FR2561105A1 - Sels d'erythromycine avec des derives de l'acide acetique. procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents
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Abstract
SELS D'ERYTHROMYCINE AVEC LES ACIDES (2-OXO-3-TETRAHYDROTHIENYLCARBAMOYL) ALKYLTHIO ACETIQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT, CES COMPOSITIONS ETANT UTILISABLES A TITRE D'AGENTS ANTIBIOTIQUES ET MUCOLYTIQUES.
Description
"Sels d'érythromycine avec des dérivés de l'acide acétique, procédé pr leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant"
La présente invention est relative aux sels d'érythromycine avec des dérivés de l'acide acétique, à un procédé pour leur préparation et aux compositions en contenant en tant que composants actifs, pour l'utilisation comme agents antibiotiques et mucolytiques.
La présente invention est relative aux sels d'érythromycine avec des dérivés de l'acide acétique, à un procédé pour leur préparation et aux compositions en contenant en tant que composants actifs, pour l'utilisation comme agents antibiotiques et mucolytiques.
Il est connu que l'érythromycine est un agent antibiotique agissant contre les bactéries gram-positives et qui est largement utilisé pour le traitement d'infections de l'appareil respiratoire supérieur, qui souvent entraînent la production de mucus bronchial.
Il est par conséquent désirable de pouvoir disposer d'une érythrornycine agissant tant comme antibiotique, aue comme mucolytique.
La demande de brevet européen n" 82 400 433.7 décrit des sels d'érythromycine avec un certain nombre de composés thioliques et on mentionne pour ces sels une activité mucolytique en plus d'une action antibiotique. Toutefois, l'activité mucolytique de ces composés thioliques n'est pas très élevée et il est par conséquent assez difficile de déterminer les doses actives des sels) en considération des rapports et des quantités des cations aussi bien que des anions, en vue de rendre optimales à la fois l'activité antibiotique et l'activité mucolytique.
On a maintenant découvert qu'en salifiant l'érythromycine ou son ester propionique avec un acide C(2-oxo-3-tétrahydrothiényl- carbarnoyl) alkylthiol acétique, on obtient de nouveaux sels dans lesquels les quantités actives aussi bien des anions que des cations sont parfaitement en équilibre, ce qui permet ainsi la détermination facile des doses actives aussi bien sous l'aspect antibiotique que sous l'aspect mucolytique.
On a également constaté que les nouveaux sels ainsi obtenus ont une saveur moins désagréable que celle des agents mucolytiques connus, ce qui permet de la sorte de masquer plus facilement cette saveur grâce à des agents aromatisants.
En conséquence ,un objet de la présente invention est de prévoir les sels avec l'érythromycine de l'acide [(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) alkylthio acétique répondant à la formule I :
où X représente un groupe méthylène, éthylène, éthylidène ou propylidène et R représente l'hydrogène ou un groupe propionyle.
où X représente un groupe méthylène, éthylène, éthylidène ou propylidène et R représente l'hydrogène ou un groupe propionyle.
Les composés de la formule (I) dans laquelle R feprésen- te le groupe propionyle seront ceux indiqués comme étant les i(2-oxo-3- tétrahydrothiénylcarbamoyl) alkylthio3 acétates de propionylérythromycine, tandis que les composés pour lesquels R est l'hydrogène seront appellés [(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) alkylthio] acétates d'érythromycine. Les composés de la formule (I) susdite, dans laquelle
X est le méthylène, sont tout particulièrement préférés.
X est le méthylène, sont tout particulièrement préférés.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir un procédé de préparation des sels d'érythromycine, constitués par les [(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) alkylthio] acétates de la formule (I) précédente, ce procédé comprenant la réaction d'érythromycine base ou de propionylérythromycine base avec un acide [(2-oxo-3 tétrahydrothiénylcarbamoyl) alkylthio] acétique de la formule (II)
dans laquelle X a la définition donnée précédemment, à une température de 20 à 41)OC dans un solvant organique en présence d'une quantité non supérieure à 20 en volume d'eau.
dans laquelle X a la définition donnée précédemment, à une température de 20 à 41)OC dans un solvant organique en présence d'une quantité non supérieure à 20 en volume d'eau.
