ES2236989T3 - Uso de derivados de homocisteina para el tratamiento de infecciones bacterianas. - Google Patents

Uso de derivados de homocisteina para el tratamiento de infecciones bacterianas.

Info

Publication number
ES2236989T3
ES2236989T3 ES99110376T ES99110376T ES2236989T3 ES 2236989 T3 ES2236989 T3 ES 2236989T3 ES 99110376 T ES99110376 T ES 99110376T ES 99110376 T ES99110376 T ES 99110376T ES 2236989 T3 ES2236989 T3 ES 2236989T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydrogen
formula
compound
homocysteine
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99110376T
Other languages
English (en)
Inventor
Massimo Nicola
Marco Inglesi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Edmond Pharma SRL
Original Assignee
Edmond Pharma SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Edmond Pharma SRL filed Critical Edmond Pharma SRL
Application granted granted Critical
Publication of ES2236989T3 publication Critical patent/ES2236989T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La invención se refiere a la utilización de N - (tiodiglicoil) homocisteina, de sus sales farmacéuticamente aceptables, y de sus precursores metabólicos para la preparación de medicamentos para inhibir la adhesividad bacteriana. La invención también se refiere a nuevos precursores metabólicos de N - (tiodiglicoil) homocisteina.

Description

Uso de derivados de homocisteína para el tratamiento de infecciones bacterianas.
La presente invención se refiere al uso de derivados de la homocisteína como el principio activo exclusivo para la preparación de medicamentos para el tratamiento de infecciones bacterianas.
Más precisamente, la presente invención se refiere al uso de la N(tiodiglicoil)homocisteína o sales farmacéuticamente aceptables de la misma como el principio activo exclusivo para la preparación de medicamentos para el tratamiento de infecciones bacterianas.
La N-(tiodiglicoil)homocisteína, de fórmula (A)
(A)
\melm{\delm{\para}{CH _{2} 
--- CH _{2}  --- SH}}{C}{\uelm{\para}{COOH}}
H --- NH --- CO --- CH_{2} --- S --- CH_{2} --- COOH
ha sido descrita por R. Scuri y col. en Drugs Exptl. Clin. Res., 1988, XIV (11), 693-698 como uno de los metabolitos activos del agente mucolítico N(tiodiglicoil)homocisteína gamma-tiolactona o erdosteína.
Además de esto, la erdosteína, un precursor metabólico del compuesto (A), es conocido por ser administrado en combinación con antibióticos y, cuando se lo administra en combinación con amoxicilina en dosis de 1500 mg/día, puede provocar un efecto sinérgico (C.E. Marchioni y col. Intern. J. Clin. Pharmacol. Ther., 1995,33 (11),
612-618).
Se ha encontrado ahora que la N(tiodiglicoil)homocisteína (A) ejerce una actividad inhibitoria remarcable en la adhesividad bacteriana. Dicha actividad inhibitoria es aparentemente independiente de la actividad mucolítica, en la cual la erdosteína y los otros metabolitos de la misma están casi desprovistas de tal actividad inhibitoria.
Adicionalmente, se ha encontrado que otro agente mucolítico conocido, la N-acetilcisteina, de la que se ha reportado que alguna actividad en la inhibición de adhesividad bacteriana a células epiteliales de la mucosa humana (Niderman y col. Am. Rev. Resp. Di. 127, 85-90, 1983), es actualmente mucho menos activa, o incluso inactiva respecto al compuesto (A), bajo las mismas condiciones.
Por consiguiente, de acuerdo a uno de sus aspectos, la presente invención se refiere al uso de la N(tiodiglicoil)homocisteína, o a las sales farmacéuticamente aceptables de la misma para la preparación de medicamentos para el tratamiento de infecciones bacterianas.
Las sales farmacéuticamente aceptables son provechosamente sales alcalinas o alcalinas térreas, de preferencia sales de sodio, potasio o de calcio.
Los derivados de la homocisteína particularmente ventajosos para uso de acuerdo a la invención son aquellos compuestos de fórmula (I)
(I)R''S -—- CH_{2} --- CH_{2}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{COR'}}
H --- NH --- CO --- CH_{2} --- S --- CH_{2} --- COOR
en la cual R es hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4}), R' es hidroxi o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{4}), R'' es hidrógeno o un grupo alcanoílo (C_{2}-C_{4}) o R' y R'' son juntos un enlace, además de las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas en los grupos carboxílicos libres.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales R es hidrógeno o etilo, R' es un hidroxi o etoxi y R'' es hidrógeno o acetilo, siendo de más preferencia el compuesto de fórmula (I) en la que R es hidrógeno y R' y R'' juntos forman un enlace y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas en los grupos carboxílicos libres.
La actividad del compuesto de fórmula (A) fue investigado en comparación con los otros metabolitos de erdosteína descritos por R. Scuri y col. y con N-acetilcisteína, de acuerdo con el procedimiento comúnmente usado para verificar la actividad de los antibióticos a concentraciones más bajas que la CIM (Concentración Inhibitoria Mínima). Dichos procedimientos consisten en incubar la sustancia activa con bacterias para interferir con su mecanismo de adhesividad y subsecuentemente adicionar células de mucosa, observando los resultados obtenidos.
