이 알킬기 및 알케닐기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 카르복시, -CONH2, -SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기 및 알케닐기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌, 티에닐렌, 푸릴렌, 시클로헥실렌, 시클로펜틸렌, -S-, -CO2-, -NHCO-, -NR8-, -N+W-R9R10- 중 어느 하나로 대체될 수 있다. R8, R9, R10, W-는 상기한 바와 같다.
X-는 반대 음이온을 나타낸다.)
또한, 각 치환기에 대하여 설명하면 이하 같다.
R1 및 R2는, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 또는 분지상 알킬기를 나타낸다. 그 중에서도, 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 알킬기가 바람직하고, 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 알킬기가 더욱 바람직하다. R1 및 R2는 각각 서 로 상이할 수 있지만, 동일 알킬기인 것이 더욱 바람직하다. R1 및 R2의 구체적인 바람직한 형태로서는, R1 및 R2가 모두 n-프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실기이거나, 또는 R1이 에틸기이고 R2가 n-부틸기인 것을 들 수 있다.
(NR3R4)m은 m개의 NR3R4에 의해서 6 위치로부터 9 위치 중 어느 하나가 치환되는 것을 의미한다. m은 1 또는 2의 정수이고, 1 또는 2 모두 바람직하지만, 더욱 바람직하게는 1이다. 치환 위치로서는, m이 1일 때는, 7 위치 또는 9 위치가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 7 위치이고, m이 2 일 때는, 7 위치와 9 위치의 2 개 부분이 동일 NR3R4로 치환되는 것이 바람직하다. R3 및 R4는, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 5의 직쇄상 또는 분지상 알킬기를 나타낸다. 그 중에서도, 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 알킬기가 바람직하고, 메틸 또는 에틸기가 더욱 바람직하고, 메틸기가 가장 바람직하다. (NR3R4)m의 구체적인 바람직한 형태로서는 7-디메틸아미노, 7-디에틸아미노, 7-에틸메틸아미노, 9-디메틸아미노 또는 7,9-비스(디메틸아미노)기를 들 수 있다.
Y는 -NHCS-, -NHCSNH- 또는 -NHCSO- 중 어느 하나를 나타낸다. 단, -NHCS- 중의 -NH는 인접하는 벤젠환에 결합하는 본드를 나타내고, CS-는 인접하는 Z에 결합하는 본드를 나타내고, -NHCSO- 중의 -NH는 인접하는 벤젠환에 결합하는 본드를 나타내고, CS0-는 인접하는 Z에 결합하는 본드를 나타낸다. Y에 대해서는, 그 중 에서도, -NHCS- 또는 -NHCSNH-이 바람직하고, -NHCSNH-가 특히 바람직하고, 벤젠 환상의 치환 위치로서는, 오르토, 메타, 파라 위치 중 어느 하나이고, 메타 또는 파라 위치가 바람직하고, 메타 위치가 가장 바람직하다.
Z-(N+R5R6R7)n은 n개의 -N+R5R6R7에 의해서 치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 10의 알케닐기를 나타내고, 또한 Z를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌 또는 -O- 중 어느 하나로 대체될 수 있다. n은 1 또는 2의 정수이고, 1 또는 2 모두 바람직하지만, 더욱 바람직하게는 1이다.
n개의 -N+R5R6R7에 의해서 치환된 탄소수 2 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 10의 알케닐기 중에서는, 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 또는 분지상 알킬기가 바람직하고, 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 알킬기 또는 탄소수 3 내지 7의 분지상 알킬기가 더욱 바람직하다. 하나의 -N+R5R6R7에 의해서 치환된 경우는, 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 알킬기 또는 탄소수 3 내지 7의 분지상 알킬기 모두 바람직하지만, 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 알킬기가 더욱 바람직하다. 2개의 -N+R5R6R7에 의해서 치환된 경우는, 탄소수 3 내지 6의 분지상 알킬기가 바람직하다. 하나의 -N+R5R6R7에 의해서 치환된 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 알킬기의 경우, Z는 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 메틸렌쇄를 나타내는 것이 특히 바람직하다.
이 Z를 구성하는 하나 이상의 메틸렌은 페닐렌 또는 -O- 중 어느 하나로 대체되어도 바람직하지만, Y가 -NHCS-일 때는 전혀 대체되지 않은 경우가 보다 바람 직하고, Y가 -NHCSNH-일 때는 페닐렌으로 대체되는 경우가 보다 바람직하고, 그 경우의 Z의 바람직한 형태는 상술한 바와 같다.
이 Z를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌 또는 -O- 중 어느 하나로 대체되는 경우도, 하나의 -N+R5R6R7에 의해서 치환된 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 알킬기가 바람직하고, Z는 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 메틸렌쇄를 나타내는 것이 특히 바람직하고, 대체되는 형태로서는, 하나의 메틸렌이 페닐렌으로 대체되거나, 하나의 메틸렌이 -O-로 대체되거나, 또는 하나의 메틸렌이 페닐렌으로 대체되고 또 다른 하나의 메틸렌이 -O-로 대체되는 것 중 어느 하나의 형태가 바람직하고, 1 개의 메틸렌이 페닐렌으로 대체되는 형태가 더욱 바람직하다. 단, 여기서 말하는 메틸렌이 대체된 -0-는 Y가 나타내는 -NHCSO-의 산소 원자와 다르다. 페닐렌으로는 하기의 식 (phe-1), (phe-2) 또는 (phe-3) 중 어느 하나지만, 바람직하게는 식 (phe-1) 또는 (phe-2)이고, 더욱 바람직하게는 식 (phe-1)이다.
Figure 112005010025715-pct00002
하나 이상의 메틸렌이 페닐렌 또는 -O-로 대체된다는 것은, 예를 들면 하기와 같은 것이다.
Figure 112005010025715-pct00003
Z의 구체적인 바람직한 형태로는, 하기의 식 (sp-1) 내지 (sp-22), 또한 (sp-23) 내지 (sp-25)를 들 수 있다. 식 중, *a는 식 (1) 중의 Y에 결합되고, *b는 N+R5R6R7에 결합된다. 식 (sp-19), (sp-20)은 n이 2일 때의 구체적인 예이고, 그 이외는 n이 1일 때의 구체적인 예이다.
Figure 112005010025715-pct00004
Y가 -NHCS-일 때, Z는 상기한 식 (sp-1) 내지 (sp-10), (sp-14) 내지 (sp-16), (sp-18), (sp-19), (sp-21), (sp-22) 중 어느 하나가 특히 바람직하고, 그 중에서도 식 (sp-1) 내지 (sp-9)가 보다 바람직하고, (sp-4)가 가장 바람직하다. Y가 -NHCSNH-일 때, Z는 상기 식 (sp-1) 내지 (sp-9), (sp-12) 내지 (sp-14), (sp- 17), (sp-20) 중 어느 하나가 특히 바람직하고, 또한 (sp-23) 내지 (sp-25)도 특히 바람직하고, 그 중에서도 식 (sp-1) 내지 (sp-9), 또한 (sp-14) 또는 (sp-23), (sp-24)가 보다 바람직하고, (sp-14)가 가장 바람직하다. Y가-NHCSO-일 때, Z는 상기한 식 (sp-1) 내지 (sp-9), (sp-11) 중 어느 하나가 특히 바람직하고, 그 중에서도 식 (sp-1) 내지 (sp-9)가 보다 바람직하다.
N+R5R6R7는 각각 독립된 하기의 I), II), 또는 III) 중 어느 하나이다.
I) R5, R6 및 R7은, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 2 내지 10의 알케닐기 또는 탄소수 2 내지 10의 알키닐기를 나타낸다. 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 피페리딜, 피롤리딜, 모르폴릴, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 카르복시, -CONH2, -SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌, 티에닐렌, 푸릴렌, 시클로헥실렌, 시클로펜틸렌, -O-, -S-, -CO2-, NHCO-, -NR8-, -N+W-R9R10- 중 어느 하나로 대체될 수 있다. R8은 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 5의 알케닐기를 나타낸다. 이 알킬기 및 알케닐기는 페닐, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 히드록시 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. R9 및 R10은, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 5의 알케닐기를 나타내고, 페닐, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 히드록시 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. W-는 반대 음이온을 나타낸다.
R5, R6 및 R7이 알킬기를 나타내는 경우, 탄소수는 1 내지 10 모두 바람직하지만, 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 알킬기인 것이 더욱 바람직하다. 이 알킬기의 구체적인 바람직한 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, i-펜틸, n-헥실, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2,2-디메틸펜틸, n-옥틸, n-노닐, n-데카닐, 2,3-디에틸헥실기를 들 수 있다. R5, R6 및 R7이 알케닐기를 나타내는 경우, 탄소수는 3 내지 8인 것이 바람직하고, 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 8의 직쇄상 알케닐기이거나 탄소수 4, 6 또는 7의 분지상 알케닐기인 것이 더욱 바람직하다. 이 알케닐기의 구체적인 바람직한 예로서는, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헥세닐, 5-메틸-5-헥세닐, 2,7-옥타디에닐기를 들 수 있다. R5, R6 및 R7이 알키닐기를 나타내는 경우, 탄소수는 3 내지 9인 것이 바람직하고, 탄소수 3, 5, 6, 7 또는 9의 직쇄상 알키닐기이거나 탄소수 6의 분지상 알키닐기인 것이 더욱 바람직하다. 이 알키닐기의 구체적인 바람직한 예로는, 2-프로피닐, 2-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 2-헥시닐, 2-헵티닐, 2-노니닐기를 들 수 있다.
이들 바람직한 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 알킬기는 페닐, 티에닐, 시클로헥실, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복시, -CONH2, -SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌은 페닐렌, 티에닐렌, 푸릴렌, -O-, -CO2-, -NHCO-, -NR8- (단, R8은 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 탄소수 3의 알케닐기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 알킬기 또는 탄소수 3의 직쇄상 알케닐기를 나타내고, 이 알킬기는 페닐 또는 히드록시 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다), -N+W-R9R10- (단, R9 및 R10은, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 탄소수 3의 알케닐기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 알킬기 또는 탄소수 3의 직쇄상 알케닐기를 나타내고, 이 알킬기는 페닐 또는 히드록시 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.) 중 어느 하나로 대체될 수 있고, 이 알케닐기 및 알키닐기는 치환이나 대체되지 않는 것이 보다 바람직하다.
더욱 바람직한 형태로는, 1) R5, R6 및 R7이 나타내는 바람직한 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 알킬기가 하나의 페닐, 티에닐, 시클로헥실, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복시, -CONH2, -SO3H 중 어느 하나의 기로 치환되거나, 2) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기가 2개의 히드록시기로 치환되거나, 3) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기가 1 개의 히드록시기와 1개의 -SO3H로 치환되거나, 4) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기가 1 개의 옥소기와 1개의 페닐기로 치환되거나, 5) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기가 1개의 히드록시기와 2개의 페닐기로 치환되거나, 6) 이 알킬기, 알 케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌, 푸릴렌, -CO2-, -NHCO-, -NR8- (단, R8은 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 알킬기, 탄소수 3의 직쇄상 알케닐기, 하나의 히드록시기로 치환된 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 알킬기 또는 하나의 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 알킬기 중 어느 하나를 나타내고, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 벤질기를 들 수 있다.), -N+W-R9R10- (단, R9 및 R10은, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 알킬기, 탄소수 3의 직쇄상 알케닐기, 하나의 히드록시기로 치환된 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 알킬기 또는 하나의 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 알킬기 중 어느 하나를 나타내고, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 2-히드록시에틸, 벤질기를 들 수 있다) 중 어느 하나로 대체되거나, 7) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 2개의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 2개의 메틸렌이 2개의 -O-, 하나의 페닐렌과 하나의 -O-, 하나의 -O-와 하나의 -NR8-, 하나의 -NHCO-와 하나의 -O- 중 어느 하나로 대체되거나, 8) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 3개의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 3개의 메틸렌이 2개의 -O-와 하나의 -NR8-, 하나의 페닐렌과 2개의 -NHCO- 중 어느 하나로 대체되거나, 9) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기가 하나의 히드록시기로 치환되고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구 성하는 하나의 메틸렌이 -O-로 대체되거나, 10) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기가 하나의 히드록시기로 치환되고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -NR8-로 대체되거나, 11) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기가 하나의 히드록시기로 치환되고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 푸릴렌으로 대체되거나, 12) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기가 하나의 옥소기로 치환되고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 티에닐렌으로 대체되거나, 13) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기가 하나의 옥소기로 치환되고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 2개의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 2개의 메틸렌이 하나의 -O-와 하나의 페닐렌으로 대체되는 것 중 어느 하나이거나, 또는 R5, R6 및 R7이 나타내는 바람직한 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 치환이나 대체되지 않은 것이다.
가장 바람직한 형태로는, 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 알킬기, 하나의 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 알킬기, 하나의 히드록시기로 치환된 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 알킬기, 탄소수 3 내지 6 또는 8의 직쇄상 알케닐기, 탄소수 4, 6 또는 7의 분지상 알케닐기, 탄소수 3, 5, 6, 7 또는 9의 직쇄상 알키닐기, 탄소수 6의 분지상 알키닐기 중 어느 하나를 나타내는 것이다.
구체적으로는, N,N-디메틸-N-(n-헥실)암모늄, N-벤질-N,N-디메틸암모늄, N-벤질-N-메틸-N-(프로파르길)암모늄 또는 N,N-디메틸-N-(n-부틸)암모늄이 바람직하고, N-벤질-N,N-디메틸암모늄 또는 N-벤질-N-메틸-N-프로파르길암모늄이 특히 바람직하다.
II) N+R5R6R7은 암모늄 질소 원자에 이외에 4개 내지 9개의 탄소 원자에 의해서 형성되는 모노시클로환 또는 비시클로환을 나타낸다. 단, Z와의 결합 위치는 암모늄 질소 원자이다. 이 모노시클로환 및 비시클로환은, 환을 형성하는 탄소 원자 중 하나가 산소, 질소 또는 황 중 어느 하나의 원자로 대체될 수 있고, 또한 히드록시, 옥소, 티옥소, 시아노, 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리딜, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 카르복시, -CONH2, -SO3H, -R11 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. R11은 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 8의 알케닐기를 나타낸다. 이 알킬기 및 알케닐기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 피페리딜, 피롤리딜, 모르폴릴, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 카르복시, -CONH2, -SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기 및 알케닐기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌, 티에닐렌, 푸릴렌, 시클로헥실렌, 시클로펜틸렌, -0-, -S-, -CO2-, -NHCO-, -NR8-, -N+W-R9R10- 중 어느 하나로 대체될 수 있다. R8은 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 알케 닐기를 나타낸다. 이 알킬기 및 알케닐기는 페닐, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 히드록시 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. R9 및 R10은, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 5의 알케닐기를 나타내고, 페닐, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 히드록시중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. W-는 반대 음이온을 나타낸다. R5, R6 또는 R7 중, 이 모노시클로환 및 비시클로환의 형성에 관여하지 않은 기는 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 2 내지 10의 알케닐기 또는 탄소수 2 내지 10의 알키닐기를 나타낸다. 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 피페리딜, 피롤리딜, 모르폴릴, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 카르복시, -CONH2, -SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌, 나프틸렌, 티에닐렌, 푸릴렌, 피리딜렌, 시클로헥실렌, 시클로펜틸렌, -O-, -S-, -CO2-, -NHCO-, -NR8-, -N+W-R9R10- 중 어느 하나로 대체될 수 있다. R8은 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 5의 알케닐기를 나타낸다. 이 알킬기 및 알케닐기는 페닐, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 히드록시 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. R9 및 R10은, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 5의 알케닐기를 나타내고, 페닐, 탄소수 3 내지 7의 시클 로알킬, 히드록시 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. W-는 반대 음이온을 나타낸다.
N+R5R6R7이 나타내는 모노시클로환 또는 비시클로환으로는, 피롤리디늄환, 피페리디늄환, 모르폴리늄환, 티오몰포리늄환, 피페라지늄환, 아제파늄환, 퀴누크리디늄환 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타늄환 중 어느 하나가 바람직하고, 이 모노시클로환 및 비시클로환은 히드록시, 옥소, 시아노, 페닐, -CONH2, -R11 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 이 때의 R11로는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 3의 알케닐기가 바람직하고, 탄소수 1 내지 5의 직쇄상 알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸기), 탄소수 6의 분지상 알킬기(예를 들면, 3,3-디메틸부틸기) 또는 탄소수 3의 직쇄상 알케닐기(예를 들면, 2-프로페닐기)가 더욱 바람직하고, 이 알킬기는 히드록시, 시아노, 페닐, -CONH2 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 -0-, -CO2-, -NHCO- 중 어느 하나로 대체될 수 있다. R5, R6 또는 R7 중, 환의 형성에 관여하지 않은 기는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 (바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 알킬기), 탄소수 3 내지 4의 알케닐기 (바람직하게는 탄소수 3 내지 4의 직쇄상 알케닐기), 또는 탄소수 3 내지 6의 알키닐기 (바람직하게는 탄소수 3, 4 또는 6의 직쇄상 알키닐기)를 나타내고, 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기는 페닐, 티에닐, 푸릴, 피페리딜, 피롤리딜, 모르폴릴, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시아노, 히드록시, 옥소, 니트로, 카르복시, SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌, -0-, CO2- 중 어느 하나로 대체될 수 있고, 이 알케닐기 및 알키닐기는 치환이나 대체되지 않는 것이 보다 바람직하다.
더욱 바람직한 형태로는, 이 피롤리디늄환, 피페리디늄환, 모르폴리늄환, 티오모르폴리늄환, 피페라지늄환, 아제파늄환, 퀴누크리디늄환 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타늄환이 1) 하나의 히드록시, 옥소, 시아노, 페닐, -CONH2, -R11 중 어느 하나의 기로 치환되거나, 2) 하나의 시아노기와 하나의 히드록시기로 치환되거나, 3) 하나의 히드록시기와 하나의 -R11로 치환되거나, 4) 하나의 옥소기와 하나의 -R11로 치환되거나, 5) 2개의 옥소기로 치환되거나, 또는 6) 2개의 -R11로 치환되는 것 중 어느 하나이거나, 또는 이 피리디늄환, 피페리디늄환, 모르폴리늄환, 티오모르폴리늄환, 피페라지늄환, 아제파늄환, 퀴누크리디늄환 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타늄환은 치환되지 않는 것이고, 이 때의 R11은 탄소수 1 내지 5의 직쇄상 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸기), 탄소수 6의 분지상 알킬기 (예를 들면, 3,3-디메틸부틸기) 또는 탄소수 3의 직쇄상 알케닐기 (예를 들면, 2-프로페닐기)를 나타내고, 1) 이 알킬기는 하나의 히드록시, 페닐 중 어느 하 나의 기로 치환되거나, 2) 이 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -CO2-, -NHCO- 중 어느 하나로 대체되거나, 3) 이 알킬기를 구성하는 2개의 메틸렌이 하나의 -O-와 하나의 -NHCO-로 대체되거나, 4) 이 알킬기는 하나의 시아노기로 치환되고, 또한 이 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -0-로 대체되거나, 5) 이 알킬기는 하나의 -CONH2로 치환되고, 또한 이 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -O-로 대체되거나, 6) 이 알킬기는 하나의 페닐기로 치환되고, 또한 이 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -CO2-로 대체되거나, 7)이 알킬기는 하나의 페닐기로 치환되고, 또한 이 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -NHCO-로 대체되거나, 또는 8) 이 알킬기는 치환이나 대체되지 않는 것 중 어느 하나이고, 구체적인 R11로는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 2-프로페닐, 벤질, 아세틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-시아노에톡시, (2-시아노에톡시)메틸, 2-카르바모일에톡시, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤조일옥시, 페닐아세틸아미노, 부타노일아미노, 펜타노일아미노기를 들 수 있고, R5, R6 또는 R7 중, 환의 형성에 관여하지 않은 기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 알킬기, 탄소수 3 내지 4의 직쇄상 알케닐기, 또는 탄소수 3, 4 또는 6의 직쇄상 알키닐기를 나타내고, 1) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기는 하나의 페닐, 티에닐, 푸릴, 피페리딜, 피롤리딜, 모르폴릴, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시아노, 히드록시, 카르복시, -SO3H 중 어느 하나의 기로 치환되거나, 2) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기는 2개의 히드록시기로 치환되거나, 3) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기는 하나의 히드록시기와 하나의 -SO3H로 치환되거나, 4) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기는 4개의 히드록시기와 하나의 옥소기로 치환되거나, 5) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기는 하나의 니트로기와 하나의 모르폴릴기로 치환되거나, 6) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -CO2-로 대체되거나, 7) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기, 특히 이 알킬기는 하나의 모르폴릴기로 치환되고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나의 메틸렌, 특히 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -0-로 대체되는 것 중 어느 하나이거나, 또는 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 치환이나 대체되지 않는 것이다.
특히 바람직한 형태로는, 하나의 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 2-프로페닐, 페닐, 벤질, 히드록시, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 중 어느 하나의 기로 치환되거나 또는 비치환된 피롤리디늄환, 피페리디늄환, 아제파늄환, 퀴누크리디늄환 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타늄환으로, R5, R6 또는 R7 중, 환의 형성에 관여하지 않은 기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 알킬기, 하나의 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 알킬기, 하나의 히드록시기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 알킬기, 탄소수 3 내지 4의 직쇄상 알케닐기, 탄소 수 3, 4 또는 6의 직쇄상 알키닐기 중 어느 하나를 나타내는 것이다.
환의 형성에 관여하지 않은 기에 관하여, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 알킬기의 구체적인 바람직한 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실기를 들 수 있고, 탄소수 3 내지 4의 직쇄상 알케닐기의 구체적인 바람직한 예로는, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2,7-옥타디에닐기를 들 수 있고, 탄소수 3, 4 또는 6의 직쇄상 알키닐기의 구체적인 바람직한 예로는, 2-프로피닐, 2-부티닐, 2,4-헥사디이닐기를 들 수 있다.
가장 바람직한 형태로는, 하나의 n-부틸, 페닐, 벤질, 히드록시 중 어느 하나의 기로 치환되거나 또는 비치환된 퀴누크리디늄환 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타늄환이다.
구체적으로는, 퀴누크리디늄-1-일, 4-페닐퀴누크리디늄-1-일, 3-히드록시퀴누크리디늄-1-일, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타늄-1-일, 4-n-부틸-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타늄-1-일, 4-벤질-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타늄-1-일이 바람직하고, 퀴누크리디늄-1-일, 4-페닐퀴누크리디늄-1-일, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타늄-1-일을 특히 바람직한 예로 들 수 있다. 그 중에서도, 4-페닐퀴누크리디늄-1-일이 가장 바람직하다. 또한, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타늄-1-일이 가장 바람직한 경우도 있다. 또한, 퀴누크리디늄-1-일이 가장 바람직한 별도의 경우도 있다.
다른 가장 바람직한 형태로는, 하나의 메틸, 페닐, 벤질, 히드록시, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 중 어느 하나의 기로 치환되거나 또는 비치환된 피롤리디늄환, 피페리디늄환, 아제파늄환으로, R5, R6 또는 R7 중, 환의 형성에 관여하지 않은 기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 알킬기, 하나의 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 알킬기, 하나의 히드록시기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 알킬기, 탄소수 3 내지 4의 직쇄상 알케닐기, 탄소수 3, 4 또는 6의 직쇄상 알키닐기 중 어느 하나를 나타내는 것이다. 구체적으로는, 1-메틸-피롤리디늄-1-일, 1-에틸-피롤리디늄-1-일, 1-n-부틸-피롤리디늄-1-일, 1-n-펜틸-피롤리디늄-1-일, 3-히드록시-1-메틸-피롤리디늄-1-일, 1-에틸-3-히드록시-피롤리디늄-1-일, 1-벤질-3-히드록시-피롤리디늄-1-일, 1-메틸-피페리디늄-1-일, 1-에틸-피페리디늄-1-일, 1-n-부틸-피페리디늄-1-일, 1-n-펜틸-피페리디늄-1-일, 4-벤질-1-n-부틸-피페리디늄-1-일, 4-벤질-1-n-펜틸-피페리디늄-1-일, 3-히드록시-1-메틸-피페리디늄-1-일, 4-히드록시-1-메틸-피페리디늄-1-일, 3-히드록시메틸-1-메틸-피페리디늄-1-일, 1-벤질-4-히드록시메틸-피페리디늄-1-일, 1-벤질-4-히드록시에틸-피페리디늄-1-일, 1-벤질-4-히드록시-피페리디늄-1-일, 1-에틸-아제파늄-1-일, 1-n-부틸-아제파늄-1-일, 1-n-펜틸-아제파늄-1-일, 1-벤질-아제파늄-1-일, 1-히드록시에틸-아제파늄-1-일이 바람직하고, 1-n-부틸-피롤리디늄-1-일, 1-에틸-피페리디늄-1-일, 4-벤질-1-n-부틸-피페리디늄-1-일, 4-벤질-1-n-펜틸-피페리디늄-1-일, 1-벤질-4-히드록시-피페리디늄-1-일이 보다 바람직하고, 1-벤질-4-히드록시-피페리디늄-1-일을 가장 바람직한 예로서 들 수 있다.
III) N+R5R6R7은 피리디늄환, 퀴놀리늄환 또는 이소퀴놀리늄환을 나타낸다. 단, Z와의 결합 위치는 암모늄 질소 원자이다. 이 피리디늄환, 퀴놀리늄환 및 이소퀴놀리늄환은 시아노, 니트로, 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리딜, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 카르복시, -CONH2, -SO3H, -R12 중 어느 하나의 기로 치환될 수 있다. R12는 탄소수 1 내지 9의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 9의 알케닐기를 나타낸다. 이 알킬기 및 알케닐기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 카르복시, -CONH2, -SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기 및 알케닐기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌, 티에닐렌, 푸릴렌, 시클로헥실렌, 시클로펜틸렌, -S-, -CO2-, -NHCO-, -NR8-, -N+W-R9R10- 중 어느 하나로 대체될 수 있다. R8은 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 5의 알케닐기를 나타낸다. 이 알킬기 및 알케닐기는 페닐, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 히드록시 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. R9 및 R10은, 각각 상호 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 5의 알케닐기를 나타내고, 페닐, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 히드록시 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. W-는 반대 음이온을 나타낸다.