Un solvant organique préféré pour l'invention est une cétone, comme l'acétone ou la méthylisobutylcétone ou leurs mélanges. Une quantité de 4 à 5 % en volume d'eau ajoutée au solvant organique est tout particulièrement préférée. On préfère également utiliser l'érythromycine base ou la propionylérythromycine base de départ en un léger excès par rapport à la quantité stoechiométrique nécessaire pour la salification.
Les composés désirés, à savoir les [(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) alkylthio] acétates d'érythromycine ou de propionylérythromycine, sont isolés du mélange de réaction suivant des procédés traditionnels, par exemple par une simple filtration du précipité formé ou par concentration du mélange et récolte du précipité issu de la filtration.
Les composés de la formule (I) susdite sont des agents antibio-tiques et mucolytiques actifs et ils peuvent être utilisés dans le traitement des infections de l'appareil respiratoire supérieur, infections dues à des micro-organismes sensibles à l'érythromycine, et ils sont particulièrement avantageux pour les formes d'infections, pour lesquelles celles-ci s accompagnent d'une production anormale de mucus.
Le rapport molaire entre l'érythromycine ou la propionylérythromycine et l'acide [(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) alkylthioi acétique dans les composés de la présente invention est tel que les doses actives d'antibiotique correspondent exactement aux doses mucolytique de l'acide salifiant.
Les doses actives des composés de formule (I) sont calculées en conformité aux quantités qui manifestent l'activité antibiotique de l'érythromycine présente dans le sel. C'est pourquoi les composés de la présente invention peuvent être administrés à des doses journalières de 100 à 2000 mg par voie orale, parentérale ou rectale ou par inhalation.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir des compositions pharmaceutiques destinées à une utilisation comme agents antibiotique et mucolytique et comprenant, en qualité de composants actifs, les composés de la formule (I) susdite, soit seuls, soit en mélange avec un véhicule pharmaceutique, sous des formes pharmaceutiques, telles que des comprimés, des pilules, des- capsules, des poudres, des granulés pour ia préparation extemporanée de solutions ou suspensions pour usage oral, des sirops, des solutions pour des préparations injectables ou par aérosol, des crèmes, des suppositoires, et ce aussi bien pour une utilisatlon en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire.
Les ingrédients actifs peuvent être contenus seuls dans des capsules. Ils peuvent aussi être formulés en utilisant des véhicules pharmaceutiques courants, comme, par exemple, des excipients tels que le lactose ou le talc, des agents de granulation, tels que l'amidon, des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium et l'acide stéarique, des agents de suspension, comme la méthylcellulose, etlou des agents mouillants comme le stéarate de polyoxyéthylène ; on peut aussi utiliser des agents de conservation, comme le p-hydroxybenzoate d'éthyle, et des agents aromatisants.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont de préférence formulées en doses unitaires de 50 à 1000 mg d'un composé de la formule (I) précédente, en mélange avec un véhicule pharmaceutique. Ces doses unitaires peuvent être administrées en vue de fournir la dose journalière mentionnée précédemment.
Les exemples suivants illustrent encore l'invention sans pour autant la limiter.
Exemple 1
A une suspension de 19,75 g de propionylérythromycine dans un mélange de 70 ml de méthylisobutylcétone et de 70 ml d'acétone, on ajoute 5,86 g d'acide [(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) méthylîhiol acétique. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute 6 ml d'eau. La solution claire ainsi obtenue est concentrée à 30"C sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 100 ml. Par refroidisse ment, on obtlent un précipité qui est filtré et desséché sous pression réduite à une temperature de 35 C. On obtient de la sorte 18,2 g de [(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) méthylthio] acétate de propionylérythromycine.