Las células epiteliales humanas fueron recogidas de la mucosa bucal y del paladar de voluntarios sanos con una espátula estéril, posteriormente se las sumergió en 2 ml de solución salina fisiológica tamponada con un tampón fosfato, combinando de esta manera las suspensiones de diferentes voluntarios.
Las pruebas se llevaron a cabo con tres cepas diferentes de E.Coli, la cepa ATCC 25922 y otras dos aisladas de infecciones urinarias humanas, además con tres cepas de S. Aureus, ATCC 25923 y otras dos de infecciones respiratorias humanas, usando concentraciones de 1,25, 2,5, 5 y 10 mcg/ml para cada compuesto analizado.
Al final de la prueba, en el caso de incubación con las tres cepas de E.Coli, la diferencia de actividad entre compuesto de fórmula (A) y los otros compuestos analizados se encontró que fue significativa estadísticamente, ya a concentraciones de 2,5 mcg/ml, es decir, mientras que el compuesto (A) mostró una actividad significativa inhibitoria de adhesividad bacteriana comparada con el control (bacteria con compuesto no probado), N-acetilcisteína y uno de los metabolitos de erdosteína, N-acetilhomocisteína, no mostraron actividad inhibitoria en la adhesividad, aún a la máxima concentración de prueba (10 mcg/ml) y el otro metabolito de erdosteína (homocisteína) mostró alguna diferencia, la cual sin embargo no fue significativa estadísticamente comparado con la prueba de control.
Cuando se incuba con S. aureus, la N-acetilcisteína y los otros metabolitos de erdosteína mostraron una actividad no específica en la reducción de la adhesividad bacteriana, en tanto que el compuesto (A), a concentraciones de 2,5 a 10 mcg/ml, indujo una reducción significativa de adhesividad de las S. aureus a las células epiteliales.
En el caso de la erdosteína, también, la adhesividad bacteriana no se inhibió de una manera estadísticamente significativa, pero la erdosteína (compuesto de la fórmula (I), R = hidrógeno, enlace R' + R'') es conocido que se vuelve activo, también como un agente mucolítico, solo luego de que los grupos tiol hayan sido liberados por la acción enzimática tisular (Medical Praxis, 1992, 13(3/4) 71-76) y ser el precursor metabólico directo de un compuesto (A).
Gracias a la actividad del compuesto (A) en la adhesividad bacteriana, a la escasa toxicidad y la tolerancia excelente del compuesto mismo y de sus precursores metabólicos, esos compuestos, en particular compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas en los grupos carboxílicos, puede ser usada, de acuerdo a la invención, para la preparación de medicamentos para inhibir la adhesividad bacteriana.
En particular los medicamentos que contienen compuesto (A) pueden remplazar a los antibióticos, al menos en algunas patologías en el tracto respiratorio o en el aparato genitourinario, en ese sentido se los intenta indicar como primera elección en el tratamiento de infecciones bacterianas, especialmente del tracto respiratorio. De esta manera, ellos permiten, en muchos casos, evitar el tratamiento antibiótico. La presente invención permite en cualquier caso disminuir las dosis de antibióticos o la duración del tratamiento con el mismo antibiótico.
Los medicamentos preparados usando el compuesto (A), las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden ser formuladas en composiciones farmacéuticas conteniendo de 4 a 2000 mg, ventajosamente de 50 a 1000 mg, de preferencia de 100 a 500 mg, del ingrediente activo por unidad de dosificación, para la administración oral o rectal o para inhalación de 1 a 3 veces por día. En las composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo está en una mezcla con excipientes farmacéuticos convencionales.
Algunos compuestos de fórmula (I) son nuevos y son precursores particularmente interesantes del compuesto (A).
Por consiguiente, de acuerdo a otro aspecto, la invención se refiere a los nuevos derivados tiol de fórmula (I)
(Ia)X --- S --- CH_{2} --- CH_{2} --- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{COOY}}
H --- NH --- CO --- CH_{2} --- S ---CH_{2} --- COOR
en los que R e Y son independientemente hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4}), X es un hidrógeno o un grupo alcanoílo (C_{2}-C_{4}), al menos uno de los mismos siendo diferente del hidrógeno, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los grupos carboxílicos libres.
Entre esos compuestos nuevos, son particularmente ventajosos aquellos de la fórmula (Ia) en los que uno de entre R e Y es hidrógeno y el otro es un alquilo (C_{1}-C_{4}), de preferencia etilo, y X es hidrógeno o un alcanoílo (C_{2}-C_{4}), de preferencia acetilo, como también aquellos de fórmula (Ia) el los que R e Y son ambos hidrógeno y X es alcanoílo (C_{2}-C_{4}) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos novedosos de la fórmula (Ia) en los que Y es un hidrógeno pueden ser obtenidos empezando de un éster alquilo (C_{1}-C_{4}) de erdosteina, el cual es tratado con una base alcalina, como el hidróxido de sodio, para obtener un compuesto de la fórmula (Ia), en el que X es hidrógeno, Y es un metal alcalino, como el sodio y R es alquilo (C_{1}-C_{4}). Este compuesto es neutralizado para dar el compuesto de la fórmula (Ia) en el que X e Y son hidrógeno y R es alquilo (C_{1}-C_{4}). El compuesto resultante puede ser tratado con un derivado funcional de ácido alcanoico (C_{2}-C_{4}) para obtener un compuesto de fórmula (Ia) en el que Y es hidrógeno, R es alquilo (C_{1}-C_{4}) y X es alcanoílo (C_{2}-C_{4}).