바람직하게는 이 피리디늄환, 퀴놀리늄환, 이소퀴놀리늄환 중, 피리디늄환 및 퀴놀리늄환, 특히 피리디늄환이 시아노, 니트로, 페닐, 티에닐, 피리딜, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 카르복시, -CONH2, -R12 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 이 때, R12는 탄소수 1 내지 9의 알킬기 (바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 직쇄상 알킬기, 탄소수 3 내지 5 또는 9의 분지상 알킬기), 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐기 (바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 알케닐기)를 나타내고, 이 알킬기 및 알케닐기, 특히 알킬기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 카르복시, -SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기 및 알케닐기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -S-, -CO2-, -NHCO-, -NR8- 중 어느 하나로 대체될 수 있고, R8은 탄소수 1 내지 3의 알킬기 (바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 알킬기)를 나타내고, 이 알킬기는 하나 이상 (바람직하게는 하나)의 히드록시기로 치환될 수 있다.
더욱 바람직한 형태로는, 1) 하나의 시아노, 페닐, 티에닐, 피리딜, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 카르복시, -CONH2, -R12 중 어느 하나의 기로 치환된 피리디늄환, 2) 2개의 시아노기로 치환된 피리디늄환, 3) 2개의 -R12로 치환된 피리디늄환, 4) 하나의 시아노기와 하나의 -R12로 치환된 피리디늄환, 5) 하나의 페닐기와 하나의 -R12로 치환된 피리디늄환, 6) 하나의 시아노, 니트로, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, -R12 중 어느 하나의 기로 치환된 퀴놀리늄환, 7) 하나의 메톡시기와 하 나의 -R12로 치환된 퀴놀리늄환, 8) 하나의 니트로기와 하나의 -R12로 치환된 퀴놀리늄환, 9) 비치환 피리디늄환, 10) 비치환 퀴놀리늄환, 또는 11) 비치환 이소퀴놀리늄환 중 어느 하나이고, 이 때의 R12는 탄소수 1 내지 7의 직쇄상 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헵틸기), 탄소수 3 내지 5 또는 9의 분지상 알킬기 (예를 들면, i-프로필, t-부틸, 3-펜틸, 5-노닐기), 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 알케닐기 (예를 들면, 비닐, 3-부테닐기)를 나타내고, 1) 이 알킬기 및 알케닐기, 특히 이 알킬기는 하나의 페닐, 나프틸, 피리딜, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 카르복시, -SO3H 중 어느 하나의 기로 치환되거나, 2) 이 알킬기 및 알케닐기, 특히 이 알킬기는 하나의 옥소기와 하나의 페닐기로 치환되거나, 3) 이 알킬기 및 알케닐기, 특히 이 알킬기는 2개의 히드록시기와 하나의 피리딜기로 치환되거나, 4) 이 알킬기 및 알케닐기를 구성하는 하나의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -CO2-로 대체되거나, 5) 이 알킬기 및 알케닐기, 특히 이 알킬기는 하나의 히드록시기로 치환되고, 또한 이 알킬기 및 알케닐기를 구성하는 하나의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -NHCO-로 대체되거나, 6) 이 알킬기 및 알케닐기, 특히 이 알킬기는 하나의 옥소기로 치환되고, 또한 이 알킬기 및 알케닐기를 구성하는 하나의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -CO2-로 대체되거나, 7) 이 알킬기 및 알케닐기, 특히 이 알킬기는 하나의 페닐기로 치환되고, 또한 이 알킬기 및 알케닐기를 구성하는 하나의 메틸 렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 1 개의 메틸렌이 -CO2-로 대체되거나, 8) 이 알킬기 및 알케닐기, 특히 이 알킬기는 하나의 카르복시기로 치환되고, 또한 이 알킬기 및 알케닐기를 구성하는 하나의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -S-로 대체되거나, 9) 이 알킬기 및 알케닐기, 특히 이 알킬기는 하나의 히드록시기와 1 개의 옥소기로 치환되고, 또한 이 알킬기 및 알케닐기를 구성하는 하나의 메틸렌, 특히 이 알킬기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -NR8- (단, R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필기를 나타낸다)로 대체되거나, 또는 10) 이 알킬기 및 알케닐기는 치환이나 대체되지 않는 것 중 어느 하나이고, 구체적인 R12로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 5-노닐, 비닐, 벤질, 3-페닐프로필, 2-(1-나프틸)비닐, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 헥속시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 2-프로페닐옥시카르보닐, 에톡시카르보닐메틸, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 에톡시카르보닐메틸카르보닐, 2-히드록시에틸아미노카르보닐, 비스(2-히드록시에틸)아미노카르보닐, 2-카르복시비닐, 카르복시메틸티오, 시아노메틸, 2-니트로비닐, 2-(4-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)비닐, 3-(4-피리딜)프로필, 2-(4-피리딜)-1,2-디히드록시에틸, 2-술포에틸기를 들 수 있다.
특히 바람직한 형태로는, 비치환 피리디늄환, 비치환 퀴놀리늄환, 비치환 이소퀴놀리늄환, 하나의 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 비닐, 페닐, 벤질, 3-페닐프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 중 어느 하나의 기로 치환된 피리디늄환, 2개의 메틸, 에틸기 중 어느 하나의 기로 치환된 피리디늄환, 하나의 페닐기와 하나의 메틸기로 치환된 피리디늄환, 하나의 메틸, i-프로필 중 어느 하나의 기로 치환된 퀴놀리늄환 중 어느 하나이다.
가장 바람직한 형태로는, 하나의 t-부틸, n-부틸, n-프로필, 에틸, 메틸, 히드록시프로필, 메톡시카르보닐에틸 중 어느 하나의 기로 치환되거나 또는 비치환된 피리디늄환이다.
구체적으로는, 이소퀴놀리늄-1-일, 4-메틸피리디늄-1-일, 3-(n-부틸)피리디늄-1-일, 4-에틸피리디늄-1-일, 4-(t-부틸)피리디늄-1-일, 3-(3-히드록시프로필)-피리디늄-1-일, 3-(3-히드록시프로필)-피리디늄-1-일, 3-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-피리디늄-1-일, 2-(n-프로필)-피리디늄-1-일이 바람직하고, 4-(t-부틸)피리디늄-1-일, 3-(3-히드록시프로필)-피리디늄-1-일, 3-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-피리디늄-1-일, 2-(n-프로필)-피리디늄-1-일이 특히 바람직하다.
결국, N+R5R6R7로는 N-벤질-N,N-디메틸암모늄, N-벤질-N-메틸-N-프로파르길암모늄, 4-페닐퀴누크리디늄-1-일, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타늄-1-일, 1-벤질-4-히드록시-피페리디늄-1-일, 4-(t-부틸)피리디늄-1-일, 3-(3-히드록시프로필)-피리디늄-1-일, 3-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-피리디늄-1-일, 2-(n-프로필)-피리디늄-1-일로 이루어진 군에서 선택되는 1종의 기가 바람직하다.
I) 내지 III)의 설명 중에서 사용된 나프틸로는, 1-나프틸, 2-나프틸을 들 수 있지만, 바람직하게는 1-나프틸이다. 피리딜로는, 1-피리딜, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜을 들 수 있지만, 바람직하게는 1-피리딜 또는 4-피리딜이고, 더욱 바람직하게는 4-피리딜이다. 퀴놀릴로는, 1-퀴놀릴, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴을 들 수 있지만, 바람직하게는 1-퀴놀릴 또는 4-퀴놀릴이다. 티에닐로는, 2-티에닐, 3-티에닐을 들 수 있지만, 바람직하게는 2-티에닐이다. 푸릴로는, 2-푸릴, 3-푸릴을 들 수 있지만, 바람직하게는 2-푸릴이다. 피페리딜로는, 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜을 들 수 있지만, 바람직하게는 1-피페리딜 또는 4-피페리딜이고, 더욱 바람직하게는 1-피페리딜이다. 피롤리딜로는, 1-피롤리딜, 2-피롤리딜, 3-피롤리딜을 들 수 있지만, 바람직하게는 1-피롤리딜이다. 모르폴릴로는, 2-모르폴릴, 3-모르폴릴, 4-모르폴릴을 들 수 있지만, 특히 4-모르폴릴이 바람직하다. 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 바람직한 예로 들 수 있다. 페닐렌으로는, 상기 식 (phe-1) 내지 (phe-3) 중 어느 하나이지만, 바람직하게는 식 (phe-1) 또는 (phe-2)이고, 더욱 바람직하게는 식 (phe-1)이다. 티에닐렌으로는, 하기의 식 (thi-1) 내지 (thi-4) 중 어느 하나이지만, 식 (thi-1)이 특히 바람직하다.
Figure 112005010025715-pct00005
푸릴렌으로는, 하기의 식 (fur-1) 내지 (fur-4) 중 어느 하나이지만, 식 (fur-1)이 특히 바람직하다.
Figure 112005010025715-pct00006
시클로헥실렌으로는, 하기의 식 (hex-1) 내지 (hex-3) 중 어느 하나이지만, 바람직하게는 식 (hex-1) 또는 (hex-2)이고, 더욱 바람직하게는 식 (hex-1)이다. 시클로펜틸렌으로는, 하기의 식 (pen-1) 또는 (pen-2) 중 어느 하나이지만, 바람직하게는 식 (pen-1)이다.
Figure 112005010025715-pct00007
I)에 해당하는 구체적인 -N+R5R6R7로는, 하기의 식 (an-1) 내지 (an-158), 또한 (an-380), (an-381)을 들 수 있다.
Figure 112005010025715-pct00008
Figure 112005010025715-pct00009
Figure 112005010025715-pct00010
Figure 112005010025715-pct00011
Figure 112005010025715-pct00012
Figure 112005010025715-pct00013
II)에 해당하는 구체적인 -N+R5R6R7로는, 하기의 식 (an-159) 내지 (an-299), 또한 (an-382)를 들 수 있다.
Figure 112005010025715-pct00014
Figure 112005010025715-pct00015
Figure 112005010025715-pct00016
Figure 112005010025715-pct00017
Figure 112005010025715-pct00018
III)에 해당하는 구체적인 -N+R5R6R7로는, 하기의 식 (an-300) 내지 (an-377), 또한 (an-378), (an-379), 또한 (an-394) 내지 (an-402)를 들 수 있다.
Figure 112005010025715-pct00019
Figure 112005010025715-pct00020
Figure 112005010025715-pct00021
I) 내지 III)에 해당하는 것 이외에도, 구체적인 -N+R5R6R7로는, 하기의 식(an-383) 내지 (an-393), 또한 (an-403) 내지 (an-407)를 들 수 있다.
Figure 112005010025715-pct00022
W- 및 X-는 반대 음이온을 나타내고, 양 전하를 띤 본 발명 화합물 중의 암모늄 이온을 전기적으로 중화할 수 있는, 원자가에 관계없이 음 전하를 띤 이온일 수 있고, 의약적으로 허용되는 음이온이 바람직하다. 예를 들면, F-, Cl-, Br-, I-, OH-, CH3SO3 -, CF3SO3 -, HCO2 -, CH3CO2 -, CF3CO2 -, ClO4 -, IO4 -, HCO3 -, CO3 2-, NO3 -, HSO4 -, SO4 2-, H2PO4 -, HPO4 2- 또는 PO4 3-을 바람직한 예로 들 수 있고, 그 중에서도, Cl- 또는 Br-가 특히 바람직하다. W- 및 X-은 서로 상이할 수 있지만, 동일한 것이 더욱 바람직하다.
각 치환기의 조합은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면,
(1) Z-(N+R5R6R7)n이 n개의 -N+R5R6R7에 의해서 치환된, 탄소수 2 내지 10의 알킬기를 나타내고, Z를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌 또는 -0- 중 어느 하나로 대체될 수 있는 화합물;
(2) (1)에 있어서, n이 1인 화합물;
(3) (2)에 있어서, Z가 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 알킬기, Z를 구성하는 하나의 메틸렌이 페닐렌으로 대체된 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 알킬기, Z를 구성하는 하나의 메틸렌이 -O-로 대체된 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 알킬기, 또는 Z를 구성하는 하나의 메틸렌이 페닐렌으로 대체되고, 또 다른 하나의 메틸렌이 -O-로 대체된 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 알킬기인 화합물;
(4) (3)에 있어서, Z가 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 메틸렌쇄, 또는 하나의 메틸렌이 페닐렌으로 대체된 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 메틸렌쇄, 또는 하나의 메틸렌이 -O-로 대체된 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 메틸렌쇄, 또는 하나의 메틸렌이 페닐렌으로 대체되고, 또 다른 하나의 메틸렌이 -O-로 대체된 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 메틸렌쇄인 화합물;
(5) (4)에 있어서, Z가 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 메틸렌쇄인 화합물;
(6) (4) 또는 (5)에 있어서, Y가 파라 위치 또는 메타 위치의 -NHCS- 또는 -NHCSNH-인 화합물;
(7) (6)에 있어서, Y가 메타 위치의 -NHCSNH-이고, Z가 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 메틸렌쇄인 화합물;
(8) (6)에 있어서, Y가 메타 위치의 -NHCS-이고, Z가 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 메틸렌쇄인 화합물;
(9) (8)에 있어서, Y가 메타 위치의 -NHCS-이고, Z가 탄소수 5의 직쇄상 메틸렌쇄인 화합물;
(10) (4)에 있어서, Y가 메타 위치의 -NHCSNH-이고, Z는 하나의 메틸렌이 페닐렌으로 대체된 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 메틸렌쇄인 화합물;
(11) (6)에 있어서, Y가 메타 위치의 -NHCS- 또는 -NHCSNH-이고, Z가 하기의 식 (sp-14)인 화합물;
Figure 112005010025715-pct00023
(식 중, *a는 식 (1) 중의 Y에 결합되고, *b는 N+R5R6R7에 결합된다.)
(12) (10) 또는 (11)에 있어서, Y가 메타 위치의 -NHCSNH-인 화합물;
(13) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, N+R5R6R7이 각각 독립된 하기의 I), II), 또는 III) 중 어느 하나인 화합물;
I) R5, R6 및 R7은, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 3 내지 8의 알케닐기 또는 탄소수 3 내지 9의 알키닐기를 나타낸다. 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 페닐, 티에닐, 시클로헥실, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복시, -CONH2, -SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌, 티에닐렌, 푸릴렌, -O-, -CO2-, -NHCO-, -NR8-, -N+W-R9R10- 중 어느 하나로 대체될 수 있다. R8은 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 탄소수 3의 알케닐기를 나타내고, 이 알킬기는 페닐 또는 히드록시 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. R9 및 R10은, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 탄소수 3의 알케닐기를 나타내고, 이 알킬기는 페닐 또는 히드록시 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
II) N+R5R6R7은 피롤리디늄환, 피페리디늄환, 모르폴리늄환, 티오모르폴리늄환, 피페라지늄환, 아제파늄환, 퀴누크리디늄환 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥크타늄환 중 어느 하나인 모노시클로환 또는 비시클로환을 나타낸다. 단, Z와의 결합 위치는 암모늄 질소 원자이다. 이 모노시클로환 및 비시클로환은 히드록시, 옥소, 시아노, 페닐, -CONH2, -R11 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. R11은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 탄소수 3의 알케닐기를 나타낸다. R11에 있어서 이 알킬기는, 히드록시, 시아노, 페닐, -CONH2 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 -O-, -CO2-, -NHCO- 중 어느 하나로 대체될 수 있다. R5, R6 또는 R7 중, 환의 형성에 관여하지 않은 기는 탄 소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 3 내지 4의 알케닐기 또는 탄소수 3 내지 6의 알키닐기를 나타낸다. R5, R6 또는 R7에 있어서 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는, 페닐, 티에닐, 푸릴, 피페리딜, 피롤리딜, 모르폴릴, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시아노, 히드록시, 옥소, 니트로, 카르복시, -CONH2, -SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌, -O-, -CO2- 중 어느 하나로 대체될 수 있다.
III) N+R5R6R7은 피리디늄환, 퀴놀리늄환 또는 이소퀴놀리늄환을 나타낸다. 단, Z와의 결합 위치는 암모늄 질소 원자이다. 이 피리디늄환 및 퀴놀리늄환은 시아노, 니트로, 페닐, 티에닐, 피리딜, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 카르복시, -CONH2, -R12 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. R12는 탄소수 1 내지 9의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐기를 나타낸다. R12에 있어서 이 알킬기 및 알케닐기는, 페닐, 나프틸, 피리딜, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 카르복시, -SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기 및 알케닐기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 -S-, -CO2-, -NHCO-, -NR8- 중 어느 하나로 대체될 수 있다. R8은 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 나타내고, 이 알킬기는 하나 이상의 히드록시기로 치환될 수 있다.
(14) (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, N+R5R6R7이 각각 독립된 하기의 I), II), 또는 III) 중 어느 하나인 화합물;
I) R5, R6 및 R7은, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 알킬기, 탄소수 3 내지 6 또는 8의 직쇄상 알케닐기, 탄소수 4, 6 또는 7의 분지상 알케닐기, 탄소수 3, 5, 6, 7 또는 9의 직쇄상 알키닐기, 또는 탄소수 6의 분지상 알키닐기를 나타낸다. 1) R5, R6 및 R7에 있어서 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는, 하나의 페닐, 티에닐, 시클로헥실, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복시, -CONH2, -SO3H 중 어느 하나의 기로 치환되거나, 2) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 2 개의 히드록시기로 치환되거나, 3) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 하나의 히드록시기와 하나의 -SO3H로 치환되거나, 4) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 하나의 옥소기와 하나의 페닐기로 치환되거나, 5) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 하나의 히드록시기와 2개의 페닐기로 치환되거나, 6) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나의 메틸렌이 페닐렌, 푸릴렌, -CO2-, -NHCO-, -NR8- (단, R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 또는 벤질 중 어느 하나의 기를 나타낸다) 또는 -N+W-R9R10- (단, R9 및 R10은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로페닐, 2-히드록시에틸 또는 벤질 중 어느 하나의 기를 나타낸다) 중 어느 하나로 대체되거나, 7) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 2개의 메틸렌이 2개의 -O-, 하나의 페닐렌과 하나의 -O-, 하나의 -O-와 하나의 -NR8-, 또는 하나의 -NHCO-와 하나의 -O- 중 어느 하나로 대체되거나, 8) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 3 개의 메틸렌이 2 개의 -O-와 하나의 -NR8-, 또는 하나의 페닐렌과 2개의 -NHCO- 중 어느 하나로 대체되거나, 9) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 하나의 히드록시기로 치환되고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -O-로 대체되거나, 10) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 하나의 히드록시기로 치환되고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -NR8-로 대체되거나, 11) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 하나의 히드록시기로 치환되고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나의 메틸렌이 푸릴렌으로 대체되거나, 12) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 하나의 옥소기로 치환되고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나의 메틸렌이 티에닐렌으로 대체되거나, 또는 13) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 하나의 옥소기로 치환되고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 2개의 메틸렌이 하나의 -0-와 하나의 페닐렌으로 대체되는 것 중 어느 하나이거나, 또는 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 치환이나 대체되지 않는다.
II) N+R5R6R7은 피롤리디늄환, 피페리디늄환, 모르폴리늄환, 티오모르폴리늄환, 피페라지늄환, 아제파늄환, 퀴누크리디늄환 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥 타늄환 중 어느 하나인 모노시클로환 또는 비시클로환을 나타낸다. 단, Z와의 결합 위치는 암모늄 질소 원자이다. 이 모노시클로환 및 비시클로환은 1) 하나의 히드록시, 옥소, 시아노, 페닐, -CONH2, -R11 중 어느 하나의 기로 치환되거나, 2) 하나의 시아노기와 하나의 히드록시기로 치환되거나, 3) 하나의 히드록시기와 하나의 -R11로 치환되거나, 4) 하나의 옥소기와 하나의 -R11로 치환되거나, 5) 2개의 옥소기로 치환되거나, 또는 6) 2개의 -R11로 치환되는 것 중 어느 하나이거나, 또는 이 모노시클로환 및 비시클로환은 치환되지 않는다. 이 때의 R11은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 2-프로페닐, 벤질, 아세틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-시아노에톡시, (2-시아노에톡시)메틸, 2-카르바모일에톡시, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤조일옥시, 페닐아세틸아미노, 부타노일아미노, 펜타노일아미노 중 어느 하나의 기를 나타낸다
R5, R6 또는 R7 중, 환의 형성에 관여하지 않은 기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 알킬기, 탄소수 3 내지 4의 직쇄상 알케닐기, 또는 탄소수 3, 4 또는 6의 직쇄상 알키닐기를 나타낸다. 1) R5, R6 또는 R7에 있어서 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는, 하나의 페닐, 티에닐, 푸릴, 피페리딜, 피롤리딜, 모르폴릴, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시아노, 히드록시, 카르복시, -SO3H 중 어느 하나의 기로 치환되거나, 2) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 2개의 히드록시기로 치환되거나, 3) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 하나의 히드록시기와 하나의 -SO3H로 치환되거나, 4) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 4개의 히드록시기와 하나의 옥소기로 치환되거나, 5) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 하나의 니트로기와 하나의 모르폴릴기로 치환되거나, 6) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -CO2-로 대체되거나, 또는 7) 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 하나의 모르폴릴기로 치환되고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나의 메틸렌이 -O-로 치환되는 것 중 어느 하나이거나, 또는 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 치환이나 대체되지 않는다.
III) N+R5R6R7은 1) 하나의 시아노, 페닐, 티에닐, 피리딜, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 카르복시, -CONH2, -R12 중 어느 하나의 기로 치환된 피리디늄환, 2) 2개의 시아노기로 치환된 피리디늄환, 3) 2개의 -R12로 치환된 피리디늄환, 4) 하나의 시아노기와 하나의 -R12로 치환된 피리디늄환, 5) 하나의 페닐기와 하나의 -R12로 치환된 피리디늄환, 6) 하나의 시아노, 니트로, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, -R12 중 어느 하나의 기로 치환된 퀴놀리늄환, 7) 하나의 메톡시기와 하나의 -R12로 치환된 퀴놀리늄환, 8) 하나의 니트로기와 하나의 -R12로 치환된 퀴놀리늄환, 9) 비치환 피리디늄환, 10) 비치환 퀴놀리늄환, 또는 11) 비치환 이소퀴놀늄환 중 어느 하나를 나타내고, 이 때의 R12는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 5-노닐, 비닐, 벤질, 3-페닐프로필, 2-(1-나프틸)비닐, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 헥속시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 2-프로페닐옥시카르보닐, 에톡시카르보닐메틸, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 에톡시카르보닐메틸카르보닐, 2-히드록시에틸아미노카르보닐, 비스(2-히드록시에틸)아미노카르보닐, 2-카르복시비닐, 카르복시메틸티오, 시아노메틸, 2-니트로비닐, 2-(4-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)비닐, 3-(4-피리딜)프로필, 2-(4-피리딜)-1,2-디히드록시에틸, 2-술포에틸 중 어느 하나를 나타낸다. 단, Z와의 결합 위치는 암모늄 질소 원자이다.
(15) (1) 내지 (14) 중 어느 하나에 있어서, N+R5R6R7는 각각 독립된 하기의 I), II), 또는 III) 중 어느 하나인 화합물;
I) R5, R6 및 R7은, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 알킬기, 하나의 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 알킬기, 하나의 히드록시기로 치환된 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 알킬기, 탄소수 3 내지 6 또는 8의 직쇄상 알케닐기, 탄소수 4, 6 또는 7의 분지상 알케닐기, 탄소수 3, 5, 6, 7 또는 9의 직쇄상 알키닐기, 탄소수 6의 분지상 알키닐기 중 어느 하나를 나타낸다.
II) N+R5R6R7은 하나의 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 2-프로페닐, 벤질, 히드록시, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필중 어느 하나의 기로 치환되거나 또는 비치환된 피롤리디늄환, 피페리디늄환, 아제파늄환, 퀴누크리디늄환 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥크타늄환을 나타낸다.
단, Z와의 결합 위치는 암모늄 질소 원자이다. R5, R6 또는 R7 중, 환의 형성에 관여하지 않은 기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 알킬기, 하나의 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 알킬기, 하나의 히드록시기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 알킬기, 탄소수 3 내지 4의 직쇄상 알케닐기, 탄소수 3, 4 또는 6의 직쇄상 알키닐기 중 어느 하나를 나타낸다.
III) N+R5R6R7는 비치환 피리디늄환, 비치환 퀴놀리늄환, 비치환 이소퀴놀리늄환, 하나의 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 비닐, 페닐, 벤질, 3-페닐프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필중 어느 하나의 기로 치환된 피리디늄환, 2개의 메틸, 에틸 중 어느 하나의 기로 치환된 피리디늄환, 하나의 페닐기와 하나의 메틸기로 치환된 피리디늄환, 하나의 메틸, i-프로필 중 어느 하나의 기로 치환된 퀴놀리늄환 중 어느 하나를 나타낸다. 단, Z와의 결합 위치는 암모늄 질소 원자이다.
(16) (13) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2가, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 알킬기이고, (NR3R4)m이 7 위치를 치환한 디메틸아미노기, 7 위치를 치환한 디에틸아미노기, 7 위치를 치환한 에틸메틸아미노기, 9 위치를 치환한 디메틸아미노기, 또는 7 위치와 9 위치의 2개 부분을 치환한 디메틸아미노기 중 어느 하나인 화합물;
(17) (16)에 있어서, (NR3R4) m이 7 위치를 치환한 디메틸아미노기, 7 위치를 치환한 디에틸아미노기, 또는 7 위치를 치환한 에틸메틸아미노기 중 어느 하나이고, N+R5R6R7가 4-t-부틸피리디늄기, 3-(3-히드록시프로필)-피리디늄기, 3-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-피리디늄기, 2-(n-프로필)-피리디늄기, 4-페닐퀴누크리디늄기, 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타늄기 중 어느 하나인 화합물;
(18) (17)에 있어서, R1 및 R2가 모두 n-부틸기이고, (NR3R4)m이 7 위치를 치환한 디메틸아미노기인 화합물이 매우 바람직하다.
본 발명 화합물은 화학식 (1) 중의 3 위치 및 5 위치 이외에, Z 및 (N+R5R6R7)에 있어서도 부제 중심이 존재할 수 있기 때문에, 부제 중심의 수에 의존한 복수의 입체 이성체가 존재할 수 있다. 순수한 입체 이성체 뿐만 아니라, 임의의 복수의 이성체의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 발명 화합물은 Z 및(N+R5R6R7)의 종류에 따라 복수의 기하 이성체가 존재할 수 있다. 순수한 기하 이성체 뿐만 아니라, 임의의 복수의 이성체의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 본 발명은, 본 발명 화합물을 유효 성분으로 함유하는 의약 조성물, 의약 조성물이 콜레스테롤 저하제인 의약 조성물, 의약 조성물이 고지혈증, 동맥 경화증, 또는 신드롬 X 중 어느 하나의 치료 또는 예방제인 의약 조성물, 의약 조성물이 담즙 울체에 따르는 간 장해의 치료 또는 예방제인 의약 조성물, 의약 조성물이 원발성 담즙성 간경변 또는 원발성 경화성 담관염 중 어느 하나의 치료 또는 예방제인 의약 조성물, 의약 조성물이 비만 또는 지방간 중 어느 하나의 치료 또는 예방제인 의약 조성물 및 의약 조성물이 지방성 간염의 치료 또는 예방제인 의약 조성물이다.
또한, 본 발명 화합물은 그 분자 내에 티오아미드 결합을 갖는 것을 특징으로 하므로, 라디칼 스카벤저로서 작용하는 것이 충분히 기대된다. 라디칼은 강력한 세포 장해성을 갖는 것으로, 예를 들면 소화관에 작용하여 장해를 일으킬 경우에는, 소화관 질환, 예를 들면, 염증성 장염 등을 야기하는 것이 고려된다 (Thomson A et al., Dig Dis 16: 152-158, 1998). 또한, 티오우레아는 히드록시라디칼에 의한 소장의 아미노산 수송체 장해 (즉, 아미노산의 흡수 저해)에 대하여 보호 작용을 가져 라디칼 스카벤저로서 유용하다고 보고되어 있다 (Hayashi K. 등, Scand. J. Gastroenterol, 28, 261-266, 1993). 이것으로부터, 본 발명 화합물이 소화관 질환, 예를 들면, 염증성 장염을 예방 치료할 수 있는 라디칼 스카벤저로서의 작용을 갖는다고 생각된다. 라디칼 스카벤저 작용을 조사하는 방법으로서는, 본 발명 화합물을 히드록시 라디칼 발생 화합물, 예를 들면, 과산화수소수나 t-BuOOH 등과 섞어, 잔존하는 라디칼량을 물리 화학적 또는 생화학적인 방법을 이용하여 측정하는 방법을 들 수 있다. 또한, 소장 조직 또는 소장 상피 세포주를 히드록시 라디칼 발생 화합물로 상해시키는 모델에 있어서, 본 발명의 화합물을 공존 시켜 장해 정도의 저감 효과를 보는 방법도 들 수 있다. 또한, 보다 구체적인 방법으로서, Hayashi 등의 방법 (Hayashi K. 등, Scand. J. Gastroenterol, 28, 261-266, 1993)을 예시할 수 있다.
본 발명 화합물의 기본 골격인 1,4-벤조티아제핀 골격은 부제 중심에 인접한 위치인 4 위치에 염기성 질소를 갖기 때문에, 캄포술폰산 유도체 및 타르타르산 유도체 등의 각종 광학 분할제에 의해 광학 활성체를 쉽게 취득할 수 있고, 또한 이 염기성 질소의 존재에 의해 각종 산과 의약적으로 허용되는 염을 형성하기 때문에, 수용성이 양호한 화합물을 취득할 수 있으므로, 이 골격은 의약품을 제조하는 데에 있어서 유용한 기본 골격이다. 이 골격에 티오아미드 결합 및 4급 암모늄 치환기를 도입한 본 발명 화합물은 신규한 화합물로서, 이 골격을 갖는 공지 화합물에 비해 매우 강한 회장 담즙산 수송 저해 활성을 나타내고, 생체 내에서 대사되기 어려운 안정성을 지니며, 소화관에 대한 독성이 저감된 화합물이다. 상기 시험예에 따르면, 콜레스테롤 저하제로서 유용하고, 나아가서는 고지혈증, 동맥 경화증, 신드롬 X 등의 치료 및 예방에 이용되는 의약 조성물로서 유용한 것이 확인되었다. 또한, 담즙 울체에 따르는 간 장해 개선제로서도 유용하고, 나아가서는 담즙 울체에 따르는 간 장해, 예를 들면 원발성 담즙성 간경변 또는 원발성 경화성 담관염의 치료 및 예방에 이용되는 의약 조성물로서도 유용한 것이 확인되었다. 또한, 비만 및 지방간의 치료 및 예방에 사용되는 의약 조성물로서도 유용한 것이 확인되었다. 또한, 지방성 간염의 치료 및 예방에 사용되는 의약 조성물로서도 유용한 것이 확인되었다. 또한, 회장 담즙산 수송체 저해 화합물을 유효 성분으로 함유하는 의약 조성물은 담즙 울체에 의한 간 장해에 대하여 유효하고, 특히 원발성 담즙성 간경변 또는 원발성 경화성 담관염의 치료 및 예방에 이용되는 의약 조성물로서 유용한 것이 확인되었다.
<발명의 상세한 설명>
화학식 (1)로 표시되는 구체적인 화합물로는, 이하의 화합물 및 이들의 산 부가염을 들 수 있다.
R1 및 R2가 모두 부틸기, NR3R4가 7-디메틸아미노기, X-가 Br-, Y의 결합 위치가 메타 위치인 화합물로는, 표 1에 기재한 화합물 (1A 0001 내지 1A 6681, 1U 0001 내지 1U 6681, 1C 0001 내지 1C 3930)을 들 수 있다. 표 1 중의 (sp-1) 내지 (sp-25) 및 (an-1) 내지 (an-393)는 상기한 바와 같다.
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Figure 112005010025715-pct00070
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Figure 112005010025715-pct00129
또한, 표 1에 기재한 각 화합물 (1A 0001 내지 1A 6681, 1U 0001 내지 1U 6681, 1C 0001 내지 1C 3930)의 Y의 결합 위치가 파라 위치로 변한 화합물 (2A 0001 내지 2A 6681, 2U 0001 내지 2U 6681, 2C 0001 내지 2C 3930)을 들 수 있다. 예를 들면, 화합물 1A 0001은 화합물 2A 0001로 변한 것을 의미하고, 이하에 대해서도 동일하다.
또한, 표 1에 기재한 각 화합물 (1A 0001 내지 1A 6681, 1U 0001 내지 1U 6681, 1C 0001 내지 1C 3930)의 NR3R4가 7-디에틸아미노기로 변한 화합물 (3A 0001 내지 3A 6681, 3U 0001 내지 3U 6681, 3C 0001 내지 3C 3930)을 들 수 있다.
또한, 표 1에 기재한 각 화합물 (1A 0001 내지 1A 6681, 1U 0001 내지 1U 6681, 1C 0001 내지 1C 3930)의 NR3R4가 7-에틸메틸아미노기로 변한 화합물 (4A 0001 내지 4A 6681, 4U 0001 내지 4U 6681, 4C 0001 내지 4C 3930)을 들 수 있다.
또한, 표 1에 기재한 화합물 (1A 0001 내지 1A 6681, 1U 0001 내지 1U 6681, 1C 0001 내지 1C 3930)의 NR3R4가 9-디메틸아미노기로 변한 화합물 (5A 0001 내지 5A 6681, 5U 0001 내지 5U 6681, 5C 0001 내지 5C 3930)을 들 수 있다.
또한, 표 1에 기재한 각 화합물 (1A 0001 내지 1A 6681, 1U 0001 내지 1U 6681, 1C 0001 내지 1C 3930)의 NR3R4가 7,9-비스(디메틸아미노)기로 변한 화합물 (6A 0001 내지 6A 6681, 6U 0001 내지 6U 6681, 6C 0001 내지 6C 3930)을 들 수 있다.
또한, 표 1에 기재한 각 화합물 (1A 0001 내지 1A 6681, 1U O001 내지 1U 6681, 1C O001 내지 1C 3930)의 R1 및 R2가 모두 프로필기로 변한 화합물 (7A 0001 내지 7A 6681, 7U 0001 내지 7U 6681, 7C 0001 내지 7C 3930)을 들 수 있다.
또한, 표 1에 기재한 각 화합물 (1A 0001 내지 1A 6681, 1U 0001 내지 1U 6681, 1C 0001 내지 1C 3930)의 R1 및 R2가 모두 펜틸기로 변한 화합물 (8A 0001 내지 8A 6681, 8U 0001 내지 8U 6681, 8C 0001 내지 8C 3930)을 들 수 있다.
또한, 표 1에 기재한 각 화합물 (1A 0001 내지 1A 6681, 1U 0001 내지 1U 6681, 1C 0001 내지 1C 3930)의 R1 및 R2가 모두 헥실기로 변한 화합물 (9A 0001 내지 9A 6681, 9U 0001 내지 9U 6681, 9C 0001 내지 9C 3930)을 들 수 있다.
또한, 표 1에 기재한 각 화합물 (1A 0001 내지 1A 6681, 1U 0001 내지 1U 6681, 1C 0001 내지 1C 3930)의 R1이 에틸기로 변한 화합물 (10A 0001 내지 10 A 6681, 10U 0001 내지 10U 6681, 10C 0001 내지 10C 3930)을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)로 표시되는 화합물은, 예를 들면, 이하의 제조법에 의해 제조할 수 있다.
(제조법)
화학식 (1)로 표시되는 화합물 중, Y가 -NHCS-인 화합물은 하기의 화학식 (3)으로 표시되는 화합물에 하기의 화학식 (2)로 표시되는 화합물을 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00130
(식 중, R1, R2, R3, R4, m, n 및 Z는 상기한 바와 같다. Y는 -NHCS-를 나타내고, X는 음이온이 될 수 있는 기를 나타낸다.)
Figure 112005010025715-pct00131
(식 중, R5, R6 및 R7은 상기한 바와 같고, 상기 4급 암모늄 구조를 3급 아민 구조로 바꾼 것이다.)
반응은, 예를 들면, 실온 또는 40 내지 100 ℃이고, 필요에 따라 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 (이하, DMF라 한다) 등의 용매 중, 화학식 (3)으로 표시되는 화합물에, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5 배 몰의 화학식 (2)로 표시되는 화합물을 1 내지 48 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (3) 중의 X는, 화학식 (2)로 표시되는 화합물로부터 친핵 치환을 받아, 음이온이 되어 이탈하는 기이고, 바람직하게는 의약적으로 허용되는 음이온이 되어 이탈하는 기이고, F, Cl, Br, I, 메실레이트 또는 토실레이트를 바람직한 예로 들 수 있지만, 더욱 바람직하게는 Cl, Br 또는 I이다.
화학식 (2)로 표시되는 화합물로는, 하기의 식 (ta-1) 내지 (ta-407)로 표시되는 화합물을 들 수 있다. 식 번호의 옆에 기재된 「AC」는 아클로스사제, 「AL」은 알드리치사제, 「BO」는 바이오네트사제, 「FL」은 풀카사제, 「IC」는 ICN-RF사제, 「LN」은 런카스타사제, 「MY」는 메이브릿지사제, 「NC」는 나카라이사제, 「PF」는 팔쯔바우어사제, 「SG」는 시그마사제, 「SL」은 세이라사제, 「TK」는 도쿄 가세이사제, 「WK」는 와꼬 쥰야꾸사 제조, 「WT」는 와타나베 가가꾸사제를 각각 의미한다. ta-37은 도쿄 가세이사제의 디프로필아민에, 탄산칼륨 존재하, 도쿄 가세이사제의 브롬화 벤질을 반응시켜 제조하고, ta-56은 도쿄 가세이사제의 디부틸아민에, 탄산칼륨 존재하, 도쿄 가세이사제의 3-브로모프로판올을 반응시켜 제조하고, ta-57은 디부틸아민에, 탄산칼륨 존재하, 도쿄 가세이사제의 4-브로모부탄올을 반응시켜 제조하고, ta-117은 세이라사제의 염산염을 중화하여 제조하고, ta-137은 도쿄가세이사제의 N-에틸에탄올아민에, 탄산칼륨 존재하, 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-138은 알드리치사제의 N-프로필에탄올아민에, 탄산칼륨 존재하, 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-139는 도쿄 가세이사제의 N-부틸에탄올아민에, 탄산칼륨 존재하, 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-145는 알드리치사제의 염산염을 중화하여 제조하고, ta-148은 도쿄 가세이사제의 염산염을 중화하여 제조하고, ta-152는 ta-99에 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-153은 ta-100에 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-154는 ta-101에 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-155는 ta-105에 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-156은 ta-106에 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-157은 ta-108에 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-158은 ta-112에 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-162는 도쿄 가세이사제의 피롤리딘에, 탄산칼륨 존재하, 도쿄 가세이사제의 요오드화 펜틸을 반응시켜 제조하고, ta-172는 메이브릿지사제의 염산염을 중화하여 제조하고, ta-178은 나카라이사제의 염산염을 중화하여 제조하고, ta-181은 도쿄 가세이사제의 피페리딘에, 탄산칼륨 존재하, 도쿄 가세이사제의 요오드화 부틸을 반응시켜 제조하고, ta-182는 피페리딘에, 탄산칼륨 존재하, 요오드화 펜틸을 반응시켜 제조하고, ta-185는 피페리딘에, 탄산칼륨 존재하, 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-193은 ta-207에 수소화 붕소나트륨을 반응시켜 제조하고, ta-212는 도쿄 가세이사제의 염산염을 중화하여 제조하고, ta-234는 도쿄 가세이사제의 모르폴린에, 탄산칼륨 존재하, 요오드화 펜틸을 반응시켜 제조하고, ta-237는 모르폴린에, 탄산칼륨 존재하, 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-255는 도쿄 가세이사제의 피페라진에, 탄산칼륨 존재하, 도쿄 가세이사제의 요오드화에틸을 반응시켜 제조하고, ta-256은 피페라진 에, 탄산칼륨 존재하, 요오드화부틸을 반응시켜 제조하고, ta-257은 피페라진에, 탄산칼륨 존재하, 요오드화 펜틸을 반응시켜 제조하고, ta-259는 피페라진에, 탄산칼륨 존재하, 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-264는 ta-254에 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-265는 ta-256에 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-266은 ta-260에 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-279는 도쿄 가세이사제의 아제판에, 탄산칼륨 존재하, 요오드화 부틸을 반응시켜 제조하고, ta-280은 아제판에, 탄산칼륨 존재하, 요오드화 펜틸을 반응시켜 제조하고, ta-281은 아제판에, 탄산칼륨 존재하, 브롬화벤질을 반응시켜 제조하고, ta-290은 도쿄 가세이사제의 염산염을 중화하여 제조하고, ta-294는 도쿄 가세이사제의 3-아미노퀴누크리딘 염산염에, 탄산칼륨 존재하, 알드리치사제의 페닐아세틸클로라이드를 반응시켜 제조하고, ta-295는 3-아미노퀴누크리딘 염산염에, 탄산칼륨 존재하, 알드리치사제의 부티릴클로라이드를 반응시켜 제조하고, ta-296은 3-아미노퀴누크리딘 염산염에, 탄산칼륨 존재하, 알드리치사제의 발레릴클로라이드를 반응시켜 제조하고, ta-298은 ta-297에 도쿄 가세이사제의 브롬화부틸을 반응시켜 제조하고, ta-299는 ta-297에 브롬화벤질을 반응시켜 제조한다.
(ta-1) 내지 (ta-407)은 각각 상기한 (an-1) 내지 (an-407)에 대응한다.
Figure 112005010025715-pct00132
Figure 112005010025715-pct00133
Figure 112005010025715-pct00134
Figure 112005010025715-pct00135
Figure 112005010025715-pct00136
Figure 112005010025715-pct00137
Figure 112005010025715-pct00138
Figure 112005010025715-pct00139
Figure 112005010025715-pct00140
Figure 112005010025715-pct00141
Figure 112005010025715-pct00142
Figure 112005010025715-pct00143
Figure 112005010025715-pct00144
Figure 112005010025715-pct00145
Figure 112005010025715-pct00146
화학식 (3)으로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 (4-1)로 표시되는 화합물에 각종 황화제를 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00147
(식 중, R1, R2, R3, R4, m, n, Z 및 X는 상기한 바와 같다. Y'는 -NHCO-을 나타낸다. 단, -NHCO- 중의 -NH는 인접하는 벤젠환에 결합하는 본드를 나타내고, CO-는 인접하는 Z에 결합하는 본드를 나타낸다.)
반응은, 예를 들면, 실온 또는 50 내지 100 ℃에서, 테트라히드로푸란 (이하, THF라 한다), 1,4-디옥산, 톨루엔 등의 용매 중, 화학식 (4-1)로 표시되는 화합물에, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 10 배 몰의 황화제를 1 내지 48 시간 반응시켜 행하여진다. 황화제로는, 라베슨(Lawesson) 시약 (도쿄 가세이사제), 오황화이인 (와꼬 쥰야꾸사 제조)을 바람직한 예로 들 수 있다.
화학식 (4-1) 중의 Y'의 치환 위치로는, 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나일 수 있지만, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치이고, 가장 바람직하게는 메타 위치이다. 화학식 (4-1)로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 (6-1)로 표시되는 화합물에 하기의 화학식 (5-1)로 표시되는 화합물을 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00148
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 m은 상기한 바와 같다.)
Figure 112005010025715-pct00149
(식 중, n, Z 및 X는 상기한 바와 같고, L1은 이탈기를 나타낸다.)
반응은, 예를 들면, 화학식 (6-1)로 표시되는 화합물에, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 1.2 배 몰의 상기한 화학식 (5-1)로 표시되는 화합물을, 과잉량, 바람직하게는 1.5 내지 3 배 몰의 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기 존재하, 디클로로메탄 또는 THF 등의 용매 중, 실온 내지 60 ℃에서 1 내지 24 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (5-1) 중의 L1은 화학식 (6-1)로 표시되는 화합물로부터 친핵 치환을 받아 이탈하는 기이고, F, Cl, Br, I, 메실레이트, 토실레이트를 바람직한 예로 들 수 있지만, 더욱 바람직하게는 Cl 또는 Br이다. L1은 X와 서로 상이할 수 있지만, L1과 X가 서로 동일한 것도 바람직하다. 화학식 (5-1)로 표시되는 바람직한 화합물로는, 3-브로모프로피오닐클로라이드 (ac-1), 4-브로모부티릴클로라이드 (ac-2), 5-브로모발레릴클로라이드 (ac-3), 6-브로모-n-카프로일클로라이드 (ac-4) (ac-1 내지 ac-4는 모두 도쿄 가세이사제), 7-브로모-n-헵타노일클로라이드 (ac-5) (도쿄 가세이사제의 7-브로모-1-헵탄올을 농황산 존재하 산화 크롬 VI로 산화하고, 계속해서 염화티오닐을 반응시켜 제조), 8-브로모-n-옥타노일클로라이드 (ac-6) (도쿄 가세이사제의 8-브로모옥탄산에 염화티오닐을 반응시켜 제조), 9-브로모-n-노나노일클로라이드 (ac-7) (도쿄 가세이사제의 9-브로모-1-노나놀을 농황산 존재하 산화 크롬 VI로 산화하고, 계속해서 염화티오닐을 반응시켜 제조), 1O-브로모-n-데카노 일클로라이드 (ac-8)(팔쯔 바우어사제의 10-브로모데칸산에 염화티오닐을 반응시켜 제조), 11-브로모-n-운데카노일클로라이드 (ac-9) (도쿄 가세이사제의 11-브로모운데칸산에 염화티오닐을 반응시켜 제조), 3-브로모-2-메틸프로피오닐클로라이드 (ac-10) (풀카사제의 3-브로모-2-메틸프로피온산에 염화티오닐을 반응시켜 제조), 4-(클로로메틸)벤조일클로라이드 (ac-11) (알드리치사제), 4-(브로모메틸)페닐아세틸클로라이드 (ac-12) (도쿄 가세이사제의 4-(브로모메틸)페닐아세트산에 염화티오닐을 반응시켜 제조), 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피오닐클로리드(ac-13) (도쿄 가세이사제의 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산에 염화티오닐을 반응시켜 제조), 3-(브로모메틸)페녹시아세틸클로라이드 (ac-14) (런카스타사제의 3-(브로모메틸)페녹시아세트산에 염화티오닐을 반응시켜 제조), 3-브로모-2-(브로모메틸)프로피오닐클로라이드 (ac-15) (알드리치사제의 3-브로모-2-(브로모메틸)프로피온산에 염화티오닐을 반응시켜 제조), 3-브로모아크릴로일클로라이드(ac-16) (메이브릿지사제의 3-브로모아크릴산에 염화티오닐을 반응시켜 제조) 또는 3-(브로모메틸)크로토닐클로라이드 (ac-17) (세이라사제의 3-(브로모메틸)크로톤산에 염화티오닐을 반응시켜 제조)를 들 수 있다.
화학식 (6-1) 중의 1급 아미노기의 치환 위치로는, 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나일 수 있지만, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치이고, 가장 바람직하게는 메타 위치이다.
또한, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 중, Y가 -NHCS-인 화합물은 하기 화학식 (4-2)로 표시되는 화합물에 각종 유황화제를 반응시킴으로써도 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00150
(식 중, R1, R2, R3, R4, m, n, R5, R6, R7, Y', Z 및 X-는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 실온 또는 50 내지 100 ℃에서, 에탄올, 1,4-디옥산, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 용매 중, 화학식 (4-2)로 표시되는 화합물에, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 10 배 몰의 황화제를 1 내지 48 시간 반응시켜 행하여진다. 황화제로는 라베슨 시약, 오황화이인을 바람직한 예로 들 수 있다.
화학식 (4-2)로 표시되는 화합물은 화학식 (4-1)로 표시되는 화합물에 화학식 (2)로 표시되는 화합물을 반응시켜 얻어진다.
반응은, 예를 들면, 실온 또는 40 내지 100 ℃이고, 필요에 따라 아세토니트릴 또는 DMF 등의 용매 중, 화학식 (4-1)로 표시되는 화합물에, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5 배 몰의 화학식 (2)로 표시되는 화합물을 1 내지 48 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (1)로 표시되는 화합물 중, Y가 -NHCSNH-인 화합물은 화학식 (6-1)로 표시되는 화합물에 하기의 화학식 (5-2a)로 표시되는 화합물을 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00151
(식 중, n, R5, R6, R7, Z 및 X-는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 실온 또는 40 내지 100 ℃에서 클로로포름, 아세토니트릴또는 DMF 등의 용매 중, 화학식 (6-1)로 표시되는 화합물에 당량의 화학식 (5-2a)로 표시되는 화합물을 1 내지 48 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (5-2a)로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 (5-2b)로 표시되는 화합물에 화학식 (2)로 표시되는 화합물을 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00152
(식 중, n, Z 및 X는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 실온 또는 40 내지 100 ℃이고, 필요에 따라 아세토니트릴 또는 DMF 등의 용매 중, 화학식 (5-2b)로 표시되는 화합물에, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5 배 몰의 화학식 (2)로 표시되는 화합물을 1 내지 48 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (5-2b)로 표시되는 화합물로는, 2-브로모에틸이소티오시아네이트 (is-1), 3-브로모프로필이소티오시아네이트 (is-2) (is-1 및 is-2는 모두 트랜스 월드사제), 4-브로모부틸이소티오시아네이트 (is-3) (Canadian Journal of Chemistry, Vol. 49, 971-974, 1971에 기재된 방법에 따라, 도쿄 가세이사제의 4-아미노부탄올을 브롬화수소산으로 브롬화하고, 계속해서 티오포스겐을 반응시켜 제조), 5-브로모펜틸이소티오시아네이트 (is-4) (동일하게 도쿄 가세이사제의 5-아미노펜탄올로부터 제조), 6-브로모헥실이소티오시아네이트 (is-5) (동일하게 도쿄 가세이사제의 6-아미노헥산올로부터 제조), 7-브로모헵틸이소티오시아네이트 (is-6) (동일하게 와타나베 가가꾸사제의 7-아미노헵탄올로부터 제조), 8-브로모옥틸이소티오시아네이트 (is-7) (동일하게 와타나베 가가꾸사제의 8-아미노옥탄올로부터 제조), 9-브로모노닐이소티오시아네이트 (is-8) (동일하게 와타나베 가가꾸사제의 9-아미노노나놀로부터 제조), 10-브로모데실이소티오시아네이트 (is-9) (동일하게 와타나베 가가꾸사제의 10-아미노데칸올로부터 제조), 3-브로모-2,2-디메틸프로필이소티오시아네이트 (is-10) (동일하게 도쿄 가세이사제의 3-아미노-2,2-디메틸프로판올로부터 제조), 5-브로모-4,4-디메틸펜틸이소티오시아네이트 (is-11) (동일하게 ICN-RF 사제의 5-아미노-2,2-디메틸펜탄올로부터 제조), 2-(2-브로모에톡시)에틸이소티오시아네이트(is-12) (동일하게 도쿄 가세이사제의 2-(2-아미노에톡시)에탄올로부터 제조), 2,2-비스(브로모메틸)부틸이소티오시아네이트 (is-13) (동일하게 세이라사제의 2-(아미노에틸)-2-에틸-1,3-프로판디올로부터 제조), 4-(브로모메틸)페닐이소티오시아네이트 (is-14) (Journa1 of Heterocyclic Chemistry, Vol. 31, 457-480, 1994에 기재된 방법에 따라서, 알드리치사제의 p-트릴이소티오시아네이트로부터 제조), 3-(브로모메틸)페닐이소티오시아네이트 (is-15) (동 문헌 기재의 방법에 따라, 알드리치사제의 m-트릴이소티오시아네이트로부터 제조), 2-(브로모메 틸)페닐이소티오시아네이트 (is-16) (동 문헌 기재의 방법에 따라, 알드리치사제의 o-트릴이소티오시아네이트로부터 제조), 4-(2-브로모에틸)페닐이소티오시아네이트 (is-17) (Canadian Journal of Chemistry, Vol. 49, 971-974, 1971에 기재된 방법에 따라, 도쿄 가세이사제의 2-(4-아미노페닐)에탄올을 브롬화수소산으로 브롬화하고, 계속해서 티오포스겐을 반응시켜 제조)를 들 수 있다.