Los compuestos de la fórmula (Ia) en los que R es hidrógeno pueden ser obtenidos empezando por un éster alquilo (C_{1}-C_{4}) de homocisteína, el cual es tratado con 3,5-dioxo-[1,4]tioxano en medio alcalino. El compuesto de fórmula (Ia) en el que R y X son hidrógeno e Y es alquilo (C_{1}-C_{4}) es obtenido por acidificación. El compuesto resultante puede ser tratado con un derivado funcional de ácido alcanoico (C_{2}-C_{4}) para obtener un compuesto de fórmula (Ia) en el que R es hidrógeno, Y es alquilo (C_{1}-C_{4}) y X es alcanoílo (C_{2}-C_{4}).
Los compuestos de fórmula (Ia) en los que R e Y son ambos grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) pueden ser preparados por esterificación de los monoésteres correspondientes, dando de esta manera ésteres asimétricos.
Los compuestos de fórmula (Ia) en los que R e Y son ambos hidrógeno y X es alcanoílo (C_{2}-C_{4}) pueden ser preparados por tratamiento del compuesto (A) con derivado funcional de ácido alcanoico (C_{2}-C_{4}), de preferencia ácido acético.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención
Preparación I - Compuesto (A)
Sal disódica
24,93 g de erdosteina (II Fármaco Ed. Sci., 1986, XLI(1), 69-79) son adicionados a 95,6 ml de una solución 2,09 M de hidróxido de sodio, bajo agitación, hasta completa disolución, manteniéndose la agitación durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La solución es evaporada para obtener N-(tiodiglicoil)homocisteína disódica (fórmula (I), R=Na, R' = ONa, R'' = H) como un sólido higroscópico.
IR (nujol) \nu = 3287, 1785, 1741, 1675 y 1611 cm^{-1}.
Preparación II - Compuesto (A)
Una solución acuosa de 10 g de la sal disódica obtenida en la Preparación I es extraída con acetato de etilo para remover cualquier impureza, luego la fase acuosa se acidifica a pH ácido con ácido hidroclórico 1 N, luego saturada con cloruro de sodio y extraída nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio anhidro y luego de filtrar el sólido resultante, éste es evaporado hasta sequedad. Son obtenidos 9,5 g de homocisteína N-(tiodiglicoil)homocisteína (fórmula (I), R = R'' = H, R' = OH); p.f. 144 - 146ºC.
IR (nujol) \nu = 3287, 1785, 1741, 1675 y 1611 cm^{-1}.
Ejemplo 1
Una suspensión de 4 g de éster etílico de homocisteína en 50 ml de agua es adicionada a hidróxido de sodio 5N a pH 7,5, luego se agrega gota a gota en 30 minutos una solución de 2,65 g de 3,5-dioxo-[1,4]-tioxano en 30 ml de tetrahidrofurano, manteniendo el pH en 7,5 por el agregado de hidróxido de sodio 5N. La mezcla se acidifica a pH 1 con ácido hidroclórico 5N, luego es extraído con acetato de etilo y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad. El sólido es cristalizado desde etanol/éter isopropílico (1/1) para dar 1,29 g de N-[(2-carboximetiltio)acetil]homocisteinato de etilo (fórmula (Ia), R = X = H, Y = etilo); p.f. 137 - 139ºC.
IR (nujol) \nu = 3290, 1740, 1685, 1629 y 1561 cm^{-1}.
Ejemplo 2
Una solución de 1,39 g de N-[(2-carboximetiltio)acetil]homocisteinato de etilo en 20 ml de diclorometano es adicionada a 1,3 ml de tetrahidrofurano y la mezcla resultante es agregada a 0,33 ml de cloruro de acetilo con refrigeración. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 60 minutos, luego lavada con agua y la fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio anhidro, luego concentrado a sequedad para obtener un residuo aceitoso el que cristaliza lentamente para dar 0,5 g de S-acetil-N-[(2-carboximetiltio)acetil]homocisteinato de etilo (fórmula (Ia), R = H, X = acetilo, Y = etilo): p.f. 72 - 75ºC.
IR (nujol) \nu = 3229, 2929, 1781, 1676 y 1536 cm^{-1}.
Ejemplo 3
Una suspensión de 15 g de éster etílico erdosteina (II Fármaco Ed. Sci., 1986, XLI(I), 69-79) en 24,12 ml de una solución de hidróxido de sodio 2,24 N se mantiene 7 días bajo agitación a temperatura ambiente. El sólido es filtrado, la solución acuosa residual es tratada con ácido hidroclórico 1 N a pH 1, saturado con cloruro de sodio y extraído con acetato de etilo. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio anhidro, luego evaporado a sequedad. Se obtuvieron 8,5 g de N-[2(etoxi-carbonilmetiltio)acetil]homocisteína (fórmula (Ia), R = etilo, Y = X = H) como líquido aceitoso.
IR (puro) \nu = 3319, 2642, 2642, 1727, 1632 y 1537 cm^{-1}.
Ejemplo 4
Una solución de 3,1 g de N-[2-(etoxicarbonilmetiltio)acetil]homocisteína en 25 ml de dimetoxietano es adicionada gota a gota con 2,91 ml de trietilamina y 0,74 ml de cloruro de acetilo en 30 minutos, enfriando a 0 - 5ºC, luego la mezcla es agitada durante 60 minutos a temperatura ambiente y concentrada a sequedad. El residuo es extraído en agua, la mezcla es acidificada a pH 1 con ácido hidroclórico 1 N y finalmente extraído con acetato de etilo. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrado a sequedad para dar 2,65 g de S-acetil-N-[2-(etoxicarbonilmetiltio)acetil]homocisteína (fórmula (Ia), R = etilo, Y = H, X = acetilo), como un residuo aceitoso el cual solidifica; p.f. 140 - 143ºC.
IR (KBr) \nu = 3290, 1712, 1689, 1630 y 1561 cm^{-1}.