화학식 (1)로 표시되는 화합물 중, Y가 -NHCSO-인 화합물은 하기의 화학식 (6-2)로 표시되는 화합물에 하기 화학식 (5-3a)로 표시되는 화합물을 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00153
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 m은 상기한 바와 같다.)
Figure 112005010025715-pct00154
(식 중, n, R5, R6, R7, Z 및 X-는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 50 내지 150 ℃에서, THF, 1,4-디옥산 또는 2-에톡시에 틸에테르 등의 용매 중, 화학식 (6-2)로 표시되는 화합물에, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5 배 몰의 염기, 바람직하게는 수소화나트륨, 금속 나트륨 등의 무기 염기 존재하, 당량의 화학식 (5-3a)로 표시되는 화합물을 1 내지 48 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (6-2) 중의 -NCS의 치환 위치로는, 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나일 수 있지만, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치이고, 가장 바람직하게는 메타 위치이다.
화학식 (5-3a)로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 (5-3b)로 표시되는 화합물에 화학식 (2)로 표시되는 화합물을 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00155
(식 중, n, Z 및 X는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 실온 또는 40 내지 100 ℃에서, 필요에 따라 아세토니트릴 또는 DMF 등의 용매 중, 화학식 (5-3b)로 표시되는 화합물에, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5 배 몰의 화학식 (2)로 표시되는 화합물을 1 내지 48 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (5-3b)로 표시되는 화합물로는, 2-브로모에탄올 (al-1), 3-브로모프로판올 (al-2), 4-브로모부탄올 (al-3), 5-브로모펜탄올 (al-4), 6-브로모헥산올(al-5), 7-브로모헵탄올 (al-6), 8-브로모옥탄올 (al-7), 9-브로모노나놀 (al-8), 10-브로모데칸올 (al-9) (al-1 내지 al-9는 모두 도쿄 가세이사제), 3-브로모-2-메 틸프로판올 (al-10), 3-브로모-2,2-디메틸프로판올 (al-11) (al-10 및 al-11은 모두 알드리치사제)을 들 수 있다.
화학식 (6-2)로 표시되는 화합물은 화학식 (6-1)로 표시되는 화합물에 티오포스겐을 반응시켜 얻어진다.
반응은, 예를 들면, 실온 또는 0 내지 10 ℃에서, 필요에 따라 THF 또는 디클로로메탄 등의 용매 중, 화학식 (6-1)로 표시되는 화합물에, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5 배 몰의 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 등의 유기 염기 존재하, 당량의 티오포스겐 (알드리치사제)을 1 내지 24 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (6-1)로 표시되는 화합물은 문헌 기재의 방법 (Tetrahedron Letters, Vol. 38, 6367-6370, 1997)에 준하여, 하기의 화학식 (7-2a)로 표시되는 화합물에 수소 첨가하거나 또는 히드록실아민을 반응시키거나, 또는 산 가수분해를 실시함으로써 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00156
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 m은 상기한 바와 같다.)
수소 첨가의 경우, 반응은, 예를 들면, 실온 또는 40 내지 100 ℃에서, 메탄 올, 아세트산에틸 또는 1,4-디옥산 등의 용매 중, 화학식 (7-2a)로 표시되는 화합물에, 1 내지 30 몰％의 접촉 환원 촉매 존재하, 1 내지 24 시간 수소 가스를 첨가하여 행하여진다. 바람직한 접촉 환원 촉매로는 팔라듐 또는 백금을 들 수 있다.
히드록실아민을 반응시키는 경우, 반응은, 예를 들면, 실온에서 메탄올 등의 용매 중, 화학식 (7-2a)로 표시되는 화합물에, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5 배 몰의 아세트산나트륨 등의 염기 존재하, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 3 배 몰의 염산히드록실아민 (도쿄 가세이사제)을 1 내지 24 시간 반응시켜 행하여진다.
산 가수분해의 경우, 반응은, 예를 들면, 실온에서, 필요에 따라 THF 또는 메탄올 등의 용매 중, 화학식 (7-2a)로 표시되는 화합물에, 과잉량, 바람직하게는 30 내지 300 배 몰의 산, 바람직하게는 1 내지 5 규정 염산을 1 내지 24 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (7-2a) 중의 이미노기의 치환 위치로는, 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나일 수 있지만, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치이다.
화학식 (7-2a)로 표시되는 화합물은 문헌 기재의 방법 (Tetrahedron Letters, Vo1. 38, 6367-6370, 1997)에 준하여, 하기의 화학식 (7-2b)로 표시되는 화합물에 벤조페논이민을 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00157
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 m은 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 실온 또는 40 내지 100 ℃에서, THF, 1,4-디옥산 또는 톨루엔 등의 용매 중, 화학식 (7-2b)로 표시되는 화합물에, 0.1 내지 10 몰％의 아세트산팔라듐 II 등의 유기 팔라듐 화합물, 0.1 내지 10 몰％의 2,2'-비스(디페닐포스페닐)-1,1'-비나프틸 등의 유기인 화합물 및 1 내지 3 배 몰의 탄산세슘 등의 무기 염기 존재하, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5 배 몰의 벤조페논이민 (알드리치사제)을 1 내지 24 시간 반응시켜 얻어진다.
화학식 (7-2b) 중의 트리플루오로메실레이트의 치환 위치로는, 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나일 수 있지만, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치이다. 화학식 (7-2b) 중의 트리플루오로메실레이트는 메실레이트 또는 토실레이트일 수 있다.
화학식 (7-2b)로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 (7-2c)로 표시되는 화합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00158
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 m은 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 실온 또는 0 내지 10 ℃에서, 필요에 따라 THF 또는 디클로로메탄 등의 용매 중, 화학식 (6-1)로 표시되는 화합물에, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 20 배 몰의 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 등의 유기 염기 존재하, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 3 배 몰의 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (알드리치사제)를 1 내지 24 시간 반응시켜 행하여진다. 화학식 (7-2b) 중의 트리플루오로메실레이트가 메실레이트 또는 토실레이트로 대체된 화합물은, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 대신에, 각각 동일하게 메실클로라이드 (도쿄 가세이사제) 또는 토실클로리드 (알드리치사제)를 반응시켜 얻어진다.
화학식 (7-2c) 중의 수산기의 치환 위치로는, 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나일 수 있지만, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치이다.
화학식 (7-2c)로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 (7-2d)로 표시되는 화합물에 루이스산, 염산피리딘 또는 요오드화 트리메틸실란을 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00159
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 m은 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 화학식 (7-2d)로 표시되는 화합물에 당량 이상의 염화알루미늄, 삼할로겐화 붕소, 사염화 티탄, 사염화 주석 등의 각종 루이스산, 염산 피리딘 또는 요오드화 트리메틸실란을, 디클로로메탄 등의 용매 중, 0 내지 10 ℃ 또는 실온 또는 50 내지 150 ℃에서 1 내지 24 시간 반응시켜 행하여진다. 바람직하게는 2 내지 5 배 몰의 삼할로겐화 붕소, 바람직하게는 삼브롬화 붕소를, 디클로로메탄 등의 용매 중, 실온 또는 0 내지 10 ℃에서 1 내지 5 시간 반응시켜 행하여 진다.
화학식 (7-2d) 중의 메톡시기의 치환 위치로서는, 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나일 수 있지만, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치이다.
화학식 (7-2d)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (8)로 표시되는 화합물 중, W가 메톡시기인 화합물을 환원하여 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00160
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 m은 상기한 바와 같다. W는 메톡시기 또는 니트로기를 나타낸다.)
반응은, 예를 들면, 화학식 (8)로 표시되는 화합물 중, W가 메톡시기인 화합물에, 메탄올 또는 THF 등의 용매 중, 당량 이상의 수소화 붕소나트륨, 시아노수소화나트륨, 보란 또는 수소화 리튬알루미늄 등의 각종 환원제, 바람직하게는 수소화 붕소나트륨 또는 보란을, 실온 또는 가열하에서 1 시간 이상 반응시켜 행하여진다. 특히, THF 중, 20 내지 50 배 몰의 보란을 실온에서 1 내지 5 시간 반응시키는 것이 바람직하다.
화학식 (8) 중의 W가 메톡시기인 경우, 치환 위치로는 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나일 수 있지만, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치이고, W가 니트로기인 경우, 치환 위치는 메타 위치이다.
또한, 화학식 (6-1)로 표시되는 화합물 중, 1급 아미노기의 치환 위치가 메타 위치인 화합물은 하기 화학식 (7-1)로 표시되는 화합물을 환원함으로써도 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00161
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 m은 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 화학식 (7-1)로 표시되는 화합물에, 메탄올 또는 THF 등의 용매 중, 당량 이상의 수소화붕소나트륨, 시아노수소화나트륨, 보란 또는 수소화 리튬알루미늄 등의 각종 환원제, 바람직하게는 수소화 붕소나트륨 또는 보란을, 실온 또는 가열하에서 1 시간 이상 반응시켜 행하여진다. 특히, THF 중, 20 내지 50 배 몰의 보란을 실온에서 1 내지 5 시간 반응시키는 것이 바람직하다.
화학식 (7-1)로 표시되는 화합물은 화학식 (8)로 표시되는 화합물 중, W가 메타 위치의 니트로기인 화합물을 환원하여 얻어진다.
반응은, 예를 들면, 실온 또는 40 내지 100 ℃에서, 메탄올, 아세트산에틸 또는 1,4-디옥산 등의 용매 중, 화학식 (8)로 표시되는 화합물 중, W가 메타 위치의 니트로기인 화합물에, 1 내지 30 몰％의 접촉 환원 촉매 존재하, 1 내지 24 시간 수소 가스를 첨가하여 행하여진다. 바람직한 접촉 환원 촉매로는 팔라듐 또는 백금을 들 수 있다.
화학식 (8)로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 (10-1)로 표시되는 화합물에 하기의 식 (9)로 표시되는 화합물을 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00162
(식 중, R1, R2, m 및 W는 상기한 바와 같다. L3은 할로겐을 나타낸다.)
Figure 112005010025715-pct00163
(식 중, R3 및 R4는 상기에 기재한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 필요에 따라 THF, 디옥산 또는 메탄올 등의 용매 중, 식(10-1)로 표시되는 화합물에, 과잉량, 바람직하게는 10 내지 50 배 몰의 화학식 (9)로 표시되는 화합물을, 50 내지 150 ℃에서 5 내지 72 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (1O-1) 중의 L3이 나타내는 할로겐으로는, F, Cl, Br 또는 I를 들 수 있지만, 바람직하게는 F 또는 Cl이고, 더욱 바람직하게는 F이다. L3은 6 내지 9 위치 중 어느 하나를 치환할 수 있지만, 바람직하게는 7 위치 또는 9 위치를 모노 치 환, 또는 7, 9 위치를 이중 치환하는 것이고, 더욱 바람직하게는 7 위치를 모노 치환하는 것이다.
화학식 (9)로 표시되는 화합물로는, 디메틸아민, 디에틸아민 또는 에틸메틸아민 (모두 알드리치사제)를 들 수 있다.
화학식 (10-1)로 표시되는 화합물 중, W가 메톡시기인 화합물은 하기의 화학식 (11)로 표시되는 화합물 중, W'가 메톡시기인 화합물을 산화하여 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00164
(식 중, R1, R2, L3, m 및 W'는 상기한 바와 같고, W'는 메톡시기 또는 수소 원자를 나타낸다.)
반응은, 예를 들면, 화학식 (11)로 표시되는 화합물 중, W'가 메톡시기인 화합물에, 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄, 메탄올, 아세토니트릴 또는 물 등의 용매 중, 당량 이상의 과산화수소, 메타클로로과벤조산 또는 옥손 등의 각종 산화제, 또는 촉매량의 삼염화루테늄 존재하, 당량 이상의 과요오드산나트륨을 빙냉하 또는 실온에서 1 시간 이상 반응시켜 행하여진다. 특히, 디클로로메탄-아세토니트릴-물 혼합 용매 중, 0.05 내지 0.2 배 몰의 삼염화 루테늄 존재하, 2 내지 5 배 몰의 과요오드산 나트륨을, 실온에서 5 내지 48 시간 반응시키는 것이 바람직하 다.
화학식 (11) 중의 W'가 메톡시기인 경우, 치환 위치로는, 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나일 수 있지만, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치이다.
화학식 (10-1)로 표시되는 화합물 중, W가 니트로기인 화합물은 하기의 화학식 (10-2)로 표시되는 화합물을 니트로화하여 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00165
(식 중, R1, R2, L3 및 m은 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 화학식 (10-2)로 표시되는 화합물에 과잉량의 질산 및 황산, 바람직하게는 10 내지 40 배 몰의 발연 질산 및 10 내지 20 배 몰의 농황산을, 0 내지 10 ℃ 또는 실온에서 30 분 내지 3 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (10-2)로 표시되는 화합물은 화학식 (11)로 표시되는 화합물 중, W'가 수소 원자인 화합물을 산화하여 얻어진다.
반응은, 예를 들면, 화학식 (11)로 표시되는 화합물 중, W'가 수소 원자인 화합물에, 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄, 메탄올, 아세토니트릴 또는 물 등의 용매 중, 당량 이상의 과산화 수소, 메타클로로과벤조산 또는 옥손 등의 각종 산화제, 또는 촉매량의 삼염화루테늄 존재하, 당량 이상의 과요오드산 나트륨을, 빙냉하 또는 실온에서 1 시간 이상 반응시켜 행하여진다. 특히, 디클로로메탄-아세토니트릴-물 혼합 용매 중, 0.05 내지 0.2 배 몰의 삼염화루테늄 존재하, 2 내지 5 배 몰의 과요오드산 나트륨을, 실온에서 5 내지 48 시간 반응시키는 것이 바람직하다.
화학식 (11)로 표시되는 화합물은, 문헌 기재의 방법 (WO93/16055)에 준하여, 하기의 화학식 (12)로 표시되는 화합물을 탈수하여 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00166
(식 중, R1, R2, L3, m 및 W'는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 2,6-루티딘, 톨루엔, 크실렌 등의 용매 중, 0.1 내지 1 배 몰의 염산, 톨루엔술폰산, 캄파술폰산 등의 산, 바람직하게는 톨루엔술폰산 존재하, 100 내지 150 ℃에서 10 내지 36 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (12)로 표시되는 화합물은, 문헌 기재의 방법 (WO93/16055)에 준하여, 하기의 화학식 (14)로 표시되는 화합물에 하기 화학식 (13)으로 표시되는 화합물을 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00167
(식 중, L3, m 및 W'는 상기한 바와 같다.)
Figure 112005010025715-pct00168
(식 중, R1 및 R2는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 화학식 (14)로 표시되는 화합물에 당량의 화학식 (13)으로 표시되는 화합물을, 아세트산부틸-물 혼합 용매 등의 용매 중, 과잉량, 바람직하게는 3 내지 5 배 몰의 수산화 나트륨 등의 무기 염기 존재하, 60 내지 120 ℃에서 1 내지 5 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (14)로 표시되는 화합물은, 문헌 기재의 방법 (WO93/16055)에 준하여, 하기 화학식 (15-1)로 표시되는 화합물에 염기를 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00169
(식 중, L3, m 및 W'는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 화학식 (15-1)로 표시되는 화합물에, 메탄올, THF 또는 디옥산 등의 용매 중, 과잉량, 바람직하게는 3 내지 10 배 몰의 수산화 칼륨 등의 무기 염기를, 50 내지 100 ℃에서 1 내지 24 시간 반응시켜 행하여진다.
또한, 화학식 (14)로 표시되는 화합물 중, W'이 수소 원자인 화합물은 하기의 식 (15-2)로 표시되는 화합물에 황화 금속 화합물을 반응시킴으로써도 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00170
(식 중, L3 및 m은 상기한 바와 같다. L4는 할로겐을 나타낸다.)
반응은, 예를 들면, 화학식 (15-2)로 표시되는 화합물에, 디메틸술폭시드 (이하, DMSO라 한다) 또는 DMF 등의 용매 중, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 1.5 배 몰의 황화 리튬 또는 황화나트륨 등의 황화 금속 화합물을, 100 내지 150 ℃에서 1 내지 5 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (15-2) 중의 L4가 나타내는 할로겐으로는, F, Cl, Br 또는 I를 들 수 있지만, 바람직하게는 F 또는 Cl이고, 더욱 바람직하게는 F이다. L3과 L4는 상이할 수 있지만, 동일한 것이 바람직하다.
화학식 (15-1)로 표시되는 화합물은, 문헌 기재의 방법 (WO93/16055)에 준하여, 하기의 화학식 (16)으로 표시되는 화합물을 열 처리하여 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00171
(식 중, L3, m 및 W'는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 필요에 따라서 테트라데칸 또는 디페닐에테르 등의 용매 중, 200 내지 300 ℃에서 1 내지 24 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (16)으로 표시되는 화합물은, 문헌 기재의 방법 (WO93/16055)에 준하여, 하기의 화학식 (17)로 표시되는 화합물에 N,N-디메틸티오카르바모일클로라이드를 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00172
(식 중, L3, m 및 W'는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, THF 또는 디옥산 등의 용매 중, 화학식 (16)으로 표시되는 화합물에, 과잉량, 바람직하게는 1.5 내지 3 배 몰의 트리에틸아민 등의 유기 염기 및 촉매량, 바람직하게는 0.1 내지 0.2 배 몰의 디메틸아미노피리딘 등의 유 기 강염기 존재하, 또는 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 1.5 배 몰의 수소화 나트륨 등의 무기 염기 존재하, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 1.5 배 몰의 N,N-디메틸티오카르바모일클로라이드 (도쿄 가세이사제)를, 실온 또는 50 내지 100 ℃에서 1 내지 24 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (17)로 표시되는 화합물은, 문헌 기재의 방법 (Chemistry Letters, 823-824, 1996)에 준하여, 하기의 화학식 (19)로 표시되는 화합물에 하기 화학식 (18)로 표시되는 화합물을 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00173
(식 중, L3 및 m은 상기한 바와 같다.)
Figure 112005010025715-pct00174
(식 중, W'는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 화학식 (19)로 표시되는 화합물에, 0.05 배 몰의 염화팔라듐, 0.2 배 몰의 염화리튬 및 2 배 몰의 탄산나트륨 존재하, 2 배 몰의 화학식 (18)로 표시되는 화합물을, DMF 등의 용매 중, 100 내지 150 ℃에서 1 내지 24 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (18)로 표시되는 화합물로는, 4-요오도아니솔, 3-요오도아니솔, 요오 도벤젠 (모두 도쿄 가세이사제)를 들 수 있다.
화학식 (19)로 표시되는 화합물로는, 5-플루오로살리실알데히드 (아폴로사제), 3-플루오로살리실알데히드 (알드리치사제)를 들 수 있다.
또한, 화학식 (17)로 표시되는 화합물은, 문헌 기재의 방법(Journal of Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. 34, 643-652, 1994)에 준하여, 하기의 화식 (20)으로 표시되는 화합물에 루이스산을 반응시킴으로써도 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00175
(식 중, L3, m 및 W'는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 필요에 따라 니트로벤젠 등의 용매 중, 화학식 (20)으로 표시되는 화합물에 과잉량, 바람직하게는 1.5 내지 5 배 몰의 루이스산, 바람직하게는 사염화 티탄 또는 염화알루미늄, 더욱 바람직하게는 사염화 티탄을, 120 내지 160 ℃에서 1 내지 24 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (20)으로 표시되는 화합물은, 문헌 기재의 방법(Journal of Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. 34, 643-652, 1994)에 준하여, 하기의 화학식 (21)로 표시되는 화합물에 하기 화학식 (22)로 표시되는 화합물을 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00176
(식 중, L3 및 m은 상기한 바와 같다.)
Figure 112005010025715-pct00177
(식 중, W'는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 THF 등의 용매 중, 화학식 (21)로 표시되는 화합물에, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 1.5 배 몰의 트리에틸아민 등의 유기 염기 존재하, 당량의 화학식 (22)로 표시되는 화합물을, 40 ℃ 내지 60 ℃에서 1 내지 5 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (21)로 표시되는 화합물로는, 4-플루오로페놀, 2-플루오로페놀 또는2,4-디플루오로페놀 (모두 도쿄 가세이사제)를 들 수 있다.
화학식 (22)로 표시되는 화합물로는, 4-메톡시벤조일클로라이드, 3-메톡시벤조일클로라이드 또는 벤조일클로라이드 (모두 알드리치사제)를 들 수 있다.
화학식 (13)으로 표시되는 화합물은, 문헌 기재의 방법 (WO93/16055)에 준하여, 하기의 화학식 (23)으로 표시되는 화합물에 클로로술폰산을 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00178
(식 중, R1 및 R2는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 화학식 (23)으로 표시되는 화합물에, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 2 배 몰의 클로로술폰산을, 디클로로메탄 등의 용매 중, 0 내지 10 ℃ 또는 실온에서 1 내지 24 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (23)으로 표시되는 화합물은, 문헌 기재의 방법 (WO93/16055)에 준하여, 하기의 화학식 (24)로 표시되는 화합물을 환원하여 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00179
(식 중, R1 및 R2는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 화학식 (23)으로 표시되는 화합물에, 과잉량, 바람직하게는 1.5 내지 3 배 몰의 수소화 리튬알루미늄을, THF 등의 용매 중, 실온 또는 50 내지 60 ℃에서 1 내지 5 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (24)로 표시되는 화합물은, 문헌 기재의 방법 (WO93/16055)에 준하여, 하기 화학식 (25)로 표시되는 화합물을 산으로 가수분해하여 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00180
(식 중, R1 및 R2는 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 필요에 따라 THF 또는 메탄올 등의 용매 중, 화학식 (25)로 표시되는 화합물에, 과잉량, 바람직하게는 30 내지 300 배 몰의 산, 바람직하게는 1 내지 5 규정 염산을, 실온에서 1 내지 24 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (25)로 표시되는 화합물은, 문헌 기재의 방법 (WO93/16055)에 준하여, 하기의 화학식 (26)으로 표시되는 화합물에 염기를 반응시키고, 계속해서 하기 화학식 (27)로 표시되는 화합물을 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00181
(식 중, R1은 상기한 바와 같다.)
Figure 112005010025715-pct00182
(식 중, R2는 상기한 바와 같고, L5는 할로겐을 나타낸다.)
반응은, 예를 들면, 화학식 (26)으로 표시되는 화합물에, 당량 이상, 바람직 하게는 1 내지 1.5 배 몰의 수소화 나트륨 등의 무기 염기를, DMF 등의 용매 중, 0 내지 10 ℃ 또는 실온에서 1 내지 3 시간 반응시키고, 계속해서 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 1.5 배 몰의 화학식 (27)로 표시되는 화합물을, 0 내지 10 ℃ 또는 실온에서 1 내지 24 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (27) 중의 L5가 나타내는 할로겐으로는, F, Cl, Br 또는 I를 들 수 있지만, 바람직하게는 Br 또는 I이고, 더욱 바람직하게는 I이다.
화학식 (27)로 표시되는 화합물로는, 요오도에탄, 1-요오도프로판, 1-요오도부탄, 1-요오도펜탄, 1-요오도헥산 (모두 도쿄 가세이사제)를 들 수 있다.
화학식 (26)으로 표시되는 화합물은, 문헌 기재의 방법 (WO93/16055)에 준하여, 하기의 화학식 (28)로 표시되는 화합물에 벤즈알데히드를 반응시켜 얻어진다.
Figure 112005010025715-pct00183
(식 중, R1은 상기한 바와 같다.)
반응은, 예를 들면, 화학식 (28)로 표시되는 화합물에, 과잉량, 바람직하게는 2 내지 3 배 몰의 트리에틸아민 등의 유기 염기 및 과잉량, 바람직하게는 1.5 내지 2 배 몰의 황산마그네슘 무수물 등의 탈수제 존재하, 당량 이상, 바람직하게는 1 내지 1.2 배 몰의 벤즈알데히드 (와꼬 쥰야꾸사 제조)를, 디클로로메탄 등의 용매 중, 실온에서 1 내지 24 시간 반응시켜 행하여진다.
화학식 (28)로 표시되는 화합물로는, 2-아미노부티르산메틸염산염 (도쿄 가세이사제), 2-아미노헥산산메틸염산염 (BACHEM사제), 2-아미노펜탄산메틸염산염 (WO93/16055 기재의 방법에 준하여, 도쿄 가세이사제의 노르발린에, 메탄올 중 염화티오닐을 반응시켜 제조), 2-아미노헵탄산메틸염산염 (동일하게 풀카사제의 2-아미노헵탄산으로부터 제조), 2-아미노옥탄산메틸염산염 (동일하게 도쿄 가세이사제의 2-아미노카프릴산으로부터 제조)를 들 수 있다.