Claims (6)

1. El uso de un derivado de homocisteína de fórmula
(I)R''S --- CH_{2} --- CH_{2} --- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{COR'}}
H --- NH --- CO --- CH_{2} --- S --- CH_{2} --- COOR
en la cual R es hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{4}), R' es hidroxilo o un grupo alcoxi(C_{1}-C_{4}), R'' es hidrógeno o un grupo alcanoílo(C_{2}-C_{4}) o R' y R'' juntos forman un enlace o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en los grupos carboxílicos libres como único principio activo en la preparación de medicamentos para el tratamiento de infecciones bacterianas.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que las infecciones bacterianas son infecciones del tracto respiratorio.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que las infecciones bacterianas son infecciones del tracto genitourinario.
4. El uso según las reivindicaciones 1-3, en el que dichas sales farmacéuticamente aceptables son las sales alcalinas o alcalino térreas.
5. El uso según las reivindicaciones 1-4, en el que dicho derivado de homocisteína es un compuesto de fórmula (I) en el que R es hidrógeno o etilo, R' es hidroxilo o etoxi, R'' es hidrógeno o acetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en los grupos carboxílicos libres.
6. El uso según las reivindicación 5, en el que dicho derivado de homocisteína es un compuesto de fórmula (I) en la que R es hidrógeno, R' y R'' juntos forman un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
ES99110376T 1998-06-05 1999-05-28 Uso de derivados de homocisteina para el tratamiento de infecciones bacterianas. Expired - Lifetime ES2236989T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT98MI001267A ITMI981267A1 (it) 1998-06-05 1998-06-05 Uso di derivati dell'omocisteina per la preparazione di farmaci destinati ad inibire l'adesivita'batterica
ITMI981267 1998-06-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2236989T3 true ES2236989T3 (es) 2005-07-16

Family

ID=11380184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99110376T Expired - Lifetime ES2236989T3 (es) 1998-06-05 1999-05-28 Uso de derivados de homocisteina para el tratamiento de infecciones bacterianas.