화학식 (1)로 표시되는 화합물은 부제 중심의 수에 의존한 복수의 입체 이성체가 존재할 수 있지만, 디아스테레오머의 관계에 있는 이성체는 화학식 (1), (3), (4-1), (4-2), (6-1), (6-2), (7-2a) 내지 (7-2d)로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 합성 단계에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리 가능하고, 에난티오머의 관계에 있는 이성체는 화학식 (1), (3), (4-1), (4-2), (6-1), (6-2), (7-2a) 내지 (7-2d)로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 합성 단계에서 광학 활성 담체를 사용하는 칼럼 크로마토그래피, 또는 디아스테레오머의 관계로 유도화 후의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리 가능하다. 한편, 기하 이성체는 화학식 (1), (3), (4-1), (4-2)로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 합성 단계에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리 가능하다.
본 발명에 있어서 화학식 (1)로 표시되는 화합물에는 산 부가염도 포함된다. 산 부가염으로는 의약적으로 허용되는 것과 같은 염이 바람직하고, 여러가지 공지된 염을 들 수 있고, 예를 들면, 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산이수소염, 시트르산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염 등을 들 수 있다. 산 부가염으로 할 경우에는, 화학식 (1)로 표시되는 화합물에 당량 또는 수 배량의 산 성분을 가함으로써 이들의 산 부가염이 얻어진다. 이용되는 산 성분으로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 황산수소, 인산이수소, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 글루콘산, 메탄술폰산 등과 같은 의약적으로 허용되는 무기산 또는 유기산을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 회장 담즙산 수송 저해 활성을 가지며, 혈중 콜레스테롤 저하 작용 및 담즙 울체에 따르는 간 장해 개선 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명 화합물은 콜레스테롤 저하제, 또는 담즙 울체에 따르는 간 장해 개선제로서 이용될 수 있다는 것이 확인되었다. 또한, 래트에 1 회에 대하여 kg 체중당 3 mg을 1 일 2 회 3.5 일 경구 투여한 결과, 사망예는 전혀 확인되지 않았고, 미생물 변이원성도 관찰되지 않았으므로, 본 발명 화합물이 안전하게 사용할 수 있다는 것이 확인되었다.
콜레스테롤 저하제로서는, 구체적으로는 고지혈증, 동맥 경화증, 신드롬 X 중 어느 하나의 치료 및 예방을 위한 의약 조성물이 예시된다. 이들 질환에 대해서 더욱 구체적으로 설명하면 이하와 같다.
즉, 고지혈증으로는 고킬로미크론혈증, 고LDL혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 고VLDL혈증, 고트리글리세라이드혈증을 들 수 있고, 또는 이들이 복합된 질환도 예시된다. 또한, 동맥 경화증으로는, 아테롬성 동맥 경화증을 본 발명에서 치료 및 예방 대상의 바람직한 예로서 들 수 있다. 신드롬 X는, 상술한 대로, 고지 혈증이 요인의 하나이거나, 또한 결과로서 동맥 경화가 발생하는 질환이다.
또한, 본 발명 화합물 또는 그 의약 조성물은 담즙 울체에 따르는 간 장해의 치료 및 예방을 목적으로 한 의약으로서도 유용하고, 특히, 원발성 담즙성 간경변 및 원발성 경화성 담관염의 치료 및 예방제로서 유용하다. 담즙 울체는 어떠한 원인에 의해 결과로서 담즙이 간장으로부터 십이지장으로 배설되지 않는 상태를 나타낸다. 이 담즙 울체가 발생되면 간장이 장해되는 경우가 있고, 이것을 담즙 울체에 따르는 간 장해라고 한다. 담즙 울체에 따르는 간 장해의 구체적인 질환으로는, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 담즙 울체성 간염 (담 세관염성 간염) 등을 들 수 있다 (남산당 의학 대사전 1333-1334). 담즙 울체의 직접적인 원인으로는, 담관이나 담낭에 생기는 담석 등에 의한 것을 들 수 있다. 또한, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염은 담석을 직접의 원인으로 하지 않는 질환이다.
또한, 본 발명 화합물 또는 그 의약 조성물은 비만 또는 지방간의 치료 및 예방을 목적으로 한 의약으로서도 유용하다. 비만이란 신체에 지방이 지나치게 축적하고 있는 상태를 의미하고, 구체적으로는 BMI (Body Mass Index)가 26을 초과하는 것을 가리킨다 (이케다 요시오 등, 닛본 임상 53: 229-236, 1995). 지방간이란 간장에 통상 다량의 중성 지방이 축적한 상태이고, 일반적으로 간소엽의 약 30 ％ 이상에 지방적이 축적된 것이 지방간이라 불린다 (도지마교이찌로 등, 일본 임상 53: 354-358, 1995).
또한, 본 발명 화합물 또는 그 의약 조성물은 지방성 간염의 치료 및 예방을 목적으로 한 의약으로서도 유용하다. 지방성 간염이란 간장으로의 지방 침착과 간 실질의 염증과 섬유화가 확인되는 질환이고, 염증상을 따르는 점에서 지방간과는 전혀 다른 질환이다 (히가시 도시후미 등, 간담췌 44: 429-433, 2002). 지방성간염 중, 알코올의 섭취와 인과 관계가 확인되지 않은 것을 비알코올성 지방성 간염 (NASH)이라 한다.
본 발명의 의약을 제조함에 있어서는, 유효량의 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 의약 조성물로 하는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 담체로는, 부형제, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 결합제, 붕해제, 활택제, 첨가제 등이 예시된다. 본 발명 화합물을 인간에게 투여할 때는, 정제, 분말, 과립, 캡슐, 당의정, 액제, 시럽제 등의 형태로 경구 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상의 정도에 따라 변하지만, 일반적으로는 성인 1 일 당 0.1 내지 500 mg을 1 회 또는 수 회로 나누어 투여한다. 투여 기간은 수 주에서 수 개월의 연일 투여가 일반적이지만, 환자의 증상에 따라 1 일 투여량 및 투여 기간을 증감할 수 있다.
또한, 본 발명자들은 여러가지의 공지된 회장 담즙산 수송체 (IBAT) 저해 화합물의 약리 활성을 연구한 결과, 이들 IBAT 저해 화합물이 담즙 울체에 의한 간 장해의 치료 및 예방 효과를 갖는다는 것을 확인하고, 이러한 화합물이 담즙 울체에 따르는 간 장해, 특히 원발성 담즙성 간경변 및 원발성 경화성 담관염 등의 치료 또는 예방제로서 사용될 수 있다는 것을 확인하였다.
즉, 본 발명은 IBAT 저해 화합물을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 담즙 울체에 의한 간 장해의 치료 또는 예방제인 의약 조성물이다. 또한, 담즙 울체에 의한 간 장해의 치료 또는 예방제인 의약 조성물로서는, 특히 원발성 담즙성 간경변 또는 원발성 경화성 담관의 치료 또는 예방제인 의약 조성물을 바람직한 예로서 들 수 있다.
상술한 바와 같이, 담즙 울체란 어떠한 원인에 의해, 결과로서 담즙이 간장으로부터 십이지장으로 배설되지 않는 상태를 나타낸다. 이 담즙 울체가 생기면 간장이 장해되는 경우가 있고, 이것을 담즙 울체에 따르는 간 장해라고 한다. 담즙 울체에 따르는 간 장해의 구체적인 질환으로는, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 담즙 울체성 간염 (담세관염성 간염) 등을 들 수 있다 (남산당 의학 대사전 1333-1334). 또한, 상술한 담즙 울체의 직접적인 원인으로는, 담관이나 담낭에 생기는 담석 등에 의한 것도 들 수 있다. 또한, 담석을 직접의 원인으로 하지 않는 질환으로는, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염을 들 수 있다. 원발성 담즙성 간경변이란 담관의 만성 비화농성 파괴성 담관염 또는 담관 소실에 의한 간장 내에서의 담즙 울체가 주된 병태 질환이고, 이에 기초하는 증후로서 권태감, 피부 소양감, 황달 등이 확인되는 질환이다. 또한, 원발성 경화성 담관염은 담관의 염증성 협착에 기초한 질환이고, 만성의 담즙 울체에 따르는 증상 (권태감, 피부 소양감 등)이 생기는 질환이다. 즉, 본 발명은 담관의 병변에 의해 간장 내에 담즙산의 울체가 생기고, 결과적으로 간장 장해에 이르는 질환에 대한 약제를 제공하는 것이다.
담즙 울체에 의한 간 장해에 사용하는 IBAT 저해 화합물로는, IBAT에 결합하 여 저해하는 화합물이면 특별히 한정되지 않는다. IBAT는 회장 내막 상에 존재하는 막 단백이고, 간장으로부터 담관을 지나 소장 내에 방출되는 담즙산의 회수를 행하고 있고, IBAT의 저해 화합물은 고지혈증 치료약으로서 기대되고 있다 (The Journal of Biological Chemistry, 268, 18035-18046, 1993). 국제 특허 출원 WO93/16055 및 WO02/08211 등의 문헌 등에 IBAT 저해 화합물이 개시되어 있지만, 이러한 화합물의 담즙 울체에 따르는 간 장해에 대한 유효성, 특히 원발성 담즙성 간경변 및 원발성 경화성 담관염에 대한 유효성은 전혀 개시되어 있지 않다.
IBAT 저해 화합물에는, 1,4-벤조티아제핀 유도체, 1,5-벤조티아제핀 유도체, 1,2-벤조티아제핀 유도체, 1-벤조티에핀 유도체, 콜산 유도체, 리그난 유사체 등이 포함된다.
구체적으로, 1,4-벤조티아제핀 유도체 및 1,5-벤조티아제핀 유도체로는, WO02/08211, 일본 특허 공표 평 10-504035, WO00/61568 및 일본 특허 공개 평 10-279568에 기재되어 있는 화합물 및 이들의 염, 용매화물 또는 생리학적 기능을 갖는 유도체를 IBAT 저해 화합물의 예로서 들 수 있다.
또한, 1,2-벤조티아제핀 유도체로는, WO00/47568에 기재되어 있는 화합물 및 이들의 염, 용매화물, 또는 생리학적 기능을 갖는 유도체를 IBAT 저해 화합물의 예로서 들 수 있다.
또한, 리그난 유도체로서, 특허 제2839805호, 특원평 4-277151, 특원평 5-310634 및 특원평 9-241206에 기재되어 있는 화합물 및 이들의 염, 용매화물, 또는 생리학적 기능을 갖는 유도체를 IBAT 저해 화합물의 예로서 들 수 있다.
또한, WO93-16055, WO94-18183, WO94-18184, WO98-38182, WO99-35135, WO 99-64410, WO01-66533, WO96-16051, WO00-20437, EP624593, EP624594, EP624595, EP624596, EP489423, WO01-34570, 일본 특허 공개 평 6-321783, WO00-20392, WO00-20393, WO00-20410, WO02-08211, WO98-56757, WO00-35889, 일본 특허 공개 2000-178188, 일본 특허 공개 2001-89429, WO02-50051, WO03-22286, WO03-22825, WO03-22830, WO03-20710, WO03-43992 및 WO03-40127에 기재되어 있는 화합물, 및 이들의 염, 용매화물, 또는 생리학적 기능을 갖는 유도체를 IBAT 저해 화합물의 예로서 들 수 있다.
또한, 바람직한 IBAT 저해 화합물로서, 이하의 화합물을 예시할 수 있지만, 어디까지나 예시이고, IBAT 저해 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 원발성 담즙성 간경변 또는 원발성 경화성 담관염의 치료 또는 예방제인 의약 조성물에 관한 발명은 특정한 IBAT 저해 화합물에 의존하는 것이 아니다.
1-{4-[4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페녹시메틸]벤질}-4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 (후술하는 화합물 A);
트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드 (후술하는 화합물 B);
트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드 (후술하는 화합물 C);
시스[3-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-4-히드록시-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라 히드로-1-벤조티에핀-5-일)페닐]트리메틸암모늄 요오다이드 (후술하는 화합물 D);
시스-1-{4-[4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-4-히드록시-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀-5-일)페녹시메틸]벤질}-4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드;
시스{4-[3-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-4-히드록시-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀-5-일)페닐카르바모일]부틸}트리에틸암모늄 트리플루오로아세테이트;
2,3,4,5,6-펜타히드록시헥산산[3-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-4-히드록시-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀-5-일)페닐]아미드;
2,3,4,5,6-펜타히드록시헥산산[3-(3-부틸-3-에틸-7-디메틸아미노-4-히드록시-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀-5-일)페닐]아미드;
5-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실아미노)펜탄산[3-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-4-히드록시-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀-5-일)페닐]아미드;
5-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실아미노)펜탄산[3-(3-부틸-3-에틸-7-디메틸아미노-4-히드록시-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀-5-일)페닐]아미드;
메틸 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에틸발레릴)-4-히드록시-6,7,8-트리메톡시-2-나프토에이트 (후술하는 화합물 E);
{1-O-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카르보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노시도}유론산 (후술의 화합물 F);
IBAT 저해 화합물로는 1,4-벤조티아제핀 유도체, 1,5-벤조티아제핀 유도체, 1,2-벤조티아제핀 유도체, 또는 1-벤조티에핀 유도체 등의 각각의 염, 예를 들면, 산 부가염도 포함된다. 이 산 부가염으로는, 의약적으로 허용되는 것과 같은 염이 바람직하고, 여러가지 공지된 염을 들 수 있고, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산이수소염, 시트르산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염 등이 예시된다. 산 부가염으로 하는 경우에는 상술한 IBAT 저해 화합물에 당량 또는 수 배량의 산 성분을 가함으로써 이들의 산 부가염이 얻어진다. 이용되는 산 성분으로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 황산수소, 인산이수소, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 글루콘산, 메탄술폰산 등과 같은 의약적으로 허용되는 무기산 또는 유기산을 들 수 있다.
리그난 유도체로는, 염을 형성하는 것이 바람직하고, 제약상 허용되는 염으로는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 테트라메틸암모늄염 등의 제4급 암모늄염, 유기 아민염 (예: 디에틸아민염), 염산염, 황산염 등의 무기산 부가염 또는 아세트산염, 옥살산염, 벤젠술폰선염 등의 유기산 부가염을 들 수 있다.
담즙 울체에 의한 간 장해의 치료 또는 예방제인 의약 조성물을 제조함에 있어서는 유효량의 IBAT 저해 화합물에, 필요에 따라 의학적으로 허용되는 담체를 첨가하고, 의약 조성물로 하는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 담체로는 부형제, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 결합제, 붕해제, 활택제, 첨가제 등이 예시된다. 본 발명 화합물을 인간에게 투여할 때는, 정제, 분말, 과립, 캡슐, 당의정, 액제, 시럽제 등의 형태로 경구 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상의 정도에 따라 변하지만, 일반적으로는 성인 1 일 당, 통상 O.1 mg 이상, 바람직하게는 1 mg 이상이 예시되고, 상한으로는 통상 5 g 이하, 바람직하게는 1 g 이하, 특히 바람직하게는 500 mg 이하가 각각 예시된다. 이러한 양을 1 회 또는 수 회로 나누어 투여한다. 투여 기간은 수 주에서 수 개월의 연일 투여가 일반적이지만, 환자의 증상에 따라 1 일 투여량 및 투여 기간을 증감할 수 있다.
이하의 실시예에 의해 본 발명을 더욱 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니다. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 미리 코팅된 실리카겔 (Precoated silicagel) 60 F254 (메르크사제)를 사용, 스폿은 UV (254 nm) 조사에 의해 확인하였다. 핵 자기 공명 스펙트럼 (NMR)의 측정에는 AL-300 (FT-NMR, JEOL사제)를 이용하여 측정하였다. 화학 시프트는 테트라메틸실란 (TMS)을 내부 표준으로 이용하고, δ (ppm)로 표시하였다. 매스 스펙트럼 (MS)은 JMS-SX102 (JEOL사제)를 사용하고, 고속 원자 충돌매스 스펙트럼 (FAB-MS)에 의해 측정하였다. 실리카 겔 칼럼의 충전제는 실리카 겔 60 230 내지 400 메쉬 (메르크사제)를 사용하였다. 실시예 중의 조작에서 「여과」란 기리야마 로트 및 이 로트용 여과지 (모두 닛본 리까기까이사제)를 이용한 여과이고, 「농축」이란 증발기 (도쿄 리까기까이사제)를 이용한 감압하의 용매 또는 과잉 시약의 증류 제거이다.
<실시예 1>
1-{5-[3-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4- 벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
(공정 a) 메틸 2-벤질리덴아미노헥사노에이트의 합성
2-아미노헥산산메틸염산염 7.79 g의 디클로로메탄 70 ㎖ 현탁액에 트리에틸아민 (와꼬 쥰야꾸사 제조) 8.67 g, 황산마그네슘 무수물 7.74 g 및 벤즈알데히드4.55 g을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 현탁액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사에 에테르 280 ㎖를 가하고, 생긴 현탁액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사에 다시 에테르 280 ㎖를 가하고, 동일하게 여과, 농축을 반복하여,표기 화합물을 10.0 g 얻었다.
(공정 b) 메틸 2-벤질리덴아미노-2-부틸헥사노에이트의 합성
공정 a에서 얻어진 화합물 8.06 g의 DMF 25 ㎖ 용액에, 아르곤 분위기 중 빙냉하, 수소화 나트륨 1.66 g (60 ％ 기름 중 분산물) (와꼬 쥰야꾸사 제조)를 가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 현탁액에 아르곤 분위기 중 빙냉하, 1-요오도부탄 8.90 g의 DMF 15 ㎖ 용액을 적하하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 현탁액에 빙냉하, 염화암모늄 5.5 g의 물 50 ㎖ 용액을 적하하고, 에테르 80 ㎖ 및 물 30 ㎖를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하여, 표기 화합물을 10.0 g 얻었다.
(공정 c) 메틸 2-아미노-2-부틸헥사노에이트의 합성
공정 b에서 얻어진 화합물 15.46 g의 석유 에테르 70 ㎖ 용액에 1N 염산 30 ㎖를 가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 60 ㎖를 가하여 분액 하였다. 수층을 에테르 80 ㎖로 2 회 세정하고, 5 N 수산화 나트륨 수용액을 가하여 pH를 9 내지 10으로 조절하였다. 수층에 아세트산에틸 160 ㎖를 가하고 분액하여, 유기층을 포화 식염수 160 ㎖로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하여, 표기 화합물을 10.0 g 얻었다.
(공정 d) 2-아미노-2-부틸헥산올의 합성
수소화 리튬알루미늄 (와꼬 쥰야꾸사 제조) 7.52 g의 THF 50 ㎖ 현탁액에, 공정 c에서 얻어진 화합물 17.34 g의 THF 120 ㎖ 용액을 빙냉하 적하하고, 60 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 현탁액에 빙냉하, 물 25 ㎖를 적하하고, 아세트산에틸600 ㎖를 실온에서 가하였다. 혼합물을 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸 900 ㎖로 세정하였다. 여액을 농축하여, 표기 화합물을 10.0 g 얻었다.
(공정 e) 2-아미노-2-부틸헥실 수소술페이트의 합성
공정 d에서 얻어진 화합물 7.97 g의 디클로로메탄 90 ㎖ 용액에 클로로술폰산 8.04 g을 빙냉하 적하하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사에 아세톤-에테르 (1:1) 90 ㎖를 가하여, -20 ℃에서 3 시간 방치하였다. 발생한 석출물을 여과 회수하고 아세톤-에테르 (1:1) 300 ㎖로 세정하여, 표기 화합물을 10.0 g 얻었다.
(공정 f) 4-플루오로-2-벤조일티오페놀의 합성
2,5-디플루오로벤조페논 10.1 g의 DMSO 200 ㎖ 용액에 리튬술피드 (알드리치사제) 3.5 g을 가하고, 질소 분위기하 120 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하, 1 N 염산 200 ㎖를 가하고, 또한 아세트산에틸 400 ㎖ 및 물 200 ㎖를 가 하여 분액하였다. 유기층을 물 400 ㎖로 세정하고, 계속해서 포화 식염수 200 ㎖로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하여, 표기 화합물을 10.54 g 얻었다.
(공정 g) 2-(2-아미노-2-부틸헥실티오)-5-플루오로-벤조페논의 합성
공정 f에서 얻어진 화합물 10.54 g의 아세트산부틸 100 ㎖ 용액에, 공정 e에서 얻어진 화합물 11.50 g 및 수산화 나트륨 7.25 g의 물 100 ㎖ 용액을 가하여, 90 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸 300 ㎖ 및 물 300 ㎖를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 클로로포름-메탄올-28 ％ 암모니아수 (50:1:0.1)로 용출하여, 표기 화합물을 10.09 g 얻었다.
(공정 h) 3,3-디부틸-2,3-디히드로-7-플루오로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀의 합성
공정 g에서 얻어진 화합물 10.08 g의 2,6-루티딘 (와꼬 쥰야꾸사 제조) 40 ㎖ 용액에 p-톨루엔 술폰산 일수화물 (와꼬 쥰야꾸사 제조) 0.60 g을 가하고, 130 ℃에서 34 시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸 400 ㎖ 및 물 400 ㎖를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 헥산-아세트산에틸 (30:1)로 용출하여, 표기 화합물을 7.87 g 얻었다.
(공정 i) 3,3-디부틸-2,3-디히드로-7-플루오로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
공정 h에서 얻어진 화합물 7.86 g의 디클로로메탄 50 ㎖ 용액에, 아세토니트릴 150 ㎖, 과요오드산나트륨 (와꼬 쥰야꾸사 제조) 13.3 g의 물 70 ㎖ 용액 및 삼 염화루테늄 (와꼬 쥰야꾸사 제조) 0.42 g을 가하고, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 현탁액에 디클로로메탄 300 ㎖ 및 물 300 ㎖를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 헥산-아세트산에틸 (6:1)로 용출하여, 표기 화합물을 5.72 g 얻었다.
(공정 j) 3,3-디부틸-2,3-디히드로-7-플루오로-5-(3-니트로페닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
공정 i에서 얻어진 화합물 5.32 g에 발연 질산 20 ㎖ 및 농황산 15 ㎖의 혼합 용액을 빙냉하 가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 5N 수산화 나트륨 용액에 빙냉하 적하하고, 또한 실온에서 디클로로메탄 150 ㎖ 및 물 50 ㎖를 가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수 150 ㎖로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 헥산-아세트산에틸 (5:1)로 용출하여, 표기 화합물을 5.48 g 얻었다.
(공정 k) 3,3-디부틸-2,3-디히드로-7-디메틸아미노-5-(3-니트로페닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
공정 j에서 얻어진 화합물 5.48 g에 디메틸아민 2 mol/1 THF 용액 (알드리치사제) 200 ㎖를 가하고, 55 ℃에서 14 시간 가열하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 헥산-아세트산에틸 (2:1)로 용출하였다. 용출물을 에테르 50 ㎖로 세정하여, 표기 화합물을 5.69 g 얻었다.
(공정 l) 3,3-디부틸-2,3-디히드로-7-디메틸아미노-5-(3-아미노페닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
공정 k에서 얻어진 화합물 5.9 g의 클로로포름 100 ㎖ 용액에 메탄올 100 ㎖ 및 10 ％ 팔라듐-탄소 (메르크사제) 1.2 g을 가하고, 수소 분위기하 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 현탁액 중의 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 클로로포름-메탄올 (30:1)로 용출하여, 표기 화합물을 4.38 g 얻었다.
(공정 m) 3,3-디부틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-디메틸아미노-5-(3-아미노페닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
공정 l에서 얻어진 화합물 4.38 g에 보란 THF 착체 1 mol/1 THF 용액 (간또 가가꾸사제) 150 ㎖를 가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하, 발포가 수습될 때까지 물 1O ㎖를 적하하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 또한, 아세트산에틸 150 ㎖, 물 50 ㎖ 및 1N 수산화 나트륨 수용액 1OO ㎖를 실온에서 가하여 분액하였다. 유기층을 물 150 ㎖로 세정하고, 실온에서 1.5 시간 방치하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 헥산-아세트산에틸 (1:1)로 용출하여, 표기 화합물을 3.83 g 얻었다.
(공정 n) 3,3-디부틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-디메틸아미노-5-[3-(6-브로모헥사노일)아미노페닐]-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
공정 m에서 얻어진 화합물 0.73 g의 디클로로메탄 15 ㎖ 용액에 탄산칼륨0.27 g을 가하고, 다음으로 6-브로모-n-카프로일클로라이드 0.37 g을 가하여 실온 에서 20 분간 교반하였다. 반응 용액에 디클로로메탄 35 ㎖ 및 물 50 ㎖를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 헥산-아세트산에틸 (1:1)로 용출하여, 표기 화합물을 1.0O g 얻었다.
(공정 o) 3,3-디부틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-디메틸아미노-5-[3-(6-브로모티오헥사노일)아미노페닐]-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
공정 n에서 얻어진 화합물 50 mg의 THF 1.5 ㎖ 용액에 라베슨 시약 90 mg을 가하고, 실온에서 40 시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸 6 ㎖ 및 물 8 ㎖를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 헥산-아세트산에틸 (2:1)로 용출하여, 표기 화합물을 37 mg 얻었다. Rf값 0.41 (헥산:아세트산에틸 = 3:1 전개).
(공정 p) 1-{5-[3-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드의 합성
공정 o에서 얻어진 화합물 36 mg의 아세토니트릴 1 ㎖ 용액에 퀴누크리딘 (상술한 ta-287) 7 mg을 가하고, 50 ℃에서 22 시간 가열하였다. 반응 용액을 농축후, 잔사를 디클로로메탄 0.2 ㎖에 용해하고, 에테르 2 ㎖를 가하여 생긴 침전물을 에테르 2 ㎖로 세정하여, 표기 화합물을 32 mg 얻었다. 1H-NMR(CDCl3)δ: 0.84(3H,t); 0.90(3H,t); 1.18-1.51(8H,m); 1.60-2.23(17H,m); 2.84(6H,s); 2.95- 3.12(3H,m); 3.26-3.43(3H,m); 3.58(6H,t); 6.03-6.07(2H,m); 6.47(1H, dd); 7.34-7.39(2H,m); 7.72-7.76(1H,m); 7.84(1H,d); 7.98(1H,s); 11.56(1H,s). MS(m/z):667(M+).
<실시예 2>
1-{5-[3-(3-부틸-3-에틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
(공정 a) 3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-디메틸아미노-5-(3-아미노페닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
실시예 1의 공정 a에서 사용한 2-아미노헥산산메틸 염산염 대신에 2-아미노부티르산메틸 염산염을 이용하여, 실시예 1의 공정 a 내지 m의 순서에 따라, 표기 화합물을 얻었다.
(공정 b) 1-{5-[3-(3-부틸-3-에틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드의 합성
본 실시예의 공정 a에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 1의 공정 n 내지 p의 순서에 따라, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 3>
1-{5-[3-(3,3-디프로필-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
(공정 a) 3,3-디프로필-2,3,4,5-테트라히드로-7-디메틸아미노-5-(3-아미노페닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
실시예 1의 공정 c에서 얻어진 화합물 대신에 2-아미노-2-프로필펜탄산 (어드반스드 켐텍사제)를 이용하여, 실시예 1의 공정 d 내지 m의 순서에 따라, 표기 화합물을 얻었다.
(공정 b) 1-{5-[3-(3,3-디프로필-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드의 합성
본 실시예의 공정 a에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 1의 공정 n 내지 p의 순서에 따라, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 4>
1-{5-[3-(3,3-디펜틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
(공정 a) 2-아미노헵탄산메틸 염산염의 합성
2-아미노헵탄산 2.18 g의 메탄올 50 ㎖ 현탁액에 염화티오닐 (와꼬 쥰야꾸사 제조) 2.19 g을 적하하고, 60 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 메탄올 및 염화티오닐을 증류 제거하고, 잔사를 에테르 20 ㎖로 세정하여, 표기 화합물을 2.84 g 얻었다.
(공정 b) 3,3-디펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-디메틸아미노-5-(3-아미노페 닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
본 실시예의 공정 a에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 1의 공정 a 내지 m의 순서에 따라, 도중 공정 b의 단계에서 1-요오도부탄 대신에 1-요오도펜탄을 반응시킴으로써, 표기 화합물을 얻었다.
(공정 c) 1-{5-[3-(3,3-디펜틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드의 합성
본 실시예의 공정 b에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 1의 공정 n 내지 p의 순서에 따라, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 5>
1-{5-[3-(3,3-디헥실-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
(공정 a) 2-아미노옥탄산메틸 염산염의 합성
실시예 4의 공정 a에서 이용한 2-아미노헵탄산 대신에 2-아미노카프릴산을 이용하여 표기 화합물을 얻었다.
(공정 b) 3,3-디헥실-2,3,4,5-테트라히드로-7-디메틸아미노-5-(3-아미노페닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
본 실시예의 공정 a에서 얻어진 화합물을 이용하고, 실시예 1의 공정 a 내지 m의 순서에 따라, 도중 공정 b의 단계에서 1-요오도부탄 대신에 1-요오도헥산을 반 응시킴으로써, 표기 화합물을 얻었다.
(공정 c) 1-{5-[3-(3,3-디헥실-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드의 합성
본 실시예의 공정 b에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 1의 공정 n 내지 p의 순서에 따라, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 6>
1-{5-[3-(3,3-디부틸-7-디에틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
(공정 a) 3,3-디부틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-디에틸아미노-5-(3-아미노페닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
실시예 1의 공정 a 내지 m의 순서에 따라, 도중 공정 k의 단계에서 디메틸아민 대신에 디에틸아민을 반응시킴으로써, 표기 화합물을 얻었다.
(공정 b) 1-{5-[3-(3,3-디부틸-7-디에틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드의 합성
본 실시예의 공정 a에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 1의 공정 n 내지 p의 순서에 따라, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 7>
1-{5-[3-(3,3-디부틸-7-에틸메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
(공정 a) 3,3-디부틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-에틸메틸아미노-5-(3-아미노페닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
실시예 1의 공정 a 내지 m의 순서에 따라, 도중 공정 k의 단계에서 디메틸아민 대신에 에틸메틸아민을 반응시킴으로써, 표기 화합물을 얻었다.
(공정 b) 1-{5-[3-(3,3-디부틸-7-에틸메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드의 합성
본 실시예의 공정 a에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 1의 공정 n 내지 p의 순서에 따라, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 8>
1-{5-[3-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드 (광학 활성체)
(공정 a) 3,3-디부틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-디메틸아미노-5-(3-아미노페닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드 (광학 활성체)의 합성
실시예 1의 공정 m에서 얻어진 화합물을 분취용 광학 컬럼 CHIRALCEL-OJ (입경 10 ㎛, 직경 2 cm, 길이 25 cm, 다이셀 가가꾸 고교사 제조)에 충전하고, 유속 18.9 ㎖/분으로 메탄올로 용출하여, S체와 R체의 화합물로 분리하였다. 얻어진 각 광학 활성체의 분석용 광학 컬럼에서의 유지 시간은 7 분과 14 분이었다. 칼럼; CHIRALPAK-OJ (입경 10 ㎛, 직경 0.46 cm, 길이 25 cm, 다이셀 가가꾸 고교사 제조), 이동상; 메탄올, 유속; 0.5 ㎖/분, 검출 UV 파장; 288 nm.
(공정 b) 1-{5-[3-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드 (광학 활성체)의 합성
본 실시예의 공정 a에서 얻어진 광학 활성인 합성 중간체를 이용하여, 실시예 1의 공정 n 내지 p의 순서에 따라, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 9>
1-(3-{3-[3-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
(공정 a) 1-(3-이소티오시아네이트프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드의 합성
3-브로모프로필이소티오시아네이트 55 mg의 아세토니트릴 1 ㎖ 용액에 퀴누크리딘 33 mg을 가하고, 50 ℃에서 19 시간 가열하였다. 반응 용액을 농축 후, 잔사를 에테르 1 ㎖로 3 회 세정하여, 표기 화합물을 얻었다.
(공정 b) 1-(3-{3-[3-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}프로필)-1-아조니아비시클로[2 .2.2]옥탄 브로미드의 합성
실시예 1의 공정 m에서 얻어진 화합물 60 mg의 클로로포름 1.5 ㎖ 용액에, 본 실시예의 공정 a에서 얻어진 화합물 43 mg의 아세토니트릴 0.5 ㎖ 용액을 가하고, 55 ℃에서 하룻 밤 가열하였다. 반응 용액을 농축 후, 잔사를 디클로로메탄0.3 ㎖에 용해하고, 에테르 1.5 ㎖를 가하고, 생긴 침전물을 에테르 2 ㎖로 세정하여, 표기 화합물을 77 mg 얻었다. 1H-NMR(CDCl3)δ: 0.84(3H,t); 0.90(3H,t); 1.13-1.49(8H,m); 1.68-2.23(13H, m); 2.84(6H, s); 2.99(1H, d); 3.40(1H, d); 3.52(6H, t); 3.59-3.75(4H, m); 6.00(1H, s); 6.02(1H, d); 6.48(1H, dd); 7.24-7.34(2H, m); 7.46(1H, d):7·62(1H, s); 7.85(1H, d); 8.58(1H, s); 9.40(1H,s). MS(m/z): 654(M+).
<실시예 10>
1-(3-{3-[3-(3-부틸-3-에틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
실시예 9의 공정 b의 순서에 따라, 실시예 1의 공정 m에서 얻어진 화합물 대신에 실시예 2의 공정 a에서 얻어진 화합물을 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 11>
1-(3-{3-[3-(3,3-디프로필-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥 탄 브로미드
실시예 9의 공정 b의 순서에 따라, 실시예 1의 공정 m에서 얻어진 화합물 대신에 실시예 3의 공정 a에서 얻어진 화합물을 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 12>
1-(3-{3-[3-(3,3-디펜틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조치아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
실시예 9의 공정 b의 순서에 따라, 실시예 1의 공정 m에서 얻어진 화합물 대신에 실시예 4의 공정 b에서 얻어진 화합물을 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 13>
1-(3-{3-[3-(3,3-디헥실-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
실시예 9의 공정 b의 순서에 따라, 실시예 1의 공정 m에서 얻어진 화합물 대신에 실시예 5의 공정 b에서 얻어진 화합물을 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 14>
1-(3-{3-[3-(3,3-디부틸-7-디에틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
실시예 9의 공정 b의 순서에 따라, 실시예 1의 공정 m에서 얻어진 화합물 대 신에 실시예 6의 공정 a에서 얻어진 화합물을 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 15>
1-(3-{3-[3-(3,3-디부틸-7-에틸메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
실시예 9의 공정 b의 순서에 따라, 실시예 1의 공정 m에서 얻어진 화합물 대신에 실시예 7의 공정 a에서 얻어진 화합물을 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 16>
1-(3-{3-[3-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드 (광학 활성체)
실시예 9의 공정 b의 순서에 따라, 실시예 1의 공정 m에서 얻어진 화합물 대신에 실시예 8의 공정 a에서 얻어진 화합물을 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 17 내지 3785, 4067 내지 5404, 5407 내지 5448>
실시예 9의 공정 a 내지 b의 순서에 따라, 하기의 식에 나타낸 바와 같이, 상술한 화학식 (5-2b)로 표시되는 각종 이소티오시아네이트 (is-1) 내지 (is-17) 중 어느 하나, 상술한 화학식 (2)로 표시되는 각종 3급 아민 (ta-1) 내지 (ta-407) 중 어느 하나 및 실시예 1의 공정 m에서 얻어진 화합물을 이용하여, 화학식 (1A)로 표시되는 표 2에 기재된 실시예 17 내지 실시예 3785, 실시예 4067 내지 실시예 5404, 실시예5407 내지 실시예 5448의 화합물을 얻는다. 화학식 (1A) 중의 -sp-는 상기한 (sp-1) 내지 (sp-25) 중 어느 하나를 나타내고 -an은 상기한 (an-1) 내지 (an-407) 중 어느 하나를 나타낸다.
Figure 112005010025715-pct00184
Figure 112005010025715-pct00185
Figure 112005010025715-pct00186
Figure 112005010025715-pct00187
Figure 112005010025715-pct00188
Figure 112005010025715-pct00189
Figure 112005010025715-pct00190
Figure 112005010025715-pct00191
Figure 112005010025715-pct00192
Figure 112005010025715-pct00193
Figure 112005010025715-pct00194
Figure 112005010025715-pct00195
Figure 112005010025715-pct00196
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Figure 112005010025715-pct00198
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Figure 112005010025715-pct00200
Figure 112005010025715-pct00201
Figure 112005010025715-pct00202
Figure 112005010025715-pct00203
Figure 112005010025715-pct00204
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Figure 112005010025715-pct00209
Figure 112005010025715-pct00210
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Figure 112005010025715-pct00214
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Figure 112005010025715-pct00216
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Figure 112005010025715-pct00222
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Figure 112005010025715-pct00224
Figure 112005010025715-pct00225
Figure 112005010025715-pct00226
Figure 112005010025715-pct00227
Figure 112005010025715-pct00228
Figure 112005010025715-pct00229
Figure 112005010025715-pct00230
Figure 112005010025715-pct00231
Figure 112005010025715-pct00232
Figure 112005010025715-pct00233
Figure 112005010025715-pct00234
Figure 112005010025715-pct00235
Figure 112005010025715-pct00236
<실시예 3786 내지 4064>
실시예 1의 공정 n 내지 p의 순서에 따라, 하기의 식에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 공정 m에서 얻어진 화합물, 상술한 화학식 (5-1)로 표시되는 각종 아실할라이드 (ac-1) 내지 (ac-17) 중 어느 하나 및 상술한 화학식 (2)로 표시되는 각종 3급 아민 (ta-1) 내지 (ta-393) 중 어느 하나를 이용하여, 화학식 (1B)로 표시되는 표 3에 기재된 실시예 3786 내지 실시예 4064의 화합물을 얻었다. 화학식 (1B) 중의 -sp-는 상술한 (sp-1) 내지 (sp-25) 중 어느 하나를 나타내고, -an은 상술한 (an-1) 내지 (an-393) 중 어느 하나를 나타낸다.
Figure 112005010025715-pct00237
Figure 112005010025715-pct00238
Figure 112005010025715-pct00239
Figure 112005010025715-pct00240
<실시예 4065>
1-{5-[4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
(공정 a) 4-메톡시벤조산-4-플루오로페닐에스테르의 합성
4-플루오르페놀 (도쿄가세이사제) 6.0 g의 클로로포름 60 ㎖ 용액에, 트리에틸아민 6 ㎖ 및 4-메톡시벤조일클로라이드 (도쿄 가세이사제) 4.0 g의 클로로포름40 ㎖ 용액을 가하고, 55 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 디클로로메탄100 ㎖, 물 200 ㎖ 및 1N 수산화 나트륨 수용액 25 ㎖를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하여, 표기의 화합물을 8.1 g 얻었다.
(공정 b) 4-플루오로-2-(4-메톡시벤조일)페놀의 합성
공정 a에서 얻어진 화합물 6.55 g에 4염화 티탄 (와꼬 쥰야꾸사 제조) 10 ㎖를 가하고, 160 ℃에서 4 시간 가열하였다. 반응 혼합물에 빙냉하, 얼음을 10 ㎖적하하고, 에테르 400 ㎖ 및 물 400 ㎖를 실온에서 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 헥산-아세트산에틸 (8:1)로 용출하여, 표기 화합물을 3.44 g 얻었다.
(공정 c) O-[4-플루오로-2-(4-메톡시벤조일)페닐]N,N-디메틸티오카르바메이트의 합성
공정 b에서 얻어진 화합물 3.44 g의 디옥산 70 ㎖ 용액에 트리에틸아민 4.24 g, 디메틸아미노피리딘 (와꼬 쥰야꾸사 제조) 0.34 g 및 N, N-디메틸티오카르바모일클로라이드 (도쿄 가세이사제) 2.10 g을 가하고, 100 ℃에서 24 시간 교반하였다. 반응 현탁액에 아세트산에틸 200 ㎖ 및 물 200 ㎖를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 헥산-아세트산에틸 (3:1)로 용출하여, 표기 화합물을 4.65 g 얻었다.
(공정 d) S-[4-플루오로-2-(4-메톡시벤조일)페닐]N,N-디메틸티오카르바메이트의 합성
공정 c에서 얻어진 화합물 4.65 g의 테트라데칸 (와꼬 쥰야꾸사 제조) 30 ㎖ 현탁액을 250 ℃에서 5 시간 가열하였다. 반응 현탁액에 클로로포름 12 ㎖를 실온에서 가하고, 반응 생성물을 용해하였다. 이 용액을 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 헥산-아세트산에틸 (2:1)로 용출하여, 표기 화합물을 2.10 g 얻었다.
(공정 e) 4-플루오로-2-(4-메톡시벤조일)티오페놀의 합성
공정 d에서 얻어진 화합물 2.10 g의 THF 20 ㎖ 용액에 메탄올 20 ㎖ 및 수산화칼륨 1.88 g을 가하고, 60 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 현탁액에 1N 염산 30 ㎖ 를 빙냉하 가하고, 또한 아세트산에틸 100 ㎖ 및 물 1OO ㎖를 실온에서 가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수 150 ㎖로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하여, 표기 화합물을 1.63 g 얻었다.
(공정 f) 3,3-디부틸-2,3-디히드로-7-플루오로-5-(4-메톡시페닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
본 실시예의 공정 e에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 1의 공정 g 내지서 i의 순서에 따라, 표기 화합물을 얻었다.
(공정 g)
3,3-디부틸-2,3-디히드로-7-디메틸아미노-5-(4-메톡시페닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
본 실시예의 공정 f에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 1의 공정 k의 순서에 따라, 표기 화합물을 얻었다.
(공정 h)
3,3-디부틸-7-디메틸아미노-2,3,4,5-테트라히드로-5-(4-메톡시페닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
본 실시예의 공정 g에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 1의 공정 m의 순서에 따라, 표기 화합물을 얻었다.
(공정 i)
3,3-디부틸-7-디메틸아미노-2,3,4,5-테트라히드로-5-(4-히드록시페닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
공정 h에서 얻어진 화합물 1.15 g의 디클로로메탄 10 ㎖ 용액에, 삼브롬화 붕소의 1 mol/l 디클로로메탄 용액 (알드리치사제) 9 ㎖을 -20 ℃에서 적하하고, 빙냉하 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 5 ％ 중조수 200 ㎖ 중에 빙냉하 적하하고, 또한 실온에서 디클로로메탄 100 ㎖를 가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 헥산-아세트산에틸 (2:1)로 용출하여, 표기 화합물을 1.0O g 얻었다.
(공정 j) 트리플루오로메탄술폰산 4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐에스테르
공정 i에서 얻어진 화합물 735 mg의 피리딘 3.3 ㎖ 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (알드리치사제) 388 ㎕을 O ℃에서 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸 1O ㎖ 및 물 1O ㎖를 가하여 분액하였다. 유기층을 포화 황산 구리 수용액 1O ㎖로 세정하고, 또한 포화 중조수 1O ㎖로 세정하고, 더욱 포화 식염수 1O ㎖로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 농축하여, 표기 화합물을 916 mg 얻었다.
(공정 k) 3,3-디부틸-7-디메틸아미노-2,3,4,5-테트라히드로-5-(4-아미노페닐)-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 합성
공정 j에서 얻어진 화합물 3.77 g의 THF 38 ㎖ 용액에, 아세트산팔라듐 II (알드리치사제) 303 mg, 2,2'-비스(디페닐포스페닐)-1,1'-비나프틸 (알드리치사제) 986 mg 및 탄산세슘 (와꼬 쥰야꾸사 제조) 4.42 g을 가하고, 또한 벤조페논이민 (알드리치사제) 2.2 ㎖를 가하여, 교반하면서 2 시간 가열하 환류하였다. 반응 현탁액 중의 불용물을 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 메탄올 65 ㎖에 용해하고, 아세트산나트륨 (와꼬 쥰야꾸사 제조) 2.15 g 및 염산히드록실아민 (도쿄 가세이사제) 1.38 g을 가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 현탁액에 디클로로 메탄 70 ㎖ 및 포화 중조수 70 ㎖를 가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수 70 ㎖로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 헥산-아세트산에틸 (2:1)로 용출하여, 표기 화합물을 2.48 g 얻었다.
(공정 l) 1-{5-[4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐티오카르바모일]펜틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드의 합성
본 실시예의 공정 k에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 1의 공정 n 내지 p의 순서에 따라, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.85(3H,t); 0.90(3H,t); 1.12-1.48(8H,m); 1.53-2.25 (17 H,m); 2.82(6H,s); 2.99(1H,d); 3.10-3.51(5H,m); 3.61(6H,t); 5.94(1H,d); 6.01(1H,s); 6.47(1H, dd); 7.41(2H,d); 7.87(1H,d); 8.22(2H,d); 11.62(1H,s). MS(m/z): 667(M+).
<실시예 4066>
1-(3-{3-[4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
실시예 9의 공정 b의 순서에 따라, 실시예 1의 공정 m에서 얻어진 화합물 대신에 실시예 4065의 공정 k에서 얻어진 화합물을 사용하여, 표기 화합물을 얻었다. MS(m/z): 654(M+).
<실시예 5405>
벤질-(4-{3-[4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}벤질)디메틸암모늄 브로미드
(공정 a) 벤질-(4-이소티오시아네이토벤질)디메틸암모늄 브로미드의 합성
실시예 9의 공정 a의 순서에 따라서, 3-브로모프로필이소티오시아네이트 대신에 4-(브로모메틸)페닐이소티오시아네이트 (상술한 is-14)를, 퀴누크리딘 대신에 N,N-디메틸벤질아민 (상술한 ta-32)를 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
(공정 b) 벤질-(4-{3-[4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}벤질)디메틸암모늄 브로미드의 합성
실시예 9의 공정 b의 순서에 따라, 본 실시예의 공정 a에서 얻어진 화합물과 실시예 4065의 공정 k에서 얻어진 화합물을 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 5406>
1-(3-{3-[4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}벤질)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드
(공정 a) 1-(3-이소티오시아나토벤질)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드의 합성
실시예 9의 공정 a의 순서에 따라, 3-브로모프로필이소티오시아네이트 대신에 3-(브로모메틸)페닐이소티오시아네이트 (상술한 is-15)를 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
(공정 b) 1-(3-{3-[4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}벤질)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드의 합성
실시예 9의 공정 b의 순서에 따라, 본 실시예의 공정 a에서 얻어진 화합물과 실시예 4065의 공정 k에서 얻어진 화합물을 이용하여, 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 5449 내지 5858>
실시예 9의 공정 a 내지 b의 순서에 따라, 하기의 식에 나타낸 바와 같이, 상술한 화학식 (5-2b)로 표시되는 각종 이소티오시아네이트 (is-14), (is-17) 중 어느 하나, 상술한 화학식 (2)로 표시되는 각종 3급 아민 (ta-1) 내지 (ta-407) 중 어느하나 및 실시예 4의 공정 b에서 얻어진 화합물을 이용하여, 화학식 (1C)로 표시되는 표 4에 기재된 실시예 5449 내지 실시예 5858의 화합물을 얻는다. 화학식 (1C) 중의 -sp-는 상기한 (sp-14), (sp-25) 중 어느 하나를 나타내고, -an은 상기한 (an-1) 내지 (an-407) 중 어느 하나를 나타낸다.
Figure 112005010025715-pct00241
Figure 112005010025715-pct00242
Figure 112005010025715-pct00243
Figure 112005010025715-pct00244
Figure 112005010025715-pct00245
[시험예 1]
콜레스테롤 공급 래트에 있어서 혈중 콜레스테롤 저하 작용
본 시험예에 있어서, 콜레스테롤 공급 래트에 있어서 혈중 콜레스테롤 저하 작용은 [J. Lipid Res., 1995, 36, 1098-1105]에 기재되어 있는 방법에 준하여 행하였다.
즉, 7 내지 9 주령의 SD (IGS)계 웅성 래트에 0.4 ％ 콜레스테롤, 0.5 ％ 담즙산을 포함하는 사료를 시험일 전 5일간 주어 혈중 콜레스테롤 값을 상승시키고, 콜레스테롤 공급 전에 비하여 분명히 혈중 콜레스테롤의 상승이 확인된 래트를 선별하여, 시험에 이용하였다. 음이온 교환 수지약인 콜레스티미드 (상품명: 콜레바인 과립 70 ％, 미츠비시 도쿄세이야꾸제)를 증류수에 현탁하고, 시험 화합물은 증류수에 용해 또는 현탁하여, 개시일부터 매일, 1 일 2 회, 강제 경구 투여하였다 (각 n = 8). 실험 마지막 날 약물 투여 3 시간 후, 경정맥류로부터 채혈하고, 혈청 중의 콜레스테롤 값을 측정하여, 시험 화합물의 효과를 검토하였다. 또한, 대조군으로서 콜레스테롤 사료만을 공급하고 증류수를 (1 ㎖/kg) 제공한 군 (n = 8)을 설정하고, 같은 처치를 행하였다. 총 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤의 측정은 시판 키트를 사용하였다. 총 콜레스테롤 값으로부터 HDL 콜레스테롤 값을 뺀 값을 LDL+VLDL 콜레스테롤 값이라 하였다. 시험 화합물을 이용하지 않은 대조군의 LDL+VLDL 콜레스테롤 값을 100 ％로 하여, 일정량의 시험 화합물을 이용하였을 때의 LDL+VLDL 콜레스테롤 값의 감소율 (％)을 구하였다.
결과를 하기의 표 5에 나타낸다. 본 발명의 화합물은 LDL+VLDL 콜레스테롤치의 감소시키고, 우수한 혈중 콜레스테롤 저하 작용을 나타내며, 따라서 고지혈증 치료 및 예방제로서 유용하다는 것이 확인되었다. 또한, 본 발명의 화합물은 0.4 ％ 콜레스테롤, 0.5 ％ 담즙산을 포함하는 사료를 제공하는 동시에 강제 경구 투여한 경우에도 혈중 콜레스테롤의 상승 억제 작용을 나타내며, 따라서 고지혈증 예방제로서 유용하다는 것이 확인되었다. 또한, 표 5에 표시한 것 이외의 본 발명의 실시예 각 화합물도 우수한 혈중 콜레스테롤 저하 작용을 나타내며, 따라서, 특히 고지혈증 치료 및 예방제로서 유용하다는 것이 확인되었다.
Figure 112005010025715-pct00246
*) 비교예는 콜레스티미드 (상품명: 코레바인 과립 70 ％, 미츠비시 도쿄 세이야꾸제)를 사용하였다.
[시험예 2]
콜산 공급 래트에 있어서 문맥 혈중 담즙산 농도 저하 작용
본 시험예에 있어서, 콜산 공급 래트에 있어서 문맥 혈중 담즙산 농도 저하 작용은 약리와 치료 [Jpn Pharmacol. Ther., Vol. 24 Supplement, 1996, 103 (S-577)-110(S-584)]에 기재되어 있는 방법에 준하여 행하였다.