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0974353B1 (es)
KR (1) KR100676850B1 (es)
AT (1) ATE286728T1 (es)
DE (2) DE974353T1 (es)
DK (1) DK0974353T3 (es)
ES (1) ES2236989T3 (es)
HK (1) HK1022420A1 (es)
IT (1) ITMI981267A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT202000016816A1 (it) * 2020-07-10 2022-01-10 Edmond Pharma Srl Composizioni comprendenti composti antiossidanti come coadiuvanti nel trattamento di infezioni virali
EP4316481A1 (en) 2022-08-01 2024-02-07 Edmond Pharma S.R.L. Erdosteine, salts, enantiomers or metabolites thereof for use in the treatment of acute and chronic pain states

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1173441B (it) * 1984-03-14 1987-06-24 Edmond Pharma Srl Sali di eritromicina con derivati dell'acido acetico,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
EP0974353A3 (en) 2000-03-08
KR20000005879A (ko) 2000-01-25
DE69923117D1 (de) 2005-02-17
DE974353T1 (de) 2000-08-17
ATE286728T1 (de) 2005-01-15
EP0974353B1 (en) 2005-01-12
DK0974353T3 (da) 2005-05-23
ITMI981267A1 (it) 1999-12-05
DE69923117T2 (de) 2005-12-29
HK1022420A1 (en) 2000-08-11
EP0974353A2 (en) 2000-01-26
KR100676850B1 (ko) 2007-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2323759T3 (es) Compuesto de fosfonocefem.
Baltzer et al. Mutual pro-drugs of β-lactam antibiotics and β-lactamase inhibitors
US4342772A (en) β-Lactam compounds, antibacterial compositions thereof and method of use
PT1432705E (pt) Antibióticos de dupla acção.
ES2273364T3 (es) Compuestos dde d[cefemo y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.
ZA200302085B (en) 3-(heteroaryl acetamido)-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids derivatives as antibacterial agents.
AU628707B2 (en) Mercapto substituted amido derivatives of lactams
EP4380918A1 (en) Prodrugs of tapinarof
ES2236989T3 (es) Uso de derivados de homocisteina para el tratamiento de infecciones bacterianas.
NO802686L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin
US4123539A (en) 6-Ethylpenicillanic acid
ES2942848T3 (es) Derivados de tiofeno-2-amida sustituidos con difenilo y composiciones farmacéuticas de los mismos útiles como antimicrobiano
RU2289582C2 (ru) Соединение карбапенема
PT88118B (pt) Processo para a preparacao de acidos oxapenem-3-carboxilicos estaveis
EP0026307A1 (en) Organic sulfoxides, process for preparing the same and pharmaceutical enzyme inhibiting compositions comprising the same
IE52973B1 (en) An orally administrable drug from comprising a beta-lactam antibiotic and an adjuvant
SU1015830A3 (ru) Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант
CS202056B2 (en) Process for preparing derivatives for preparing 7-aminocephalosporanic acid and ester thereof
MXPA99005178A (es) El uso de derivados de homocisteina para la preparacion de medicamentos que inhiben la adhesividad bacteriana
UA45414C2 (uk) Похідні бензоксазиндіону, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб посилення росту бактерій та спосіб лікування бактеріальної інфекції
ES2285288T3 (es) Derivados de esteres del acido guanidinometilciclohexanocarboxilico.
ES2949216T3 (es) Compuestos bicíclicos que contienen nitrógeno
PT86403B (pt) Processo para a preparacao de sais cristalinos do acido {3s(z)}-2-{{{1-(2-amino-4-tiazolil)-2{{2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfooxi)-3-azetidinil}amino}-2-oxoetilideno}-amino}oxi}acetico
MXPA01000905A (es) Derivados novedosos de c-2 s/o- y s/n de formaldehido acetal de acidos carbapenem-3- carboxilicos y su uso como antibioticos e inhibidores de -lactamasa.
ES2199278T3 (es) Derivados de espiro heterociclicos.