즉, 7 내지 9 주령의 SD (IGS)계 웅성 래트를 전날부터 절식시키고, 약물 투여로서, 콜산 (200 mg/kg)과 시험 화합물을 최종 농도 0.05 ％ 또는 1 ％의 계면활성제 (상품명: Tween 20, BIO-RAD, 또는 HCO-60, 닛본 케미칼 가부시끼 가이샤)를 포함하는 증류수에 용해 또는 현탁하여, 강제 경구 투여 2 시간 후에 문맥으로부터 채혈하고, 혈청 중의 총 담즙산 값을 측정하여, 시험 화합물의 효과를 검토하였다 (n = 6). 또한, 대조군으로서 콜산 (200 mg/kg)만을 공급한 군 (n = 6)을 설정하고, 같은 처치를 행하였다. 담즙산의 측정은 시판 키트 (상품명: 총 담즙산-테스트 와꼬-, 와코 쥰야꾸제)를 사용하였다. 시험 화합물을 이용하지 않은 대조군의 값을 100 ％로 하여, 일정량의 시험 화합물을 이용하였을 때의 담즙산 값의 감소율 (％)을 구하였다.
결과를 하기의 표 6에 나타낸다. 본 발명의 화합물은 담즙산 값을 감소시키고, 우수한 담즙산 재흡수 저해 작용을 나타내며, 따라서 고지혈증 치료 및 예방제 및 담즙 울체에 따르는 간 장해의 치료약으로서 유용하다는 것이 확인되었다. 또한, 표 6에 나타낸 것 이외의 본 발명의 실시예 각 화합물도 우수한 담즙산 재흡수 저해 작용을 나타내며, 고지혈증 치료 및 예방제, 및 담즙 울체에 따르는 간 장해의 치료약으로서 유용하다는 것이 확인되었다.
Figure 112005010025715-pct00247
Figure 112005010025715-pct00248
*) 비교예 1은 콜레스티미드 (상품명: 콜레바인 과립 70 ％, 미츠비시도쿄 세이야꾸제)를 이용하였다.
**) 비교예 2는 WO 02/08211에 특정적으로 기재된 화합물 중에서, 가장 강한 활성을 보이고 있는 화합물 5 (합성예 19); 1-{4-[4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페녹시메틸]벤질}-4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄클로라이드 (후술하는 화합물 A)를 사용하였다.
#) 계면활성제로서 최종 농도 0.05 ％의 Tween 20을 이용하였다.
##) 계면활성제로서 최종 농도 0.1 ％의 HCO-60을 이용하였다.
[시험예 3]
래트 간장 콜레스테롤 7-α-히드록실라제 활성 (7α-OHase)에 대한 작용
본 시험예에 있어서, 래트 간장 콜레스테롤 7-α-히드록실라제 활성 (7α-OHase)에 대한 작용은 [Analytical Biochemistry, 1986, 158, 228-232]에 기재되어 있는 방법에 준하여 행하였다.
즉, 시험 화합물 및 비클 (주사용수, 상품명: 오쯔까 세이야꾸)을 6 주령의 래트 SD (IGS)에 14 일간 경구 존데를 이용하여 투여하였다 (n = 5). 사료로서 고형 사료 (상품명: CRF-1, 오리엔탈 고보 고교 가부시끼 가이샤)를, 음료수로서 수도물에 염소 첨가하여 살균한 것을 사용하고, 각각 자유롭게 섭취시켰다. 해부 후, 간장을 적출하여 -80 ℃에서 1차 보존하였다. 동결 융해한 간장 시료를 1.15 ％ KC1 중에서 균질화하고, 계속해서 원심 분리함으로써 간장 미크로좀을 준비하였다. 최종적으로 펠릿화된 재료를 인산 나트륨염/인산 칼륨염 완충 용액중에 재현탁하고, 분별량을 NADPH의 존재하에서 37 ℃, 20 분간 배양하였다. 생성된 7α-히드록시콜레스테롤을 콜레스테롤옥시다아제에 의해 7α-히드록시-4-콜레스텐-3-온으로 변환하였다. 석유 에테르 중에서 추출한 후, 유기 용매를 증발시키고, 잔사를 이소프로판올 중에 용해하였다. 추출물의 분별량을 역상 HPLC 칼럼 (상품명: Finepak SIL-5, JASCO)에 주입함으로써 효소 생성물을 분리하고, 용출하는 물질을 240 nm의 UV 검출기를 이용하여 정량하였다.
본 발명의 화합물은 회장 담즙산 수송체인 IBAT에 의한 혈중 콜레스테롤 저하 작용의 메카니즘 [Arterioscler Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 1304-1311]에 포함되는 간장 콜레스테롤 7-α-히드록실라제 활성 (7α-OHase)에 대하여 강력한 증진 작용을 나타내고, 고지혈증 등의 치료 및 예방제로 사용될 수 있다는 것을 확인하였다.
[시험예 4]
담즙 울체에 따르는 간 장해 (간 세포 세포자멸사) 모델
본 시험예에 있어서, 담즙 울체에 따르는 간 장해 모델은 문헌[Am. J. Physiol., 1995, 268, G613-G621]에 기재되어 있는 고콜레스테롤혈증 모델의 간 세포에 있어서 세포자멸사 유도를 참고로 행하였다.
즉, 7 내지 9 주령의 SD (IGS)계 웅성 래트에 0.4 ％ 콜레스테롤, 0.5 ％ 담즙산을 포함하는 사료를 4 일간 제공하고, 콜레스테롤 사료 공급 개시일부터 매일, 1일 2회, 시험 화합물을 강제 경구 투여하였다 (각 n = 8). 또한, 대조군으로서 콜레스테롤 사료만을 공급한 군 (n = 8)을 설정하였다. 실험 마지막 날 약물 투여 3 시간 후, 배 대동맥으로부터 방혈 후, 즉시 간장을 적출하여, 10 ％ 중성 완충 포르말린액 (상품명: FA-F96, 고꾸산 가가꾸제)으로 고정하였다. 고정 후, 밀폐식 자동 포매 장치 (상품명: ETP-180 B, 사꾸라제)를 사용하여 탈수 및 포매하고, 미크로톰 (상품명: IVS-410, 사꾸라제)를 이용하여 두께 2 내지 5 마이크론의 범위로 얇게 절단한 세그먼트를 제조한 후, 자동 염색 장치 (상품명: DRS-60,사꾸라제)로 헤마톡실린-에오신 염색 처치를 행하였다. 동일 세그먼트에 있어서 200 μm×200 μm 면적의 다른 10개 부분에서 유사 분열 세포수를 측정함으로써, 각 세그먼트의 총 유사 분열 세포수를 얻었다.
결과를 하기의 표 7에 나타낸다. 본 발명의 화합물은, 간장에 있어서 유사 분열 세포수를 감소시키고, 담즙 울체에 따르는 간장해 개선 작용을 나타내며, 따라서 담즙 울체에 따르는 간 장해의 치료 및 예방제로서 유용하다는 것이 확인되었다.
Figure 112005010025715-pct00249
[시험예 5]
담즙 울체에 따르는 간 장해 모델 (담관 부분 결찰 모델)
본 시험예에 있어서, 담관 부분 결찰에 따르는 간 장해 모델은 칸노 등의 방법 [간장 43 Suppl (1): A 126, 2002]을 참고로 행하였다.
즉, 7 내지 10 주령의 SD (IGS)계 웅성 래트를 펜토바르비탈 마취하 개복하고, 담관의 부분 결찰술을 시행하였다. 시술 전에 대퇴 정맥으로부터 채혈하여, 투여 전 값으로 하였다. 시술한 다음 날부터 3.5 일간, 담즙산 200 mg/kg 및 시험 화합물을 1 일 2 회 강제 경구 투여하였다 (프로토콜 A). 또한, 담관의 부분 결찰술을 실시하지 않고, 3.5 일간 담즙산 200 mg/kg 및 시험 화합물을 1 일 2 회 강제 경구 투여하였다 (프로토콜 B). 어느 쪽의 경우에 있어서도, 시험 화합물은 증류수 또는 1 ％ HCO60 (닛본 케미칼 가부시끼 가이샤제) 수용액에 용해 또는 현탁하고, 대조군으로서 생리 식염수를, 비교예로서 콜레스티라민 (Sigma사제) 25 mg/kg 또는 우르소데옥시콜산 (미츠비시 웰파마제) 50 mg/kg을 투여하였다. 또한, 수술의 영향을 고려하기 위해, 경우에 따라 위 수술군 (Sham군)을 설정하였다. 실험 마지막 날 약물 투여 6 시간 후, 복 대동맥으로부터 혈액을 채취하고, 혈중 AST (GOT), ALT (GPT) 및 ALP를 측정 키트 (각각 GOTII-HA 테스트 와꼬, GPTII-HA 테스트 와꼬 및 알칼리성 포스퍼 HA 테스트 와꼬, 모두 와코 쥰야꾸제)를 이용하여 자동 분석기 (닛테크 ANALAYZER SUPERZ 818)로 측정하였다.
결과를 하기의 표 8 내지 표 10에 나타내었다. 본 발명의 화합물은, 담관 부분 결찰 및 담즙산 부하에 의한 AST, ALT, 및 ALP의 상승을 억제하고, 담즙 울체에 따르는 간 장해 개선 작용을 나타내며, 따라서 담즙 울체에 따르는 간 장해의 치료 및 예방제, 특히 원발성 담즙성 간경변 및 원발성 경화성 담관염의 치료 및 예방제로서 유용하다는 것이 확인되었다. 또한, 표 8 내지 표 10에 나타낸 것 이외의 본 발명의 실시예 각 화합물도 우수한 담즙 울체에 따르는 간 장해 개선 작용을 갖는 것이 확인되었다.
(프로토콜 A)
Figure 112005010025715-pct00250
(전체 예, N = 8, 평균±표준 오차) 비교예 1로서, 콜레스티라민 25 mg/kg을, 비교예 2로서 우르소데옥시콜산 50 mg/kg을 투여하였다. 용매로서 증류수를 이용하였다.
Figure 112005010025715-pct00251
(전체 예, N = 3, 평균±표준 오차) 비교예로서 콜레스티라민 25 mg/kg을 투여하였다. 실시예 화합물에 있어서는, 용매로서 1 ％ HCO60 수용액을 사용하였다.
Figure 112005010025715-pct00252
(전체 예, N = 8, 평균±표준 오차) 비교예 1로서 콜레스티라민 25 mg/kg을, 비교예 2로서 우르소데옥시콜산 50 mg/kg을 투여하였다. 용매로서 증류수를 사용하였다.
[시험예 6]
비만 및 지방간 모델
본 시험예에 있어서, 비만 및 지방간 모델은 WO 02/09757에 기재된 방법을 참고로 행하였다.
즉, 10 주령의 KKAy/Ta Jcl 웅성 마우스를 비만 마우스로서 사용하였다 (N = 4 내지 7). 시험 화합물을 1 ％ HCO60 (닛본 케미칼 가부시끼 가이샤제) 수용액에 용해 또는 현탁하고, 대조군으로서 1 ％ HCO60 (닛본 케미칼 가부시끼 가이샤제) 수용액을, 1 일 1 회, 2 주간 연속 투여하고, 매일 체중 측정을 행하여 투여 전일의 체중과 비교하였다. 약물의 최종 투여 다음 날에 간장을 적출하여, 간장 조직 중의 트리글리세리드 농도를 측정 키트 (트리글리세리드 테스트 와코, 와코 쥰야꾸제)를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기의 표 11에 나타낸다.
본 발명의 화합물은 비만 마우스에 있어서 체중 억제 효과 및 간장 중의 트리글리세리드 저하 효과를 나타내고, 비만 및 지방간의 치료 및 예방약으로서 유용한 것이 확인되었다. 또한, 표 11에 표시한 것 이외의 본 발명의 실시예 각 화합물도 우수한 체중 억제 효과 및 간장 중의 트리글리세리드 저하 효과를 갖는다는 것을 확인되었다.
Figure 112005010025715-pct00253
Figure 112005010025715-pct00254
[시험예 7]
Caco-2 세포를 사용한 회장 담즙산 수송체 (IBAT: Ileal Bile Acid Transpoter)를 저해하는 화합물의 시험관내 분석
본 시험예에 있어서, Caco-2 세포를 사용한 IBAT를 저해하는 화합물의 시험관내 분석은 WO 00/35889에 기재되어 있는 시험예 1에 준하여 행하였다.
즉, 24 웰 세포 플레이트를 사용하고, 1×10-5 세포/웰로 Caco-2 세포를 파종하였다. 분석은, 14일 이상 배양한 세포를 사용하고, 세포를 분석 완충액인 25 mM의 글루코스를 포함하는 행크스 완충액, 10 mM HEPES (pH 7.4)로 1회 세정한 후, 시험 화합물을 첨가한 분석 완충액으로 치환하고, 최종 농도 8 μM의 [3H]타우로콜레이트(상품명: NET-322, 제1 화학제)를 넣고, 37 ℃에서 30 분간 배양하고, [3H]타우로콜레이트를 IBAT에 의해서 Caco-2 세포에 취입하였다. 반응 정지는, 분석 완충액에 1 mM의 타우로콜레이트 (상품명: T-4009, SIGMA)을 가한 완충액으로 2회 세정한 후, 0.2 M NaOH로 세포를 용해하여 행하였다. 방사 활성 측정은, 4 ㎖의 액체 섬광 칵테일 (상품명: 클리어졸 1, 나카라이테스크제) 중에 세포 용해물을 넣고 잘 교반한 후, 액체 섬광 계수기 (팩커드제)로 행하였다. 시험 화합물을 사용하지 않는 컨트롤의 방사 활성과 일정 농도의 시험 화합물을 사용하였을 때의 방사 활성으로부터 저해율 (％)를 구하고, IBAT 활성을 50 ％ 저해하는 시험 화합물의 농도를 구하였다. 이 방법에 의해, 본 발명의 화합물은 IBAT에 대하여 강력한 저해 활성을 나타내고, 고지혈증 치료 및 예방제로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다.
[시험예 8]
Cos7 세포를 사용한 일과성 발현의 인간 IBAT 또는 래트 IBAT 수송체를 저해하는 화합물의 시험관내 분석
본 시험예에 있어서, Cos7 세포를 사용한 일과성 발현의 인간 IBAT 또는 래트 IBAT 수송체를 저해하는 화합물의 시험관내 분석은 문헌[Am. J. Physiol., 274, G 157-169]에 기재되어 있는 방법에 준하여 행하였다.
즉, 24 웰 세포 플레이트를 이용하고, 2.5×10-5 세포/웰로 Cos7 세포를 파종하고, 1 일 후, FuGENE6 (롯슈제)를 사용하여 인간 IBAT 또는 래트 IBAT의 cDNA를 1 웰당 0.3 μg 형질감염시켰다. 분석은, 형질감염으로부터 1 일 배양 후, 세포를 분석 완충액인 25 mM의 글루코스를 포함하는 행크스 완충액, 10 mM HEPES (pH 7.4)로 1회 세정한 후, 시험 화합물을 첨가한 분석 완충액으로 치환하고, 최종 농도 8 μM의 [3H]타우로콜레이트를 넣고, 37 ℃에서 60 분간 배양하여, [3H]타우로콜레이트를 인간 IBAT 또는 래트 IBAT에 의해서 Cos7 세포에 취입시켰다. 반응 정지는, 분석 완충액에 1 mM의 타우로콜레이트를 가한 완충액으로 2 회 세정 후, 0.2 M NaOH로 세포를 용해하여 행하였다. 방사 활성 측정은, 4 ㎖의 액체 섬광 칵테일 중에 세포 용해물을 넣고 잘 교반한 후, 액체 섬광 계수기로 행하였다. 시험 화합물을 이용하지 않는 컨트롤의 방사 활성과 일정 농도의 시험 화합물을 사용하였을 때의 방사 활성으로부터 저해율 (％)을 구하고, 인간 IBAT 또는 래트 IBAT 활성을 50 ％ 저해하는 시험 화합물의 농도를 구하였다.
결과를 하기의 표 12에 나타낸다. 본 발명의 화합물은 인간 IBAT과 래트 IBAT에 대하여 강력한 저해 활성을 나타내고, 고지혈증 등의 치료 및 예방제로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다. 또한, 표 12에 나타낸 것 이외의 본 발명의 실시예 각 화합물도 인간 IBAT과 래트 IBAT에 대하여 강력한 저해 활성을 나타낸다는 것이 확인되었다.
Figure 112005010025715-pct00255
Figure 112005010025715-pct00256
Figure 112005010025715-pct00257
Figure 112005010025715-pct00258
Figure 112005010025715-pct00259
Figure 112005010025715-pct00260
Figure 112005010025715-pct00261
Figure 112005010025715-pct00262
Figure 112005010025715-pct00263
*) 비교예는, WO 93/16055에 특정적으로 기재된 합성예 1의 화합물; (-)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드를 사용하였다.
[시험예 9]
Cos7 세포를 사용한 일과성 발현의 171 번째 알라닌이 세린으로 치환한 인간 IBAT 수송체를 저해하는 화합물의 시험관내 분석
본 시험예에 있어서, Cos7 세포를 사용한 일과성 발현의 171 번째 알라닌이 세린으로 치환된 인간 IBAT 수송체를 저해하는 화합물의 시험관내 분석은, 인간 IBAT 아미노산 서열에 있어서 171 번째 알라닌이 세린으로 치환된 IBAT의 cDNA를 이용한 것을 제외하고는, 본 시험예 4와 동일하게 행하였다.
또한, 실제로 사람에 있어서, 171 번째 알라닌이 세린으로 치환된 IBAT 수송체를 갖는 비율은 28 ％라고 한다 [J. Clin. Invest., 1997, 99, 1880-1887].
결과를 하기의 표 13에 나타낸다. 값은 시험 화합물 농도 10 nM에 있어서, 시험 화합물을 사용하지 않는 대조군의 방사 활성에 대한 저해율 (％)이다. 본 발명의 화합물은 171 번째 알라닌이 세린으로 치환된 인간 IBAT에 대하여 치환되지 않은 인간 IBAT과 동등한 강력한 저해 활성을 나타내고, 고지혈증 등의 치료 및 예방제로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다. 또한, 표 13에 나타낸 것 이외의 본 발명의 실시예 각 화합물도 171 번째 알라닌이 세린으로 치환된 인간 IBAT에 대하여 강력한 저해 활성을 나타낸다는 것이 확인되었다.
실시예 화합물 Cos7, 171 번째 알라닌이 세린으로 치환된 인간 IBAT
시험 화합물 농도 10 nM에 있어서 저해(%)
실시예 1 53
[시험예 10]
Cos7 세포를 사용한 Na+ 의존성 아미노산 수송체 및 Na+ 의존성 수용성 비타민 수송체에 대한 화합물의 시험관내 분석
본 시험예에 있어서, Cos7 세포를 사용한 각종 수송체에 대한 화합물의 시험관내 분석은 일본 특허 공표 평 10-505830호의 기재에 준하여 행하여졌다.
즉, 24 웰 세포 플레이트를 사용하고, 2.5×10-5 세포/웰로 Cos7 세포를 파종하고, 2일 후, 세포를 분석 완충액인 25 mM의 글루코스를 포함하는 행크스 완충액, 10 mM HEPES (pH 7.4)로 1회 세정한 후, 시험 화합물을 첨가한 분석 완충액으로 치환하고, 최종 농도 8 μM의 [3H]알라닌 (상품명: NET-348, 제1 화학) 또는 [3H]류신 (상품명: NET-460, 제1 화학) 또는 [3H]페닐알라닌 (상품명: MT903, MORAVEK) 또는 [3H]메티오닌 (상품명: MT862, MORAVEK) 또는 [3H]라이신 (상품명: MT909, MORAVEK) 또는 [3H]콜린 (상품명: TRK593, 아마샴 바이오 사이언스)를 37 ℃에서 60 분간 배양하여, Cos7 세포에 취입시켰다. 반응 정지는, 분석 완충액으로 2회 세정한 후, 0.2 M NaOH로 세포를 용해하여 행하였다. 방사 활성 측정은 4 ㎖의 액체 섬광 칵테일 중에 세포 용해물을 넣고 잘 교반한 후, 액체 섬광 계수기로 행하였다. 시험 화합물을 이용하지 않는 대조군의 방사 활성과 일정 농도의 시험 화합물을 사용하였을 때의 방사 활성으로부터 저해율 (％)을 구하고, 수송체 활성을 50 ％ 저해하는 시험 화합물의 농도를 구하였다.
또한, IBAT가 존재하는 소장 상피 세포에는, IBAT 이외에 각종 Na+ 의존성 수송체가 존재하고, 그 중에는 아미노산 수송체와 수용성 비타민 수송체도 포함된다. 필수 아미노산은 정상적인 성장 및 건강한 생명 유지에 불가결하고 [도쿄 가가꾸 도진 생화학 사전 제2판 P 1052], 수용성 비타민의 하나인 콜린의 인간에 있어서 결핍증으로는 지방간과 간경변이 있다 [도쿄 가가꾸 도진 생화학사전 제2판 P1050].
결과를 하기의 표 14에 나타낸다. 본 발명의 화합물은 인간 IBAT과 래트 IBAT에 대하여 유의한 저해 특이성을 나타내고, 고지혈증 등의 치료 및 예방제로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다. 다른 아미노산인 류신, 페닐알라닌, 메티오닌, 라이신, 및 수용성 비타민인 콜린에 대하여도 동일한 효과가 얻어졌다. 표 14에 나타낸 것 이외의 본 발명의 실시예 각 화합물도 인간 IBAT과 래트 IBAT에 대하여 유의한 저해 특이성을 나타낸다는 것이 확인되었다.
실시예 화합물 알라닌 수송체에 대한 IC50 (마이크로몰)
실시예 1 33
[시험예 11]
미생물 변이원성 시험 (Ames test)
본 시험예에 있어서의 미생물 변이원성 시험은 아메스 살모넬라(Ames Salmonella) 돌연변이 분석에 준하여 행하였다.
사용한 균주는 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) TA 98 및 살모넬라 티피무리움 TA 100을 이용하였다. 멸균된 예비 배양 배지 (상품명: Nutrient Broth No. 2, 간또 가가꾸제)를 함유하는 L자 관에 살모넬라 티피무리움 TA 98 또는 살모넬라 티피무리움 TA 100을 일백금이(一白金耳) 가하고, 진탕 항온조에서 37 ℃, 매분 100회 진탕으로 8 시간 배양하였다. 0.05 mM L-히스티딘과 0.05 mM (+)-비오틴을 함유한 45 ℃로 보온한 멸균된 연한천 2 ㎖에 상기 균액 0.1 ㎖를 가하고, 교반 후, 최소 글루코스 한천판 배지 (상품명: 테스미디어 AN, 오리엔탈 고보제) 샤레 상에 전개하여 고화시켰다. 여지 (상품명: Quantitative Ashless No. 7, 아드반텍제)를 펀치로 펀칭하여 원형 여지를 제조하고, 멸균한 후, 고화시킨 한천 상에 배치하고, 10 mM 농도의 시험 화합물을 원형 여지 상에 1 ㎕ 가하여 37 ℃에서 48 시간 배양하였다. 미생물 변이원성의 판정은 여지를 중심으로 한 시험 화합물의 확산대에 이변 콜로니가 생긴 경우를 양성으로 하고, 전혀 생기지 않는 경우를 음성으로 하였다.
결과는, 본 발명의 실시예 화합물 전부가, 미생물 변이원성 시험(Amestest)에 있어서 TA98 및 TA100 모두 음성을 나타내고 변이원성이 없으며, 본 발명 화합물이 안전하다는 것이 확인되었다. 따라서, 고지혈증 등의 치료 및 예방제를 목적으로 한 의약품으로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다.
[시험예 12]
소화관 독성
본 발명 화합물의 소화관에 대한 독성을 평가하기 위해, 인간 유래 소장 상피세포주인 Caco2 세포에 대한 세포 독성을 베스트윅(Bestwick CS) 등의 방법 [Biochimica et Biophysic Acta l474: 47-55, 1999]를 참고로 행하였다.
즉, Caco2 세포 (ATCC로부터 구입)을 10000 세포/웰이 되도록 96 웰 플레이트에 파종하였다 [MEM-E 배지, 10 ％ FBS (소 태아 혈청), 1 ％ NEAA (비필수 아미노산) 용액 (이상, GIBCO사제)]. 48 시간 배양 후, 시험 화합물을 배지로 희석하여 각 웰에 첨가하였다. 2 시간 후, 배양액을 50 ㎕ 채취하고, 배양액 중의 LDH 활성을 LDH 활성 측정 키트 (Cyto Tox 96 비-방사 활성 세포독성 분석, 프로메가사제)를 사용하여 측정하였다. Caco2 세포를 세포 용해제로 처리하였을 때의 LDH 활성을 100 ％로 하고 이에 대한 상대 활성을 계산하여, Caco2 세포에 대한 세포 독성으로 하였다.
결과를 하기의 표 15에 나타낸다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 Caco2에 대한 세포 독성이 적거나 또는 세포 독성을 나타내지 않으며, 본 발명의 화합물은 소화관 독성이 적거나, 또는 소화관 독성을 나타내지 않는다는 것이 명백하다. 또한, 본 발명의 대조예로서 사용하고 있는 4급 암모늄염 구조를 갖는 IBAT 저해제 (WO 02/08211에 특정적으로 기재된 화합물 중에서, 가장 강한 활성을 나타내는 화합물 5 (합성예 19) (후술하는 화합물 A); 1-{4-[4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페녹시메틸]벤질}-4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드)는 소장 상피세포주에 대하여 저 농도에서 장해성을 나타내고, 소화관 독성을 갖는데 대하여, 본 발명의 화합물은 소화 관 독성이 적거나 또는 소화관 독성이 없거나, 또는 독성이 적고, 따라서 의약품으로서 보다 바람직하다는 것이 확인되었다.
Figure 112005010025715-pct00264
Figure 112005010025715-pct00265
*) 비교예는 WO 02/08211에 특정적으로 기재된 화합물 중에서, 가장 강한 활성을 나타내는 화합물 5 (합성예 19); 1-{4-[4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페녹시메틸]벤질}-4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 (후술하는 화합물 A)를 이용하였다.
[시험예 13]
담즙 울체에 따르는 간 장해 모델 (담관 부분 결찰 모델)
본 시험예의 담즙 울체에 따르는 간 장해 모델은 시험예 5에 기재한 방법에 준하여 행하였다.
즉, 8 내지 10 주령의 SD (IGS)계 웅성 래트를 펜토바르비탈 마취하 개복하고, 담관의 부분 결찰술을 시행하였다. 시술 후, 담즙산 200 mg/kg 및 IBAT 저해 화합물을 강제 경구 투여하였다 (각 n = 3). 대조군으로서 생리 식염수 (n = 6)를 투여하였다 (n = 3). 부분 결찰술의 영향을 보기 위해서, sham군 (펜토바르비탈 마취하 개복하지만, 담관의 부분 결찰술은 시행하지 않는 군) 및 무처치군을 설정하였다 (각 n = 3). 투여 24 시간 후, 복 대동맥으로부터 혈액을 채취하고, 혈중 AST, ALT 및 ALP를 시험예 5에 기재한 방법을 이용하여 측정하였다.
결과를 하기의 표 16 및 표 17에 나타낸다. IBAT 저해 화합물은 담관 부분 결찰에 의한 AST, ALT 및 ALP의 상승을 억제하고, 담즙 울체에 따르는 간 장해 개선 작용을 가지며, 담즙 울체에 따르는 간 장해의 치료 및 예방제, 특히 원발성 담즙성 간경변 및 원발성 경화성 담관염의 치료 및 예방제로서 유용한 것이 확인되었다. 또한, 표 16에 나타낸 것 이외의 본 발명의 각 화합물도 우수한 담즙 울체에 따르는 간 장해 개선 작용을 갖는 것이 기대될 수 있다.
Figure 112005010025715-pct00266
(전체 예, N = 3, 평균±표준 오차)
Figure 112005010025715-pct00267
(전체 예, N = 3, 평균±표준 오차) 비교예로서 콜레스티라민 25 mg/kg을 투여하였다.
[시험예 14]
담즙 울체에 의한 간 장해 모델 (담즙산 부하 모델)
본 시험예에 있어서, 담즙산 부하에 의한 간 장해 모델은 시험예 5의 프로토콜 B와 동일하게 행하였다. 단, 본 시험예에 있어서는 투여 기간을 4.5 일로 하였다. 결과를 하기의 표 18 및 표 19에 나타낸다. IBAT 저해 화합물은 담즙산 부하에 의한 AST 및 ALT의 상승을 억제하고, 담즙 울체에 따르는 간 장해 개선 작용을 가지며, 담즙 울체에 따르는 간 장해의 치료 및 예방제, 특히 원발성 담즙성 간경변 및 원발성 경화성 담관염의 치료 및 예방제로서 유용하다는 것이 확인되었다. 또한, 표 18 및 표 19에 나타낸 것 이외의 본 발명의 다른 화합물도 우수한 담즙 울체에 따르는 간 장해 개선 작용을 갖는 것이 기대될 수 있다.
Figure 112005010025715-pct00268
(전체 예, N = 6, 평균±표준 오차) 비교예 1로서 콜레스티라민 25 mg/kg을, 비교예 2로서 우르소데옥시콜산 50 mg/kg을 투여하였다.
Figure 112005010025715-pct00269
(전체 예, N = 6, 평균±표준 오차)
또한, 시험예에서 이용한 IBAT 저해제 및 그의 제조법은 이하와 같다.
화합물 A; 이하의 구조식, 화학명의 화합물
Figure 112005010025715-pct00270
화학명: 1-{4-[4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페녹시메틸]벤질}-4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄클로라이드 (WO 02/08211에 기재된 방법에 따라서 제조)
화합물 B; 이하의 구조식, 화학명의 화합물
Figure 112005010025715-pct00271
화학명: 트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드 (일본 특허 공표 평 10-504035에 기재되어 있는 방법에 따라서 제조)
화합물 C; 이하의 구조식, 화학명의 화합물
Figure 112005010025715-pct00272
화학명: 트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드 (WO 93/16055에 기재되어 있는 방법에 의해서 제조)
화합물 D; 이하의 구조식, 화학명의 화합물
Figure 112005010025715-pct00273
화학명: 시스[3-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-4-히드록시-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀-5-일)페닐]트리메틸암모늄 요오다이드 (일본 특허 공표 2001-526627에 기재된 방법에 의해서 제조)
화합물 E; 이하의 구조식, 화학명의 화합물
Figure 112005010025715-pct00274
화학명: 메틸 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에틸발레릴)-4-히드록시-6,7,8-트리메톡시-2-나프토에이트 (특허 제2839805호에 기재되어 있는 방법에 따라서 제조)
화합물 F; 이하의 구조식, 화학명의 화합물
Figure 112005010025715-pct00275
화학명: {1-O-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카르보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노시도}유론산 (특원평 9-241206에 기재되어 있는 방법에 따라서 제조)
[시험예 15]
지방성 간염 모델
본 시험예에 있어서, 지방성 간염 모델은 오칸(Okan A) 등의 방법 (Dig Dis Sci 47: 2389-2397, 2002)을 참고로 행하였다.
즉, 7 주령의 위스터(Wistar) 래트에 콜린 결핍식 (오리엔탈 고보제)를 2 주간 제공하고, 지방성 간염 모델을 제조하였다. 시험 화합물을 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 (와코 쥰야꾸제) 수용액에 현탁하고, 대조군으로서 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 (와코 쥰야꾸제) 수용액을 1 일 1 회, 2 주간 연속 경구 투여하였다. 약물의 최종 투여 다음 날에, 복 대동맥으로부터 혈액을 채취하고, 혈중 AST (GOT) 및 ALT (GPT)를 측정 키트 (각각 GOTII-HA 테스트 와꼬 및 GPTII-HA 테스트 와꼬, 모두 와코 쥰야꾸제)를 이용하여, 자동 분석기 (닛테크 ANALAYZER SUPER Z818)로 측정하였다. 결과를 하기의 표 20에 나타내었다.
본 발명의 화합물은 지방성 간염 모델 래트에 있어서 혈중 AST, ALT의 저하 작용을 나타내고, 지방성 간염의 치료 및 예방약으로서 유용하다는 것이 확인되었다. 또한, 표 20에 나타낸 것 이외의 본 발명의 실시예 각 화합물도 우수한 AST, ALT의 저하 작용을 갖는다는 것이 확인되었다.
Figure 112005010025715-pct00276
본 발명을 완전하고 명료하게 개시하기 위하여 특징적인 실시예에 관하여 기재하였다. 그러나, 첨부의 청구항은 상기 실시예에 한정되는 것이 아니고, 본 명세서에 나타낸 기초적 사항의 범위 내에서 해당 기술 분야의 당업자가 창작할 수 있는 모든 변형예 및 대체 가능한 구성을 구현화하도록 구성되어야 한다.

Claims (55)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물.
    <화학식 1>
    Figure 112010038428864-pct00277
    (식 중, R1 및 R2는, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타낸다.
    m은 1의 정수이다. R3 및 R4는, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타낸다.
    Y는 -NHCS- 또는 -NHCSNH-를 나타낸다. 단, 이 -NHCS- 중의 -NH는 인접하는 벤젠환에 결합하는 본드(bond)를 나타내고, CS-는 인접하는 Z에 결합하는 본드를 나타낸다.
    Z는 탄소수 2 내지 10의 알킬기, -Ph-CH2- 또는 -Ph-(CH2)2-를 나타낸다. n은 1 또는 2의 정수이다. N+R5R6R7는 각각 독립된 하기의 I), II), 또는 III) 중 어느 하나이다.
    I) R5, R6 및 R7은, 각각 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 2 내지 10의 알케닐기 또는 탄소수 2 내지 10의 알키닐기를 나타낸다. 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 피페리딜, 피롤리딜, 모르폴릴, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 카르복시, -CONH2, -SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌, 티에닐렌, 푸릴렌, 시클로헥실렌, 시클로펜틸렌, -O-, -S-, -CO2-, -NHCO-, -NR8-, -N+W-R9R10- 중 어느 하나로 대체될 수 있다. R8은 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 5의 알케닐기를 나타낸다. R8에 있어서 이 알킬기 및 알케닐기는 페닐, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 히드록시 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. R9 및 R10은, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 알케닐기를 나타내고, 페닐, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 히드록시 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. W-는 반대 음이온을 나타낸다.
    II) N+R5R6R7은 암모늄 질소 원자 이외에, 4개 내지 9개의 탄소 원자에 의해 형성되는 모노시클로환 또는 비(bi)시클로환을 나타낸다. 단, Z와의 결합 위치는 암모늄 질소 원자이다. 이 모노시클로환 및 비시클로환은 환을 형성하는 탄소 원자 중 하나가 산소, 질소 또는 황 중 어느 하나의 원자로 대체될 수 있고, 또한 이 모노시클로환 및 비시클로환은 히드록시, 옥소, 티옥소, 시아노, 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리딜, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 카르복시, -CONH2, -SO3H, -R11 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. R11은 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 8의 알케닐기를 나타낸다. R11에 있어서 이 알킬기 및 알케닐기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 피페리딜, 피롤리딜, 모르폴릴, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 카르복시, -CONH2, -SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기 및 알케닐기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌, 티에닐렌, 푸릴렌, 시클로헥실렌, 시클로펜틸렌, -O-, -S-, -CO2-, -NHCO-, -NR8-, -N+W-R9R10- 중 어느 하나로 대체될 수 있다. R8, R9, R10, W-는 상기한 바와 같다. R5, R6 또는 R7 중, 이 모노시클로환 및 비시클로환의 형성에 관여하지 않은 기는 상기 I)과 동일하다.
    III) N+R5R6R7은 피리디늄환, 퀴놀리늄환 또는 이소퀴놀리늄환을 나타낸다. 단, Z와의 결합 위치는 암모늄 질소 원자이다. 이 피리디늄환, 퀴놀리늄환 및 이소퀴놀리늄환은 시아노, 니트로, 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리딜, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 카르복시, -CONH2, -SO3H, -R12 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. R12는 탄소수 1 내지 9의 알킬기 또는 탄소수 2 내지 9의 알케닐기를 나타낸다. R12에 있어서 이 알킬기 및 알케닐기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 카르복시, -CONH2, -SO3H 중 어느 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 또한 이 알킬기 및 알케닐기를 구성하는 하나 이상의 메틸렌이 페닐렌, 티에닐렌, 푸릴렌, 시클로헥실렌, 시클로펜틸렌, -S-, -CO2-, -NHCO-, -NR8-, -N+W-R9R10- 중 어느 하나로 대체될 수 있다. R8, R9, R10, W-는 상기한 바와 같다. X-는 반대 음이온을 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, Z-(N+R5R6R7)n이 하나의 -N+R5R6R7에 의해서 치환된 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 알킬기, 하나의 -N+R5R6R7에 의해서 치환된 -Ph-CH2-, 또는 하나의 -N+R5R6R7에 의해서 치환된 -Ph-(CH2)2-를 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Z가 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 메틸렌쇄를 나타내는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, Y가 파라 위치 또는 메타 위치의 -NHCS- 또는 -NHCSNH-를 나타내는 화합물.
  5. 제3항에 있어서, Y가 파라 위치 또는 메타 위치의 -NHCS- 또는 -NHCSNH-를 나타내는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Y가 메타 위치의 -NHCSNH-를 나타내고, Z가 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 메틸렌쇄를 나타내는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, Y가 메타 위치의 -NHCS-를 나타내고, Z가 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 메틸렌쇄를 나타내는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Y가 메타 위치의 -NHCS-를 나타내고, Z가 탄소수 5의 직쇄상 메틸렌쇄를 나타내는 화합물.
  9. 제2항에 있어서, Y가 메타 위치의 -NHCSNH-를 나타내고, Z는 -Ph-CH2- 또는 -Ph-(CH2)2-를 나타내는 화합물.
  10. 제2항에 있어서, Y가 메타 위치의 -NHCS- 또는 -NHCSNH-를 나타내고, Z가 하기 화학식 (sp-14)인 화합물.
    Figure 112010038428864-pct00278
    (식 중, *a는 화학식 1 중의 Y에 결합되고, *b는 N+R5R6R7에 결합된다.)
  11. 제9항에 있어서, Y가 메타 위치의 -NHCSNH-를 나타내고, Z가 하기 화학식 (sp-14)인 화합물.
    Figure 112010038428864-pct00279
    (식 중, *a는 화학식 1 중의 Y에 결합되고, *b는 N+R5R6R7에 결합된다.)
  12. 제1항에 있어서, R1 및 R2가, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 알킬기를 나타내고, (NR3R4)m이 7 위치를 치환한 디메틸아미노기, 7 위치를 치환한 디에틸아미노기, 7 위치를 치환한 에틸메틸아미노기, 9 위치를 치환한 디메틸아미노기, 또는 7 위치와 9 위치의 2 부분을 치환한 디메틸아미노기 중 어느 하나를 나타내는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1 및 R2가, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 알킬기를 나타내고, (NR3R4)m이 7 위치를 치환한 디메틸아미노기, 7 위치를 치환한 디에틸아미노기, 7 위치를 치환한 에틸메틸아미노기, 9 위치를 치환한 디메틸아미노기, 또는 7 위치와 9 위치의 2 부분을 치환한 디메틸아미노기 중 어느 하나를 나타내는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1 및 R2가, 각각 서로 상이할 수 있는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상의 알킬기를 나타내고, (NR3R4)m이 7 위치를 치환한 디메틸아미노기, 7 위치를 치환한 디에틸아미노기, 7 위치를 치환한 에틸메틸아미노기, 9 위치를 치환한 디메틸아미노기, 또는 7 위치와 9 위치의 2 부분을 치환한 디메틸아미노기 중 어느 하나를 나타내는 화합물.
  15. 제12항에 있어서, (NR3R4)m이 7 위치를 치환한 디메틸아미노기, 7 위치를 치환한 디에틸아미노기, 또는 7 위치를 치환한 에틸메틸아미노기 중 어느 하나를 나타내고, N+R5R6R7이 4-t-부틸피리디늄기, 3-(3-히드록시프로필)-피리디늄기, 3-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-피리디늄기, 2-(n-프로필)-피리디늄기, 4-페닐퀴누클리디늄기, 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타늄기 중 어느 하나를 나타내는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 n-부틸기를 나타내고, (NR3R4)m이 7 위치를 치환한 디메틸아미노기를 나타내고, Y가 메타 위치의 -NHCSNH-를 나타내고, Z가 하기 화학식 (sp-14):
    Figure 112010038428864-pct00281
    (식 중, *a는 Y에 결합되고; *b는 (N+R5R6R7)n에 결합된다)이고, N+R5R6R7이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
    Figure 112010038428864-pct00282
    ,
    Figure 112010038428864-pct00283
    ,
    Figure 112010038428864-pct00284
    ,
    Figure 112010038428864-pct00285
    ,
    Figure 112010038428864-pct00286
    ,
    Figure 112010038428864-pct00287
    ,
    Figure 112010038428864-pct00288
    및
    Figure 112010038428864-pct00289
    .
  17. 제16항에 있어서, X-가 Br-인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-32)인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-40)인 화합물.
  20. 제16항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-197)인 화합물.
  21. 제16항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-288)인 화합물.
  22. 제16항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-305)인 화합물.
  23. 제16항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-339)인 화합물.
  24. 제16항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-344)인 화합물.
  25. 제16항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-395)인 화합물.
  26. 제17항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-32)인 화합물.
  27. 제17항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-40)인 화합물.
  28. 제17항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-197)인 화합물.
  29. 제17항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-288)인 화합물.
  30. 제17항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-305)인 화합물.
  31. 제17항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-339)인 화합물.
  32. 제17항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-344)인 화합물.
  33. 제17항에 있어서, (N+R5R6R7)n이 기 (an-395)인 화합물.
  34. 제1항의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 혈중 콜레스테롤 저하제이며, 상기 화합물이 1) 하기 화학식 (1B)로 표시되는 화합물 및 2) 하기 화학식 (1A)로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 혈중 콜레스테롤 저하제.
    Figure 112010038428864-pct00290
    [식 중, (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00291
    이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00292
    이다.]
    Figure 112010038428864-pct00293
    [식 중, i) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00294
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00295
    이거나,
    ii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00296
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00297
    이거나,
    iii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00298
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00299
    이거나,
    iv) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00300
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00301
    이거나,
    v) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00302
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00303
    이거나,
    vi) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00304
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00305
    이거나,
    vii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00306
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00307
    이거나, 또는
    viii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00308
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00309
    이다.]
  35. 제1항의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 고지혈증 치료 또는 예방제이며, 상기 화합물이 1) 하기 화학식 (1B)로 표시되는 화합물 및 2) 하기 화학식 (1A)로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 고지혈증 치료 또는 예방제.
    Figure 112010038428864-pct00310
    [식 중, (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00311
    이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00312
    이다.]
    Figure 112010038428864-pct00313
    [식 중, i) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00314
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00315
    이거나,
    ii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00316
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00317
    이거나,
    iii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00318
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00319
    이거나,
    iv) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00320
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00321
    이거나,
    v) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00322
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00323
    이거나,
    vi) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00324
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00325
    이거나,
    vii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00326
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00327
    이거나, 또는
    viii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00328
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00329
    이다.]
  36. 제1항의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 담즙 울체에 따르는 간 장해의 치료제이며, 상기 화합물이 1) 하기 화학식 (1B)로 표시되는 화합물, 2) 하기 화학식 (1A)로 표시되는 화합물, 3) 1-(3-{3-[3-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드, 4) 벤질-(4-{3-[4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}벤질)디메틸암모늄 브로미드, 및 5) 1-(3-{3-[4-(3,3-디부틸-7-디메틸아미노-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-5-일)페닐]티오우레이도}벤질)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 담즙 울체에 따르는 간 장해의 치료제.
    Figure 112010038428864-pct00330
    [식 중, i) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00331
    이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00332
    이거나,
    ii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00333
    이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00334
    이거나,
    iii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00335
    이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00336
    이거나, 또는
    iv) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00337
    이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00338
    이다.]
    Figure 112010038428864-pct00339
    [식 중, i) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00340
    이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00341
    이거나,
    ii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00342
    이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00343
    이거나,
    iii) i) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00344
    이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00345
    이거나,
    iv) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00346
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00347
    이거나,
    v) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00348
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00349
    이거나,
    vi) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00350
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00351
    이거나,
    vii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00352
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00353
    이거나,
    viii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00354
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00355
    이거나,
    ix) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00356
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00357
    이거나,
    x) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00358
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00359
    이거나,
    xi) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00360
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00361
    이거나,
    xii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00362
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00363
    이거나,
    xiii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00364
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00365
    이거나,
    xiv) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00366
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00367
    이거나,
    xv) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00368
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00369
    이거나,
    xvi) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00370
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00371
    이거나,
    xvii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00372
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00373
    이거나,
    xviii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00374
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00375
    이거나,
    xix) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00376
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00377
    이거나,
    xx) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00378
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00379
    이거나,
    xxi) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00380
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00381
    이거나,
    xxii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00382
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00383
    이거나,
    xxiii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00384
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00385
    이거나,
    xxiv) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00386
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00387
    이거나,
    xxv) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00388
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00389
    이거나,
    xxvi) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00390
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00391
    이거나,
    xxvii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00392
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00393
    이다.]
  37. 제1항의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 담즙 울체에 따르는 간 장해의 치료제이며, 상기 화합물이 1) 하기 화학식 (1B)로 표시되는 화합물 및 2) 하기 화학식 (1A)로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 담즙 울체에 따르는 간 장해의 치료제.
    Figure 112010038428864-pct00394
    [식 중, (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00395
    이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00396
    이다.]
    Figure 112010038428864-pct00397
    [식 중, i) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00398
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00399
    이거나,
    ii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00400
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00401
    이거나,
    iii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00402
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00403
    이거나,
    iv) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00404
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00405
    이거나,
    v) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00406
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00407
    이거나,
    vi) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00408
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00409
    이거나,
    vii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00410
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00411
    이거나, 또는
    viii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00412
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00413
    이다.]
  38. 제1항의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 비만 또는 지방간의 치료 또는 예방제이며, 상기 화합물이 1) 하기 화학식 (1B)로 표시되는 화합물 및 2) 하기 화학식 (1A)로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비만 또는 지방간의 치료 또는 예방제.
    Figure 112010038428864-pct00414
    [식 중, (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00415
    이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00416
    이다.]
    Figure 112010038428864-pct00417
    [식 중, i) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00418
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00419
    이거나,
    ii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00420
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00421
    이거나,
    iii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00422
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00423
    이거나,
    iv) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00424
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00425
    이거나,
    v) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00426
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00427
    이거나,
    vi) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00428
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00429
    이거나,
    vii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00430
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00431
    이거나, 또는
    viii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00432
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00433
    이다.]
  39. 제1항의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 지방성 간염의 치료 또는 예방제이며, 상기 화합물이 하기 화학식 (1A)로 표시되는 화합물인 상기 지방성 간염의 치료 또는 예방제.
    Figure 112010038428864-pct00434
    [식 중, i) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00435
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00436
    이거나,
    ii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00437
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00438
    이거나,
    iii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00439
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00440
    이거나,
    iv) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00441
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00442
    이거나,
    v) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00443
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00444
    이거나,
    vi) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00445
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00446
    이거나,
    vii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00447
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00448
    이거나, 또는
    viii) (sp)는
    Figure 112010038428864-pct00449
    (식 중, *a의 결합처는 식 (1A) 중 NH이고, *b의 결합처는 (an)이다)이고, (an)은
    Figure 112010038428864-pct00450
    이다.]
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WO (1) WO2004020421A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140084303A (ko) * 2011-10-28 2014-07-04 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005217318B2 (en) * 2004-02-27 2010-07-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Novel benzothiazepine and benzothiepine compounds
FI20055503A0 (fi) 2005-09-20 2005-09-20 Fennopharma Oy Uudet kvaternääriset polymeerit
CA2744817C (en) 2008-11-26 2020-07-07 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
EP3593802A3 (en) 2010-05-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
AU2011326871B2 (en) 2010-11-08 2015-02-12 Albireo Ab IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
WO2012064268A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
PL2637646T3 (pl) * 2010-11-08 2017-01-31 Albireo Ab Kombinacja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ibat i środek wiążący kwasy żółciowe
BR112014010228B1 (pt) * 2011-10-28 2020-09-29 Lumena Pharmaceuticals Llc Uso de inibidores de reciclagem de ácido biliar para o tratamento de hipercolemia e doença hepática colestática
WO2014071182A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Massachusetts Institute Of Technology Directed evolution of synthetic gene cluster
BR112015023646A2 (pt) * 2013-03-15 2017-07-18 Lumena Pharmaceuticals Inc inibidores de ácidos biliares de reciclagem para tratamento de colangite esclerosante primária e doença inflamatória do intestino
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
WO2015199147A1 (ja) 2014-06-25 2015-12-30 味の素株式会社 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
KR102461443B1 (ko) 2015-07-13 2022-10-31 피벗 바이오, 인크. 식물 형질 개선을 위한 방법 및 조성물
US11479516B2 (en) 2015-10-05 2022-10-25 Massachusetts Institute Of Technology Nitrogen fixation using refactored NIF clusters
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
ES2874546T3 (es) 2016-02-09 2021-11-05 Albireo Ab Formulación oral de colestiramina y uso de la misma
WO2017138877A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
CA3049258A1 (en) 2017-01-12 2018-07-19 Pivot Bio, Inc. Methods and compositions for improving plant traits
US10858351B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-08 Alberta Research Chemicals Inc. Substituted tetrahydropyridine derivatives as IDO-1 inhibitors and uses thereof
CN111032019B (zh) 2017-08-09 2022-07-05 阿尔比里奥公司 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途
CA3071182A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof
EP3701040A4 (en) 2017-10-25 2021-08-25 Pivot Bio, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING GENETICALLY MODIFIED MICROBES THAT BIND NITROGEN
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN112449637B (zh) 2018-06-05 2024-03-19 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
MX2020013774A (es) 2018-06-20 2021-03-02 Albireo Ab Modificaciones de cristales de odevixibat.
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
PT3921028T (pt) 2019-02-06 2023-02-15 Albireo Ab Compostos de benzotiadiazepina e a sua utilização como moduladores de ácido biliar
CA3127408A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
BR112022010505A2 (pt) 2019-12-04 2022-09-06 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e seu uso como moduladores do ácido biliar
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4069361B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4069247A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Albireo AB Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3158276A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Per-Goran Gillberg Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120674A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar
TW202134222A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
AR120676A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar
AR120679A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar
CN116157389A (zh) 2020-08-03 2023-05-23 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3196488A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
AU2021390172A1 (en) 2020-12-04 2023-06-22 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
US20230338392A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
US20230398125A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
WO2024008766A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002053548A1 (en) 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Benzothiazepine derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL108633A (en) 1993-02-15 1998-07-15 Wellcome Found History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
RU2202549C2 (ru) * 1996-03-11 2003-04-20 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Бензотиепины, фармацевтическая композиция на их основе, способ профилактики или лечения гиперлипидемического состояния
RU2247579C2 (ru) * 1997-03-11 2005-03-10 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Комбинированное лечение с применением бензотиепинов, ингибирующих транспорт желчной кислоты в подвздошной кишке, и ингибиторов hmg co-а редуктазы
GB9821296D0 (en) * 1998-10-01 1998-11-25 Zeneca Ltd Composition
CA2362147A1 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Steve A. Kolodziej 1,2-benzothiazepines for the treatment of hyperlipidemic diseases
DE19916108C1 (de) * 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20020183307A1 (en) * 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002053548A1 (en) 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Benzothiazepine derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140084303A (ko) * 2011-10-28 2014-07-04 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
KR102051030B1 (ko) 2011-10-28 2019-12-02 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제

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