A une suspension de 19,75 g de propionylérythromycine dans un mélange de 70 ml de méthylisobutylcétone et de 70 ml d'acétone, on ajoute 5,86 g d'acide [(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) méthylîhiol acétique. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute 6 ml d'eau. La solution claire ainsi obtenue est concentrée à 30"C sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 100 ml. Par refroidisse ment, on obtlent un précipité qui est filtré et desséché sous pression réduite à une temperature de 35 C. On obtient de la sorte 18,2 g de [(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) méthylthio] acétate de propionylérythromycine.
L'analyse de diffraction des rayons X confirme la structure saline du composé et l'analyse volumétrique indique le rapport équimolaire entre la propionylérythromycine et l'acide [(2-oxo-3-tétrahy- drothiénylcarbamoyi) méthylthio] acétique.
Exemple 2
A une suspension de 14,7 g d'érythromycine dans un mélange de 70 ml de méthylisobutylcétone et de 50 ml d'acétone, on ajoute 5,7 g d'acide [2-(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) éthylthiol acétique. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute 5 ml d'eau.
A une suspension de 14,7 g d'érythromycine dans un mélange de 70 ml de méthylisobutylcétone et de 50 ml d'acétone, on ajoute 5,7 g d'acide [2-(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) éthylthiol acétique. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute 5 ml d'eau.
La solution claire ainsi obtenue est concentrée à 300C sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 100 ml.
Par refroidissement dans un bain d'eau et de glace, il se forme un précipité qui est filtré et desséché à 35"C sous pression réduite. On obtient de la sorte 16,3 g de L2-(2-oxo-3-tétrahydrothiényl- carbamoyl) éthylthio] acétate d'érythromycine.
Exemples 3 à 8
En répétant le procédé des exemples 1 et 2, on prépare les composés suivants 3. L(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) méthylthio] acétate d'érythro mucine 4. L2-(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) éthylthio] acétate de propio
nylérythromycine 5. [l-(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) éthylthio] acétate d'érythro
mycine 6. [1-(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) éthylthio] acétate de propio
nylérythromycine 7. [l-(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) propylthio] acétate d'éry
thromycine 8. [1-(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyi) propylthioj acétate de
propionylérythromycine.
En répétant le procédé des exemples 1 et 2, on prépare les composés suivants 3. L(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) méthylthio] acétate d'érythro mucine 4. L2-(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) éthylthio] acétate de propio
nylérythromycine 5. [l-(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) éthylthio] acétate d'érythro
mycine 6. [1-(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) éthylthio] acétate de propio
nylérythromycine 7. [l-(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) propylthio] acétate d'éry
thromycine 8. [1-(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyi) propylthioj acétate de
propionylérythromycine.
Exemples 9 à 13
On prépare des compositions pharmaceutiques contenant, comme composants actifs, les composés des exemples 1 à 3 précédents suivant les méthodologies pharmaceutiques traditionnelles.
On prépare des compositions pharmaceutiques contenant, comme composants actifs, les composés des exemples 1 à 3 précédents suivant les méthodologies pharmaceutiques traditionnelles.
On prépare de la sorte les compositions suivantes 9. Comprimés contenant 354 ou 708 mg de L(2-oxo-3-tétrahydrothiényl-
carbamoyl) méthylthio] acétate de propionylérythromycine, ces
comprimés étant avantageux dans le traitement d'infections aigües
de l'appareil respiratoire supérieur, s'accompagnant d'une sécrétion
anormale de mucus chez les adultes.
carbamoyl) méthylthio] acétate de propionylérythromycine, ces
comprimés étant avantageux dans le traitement d'infections aigües
de l'appareil respiratoire supérieur, s'accompagnant d'une sécrétion
anormale de mucus chez les adultes.
10. Granulés destinés à la préparation extemporanée d'une préparation
liquide à usage oral en pédiatrie, ces granulés contenant 3,54
ou 14,16 % de L(2-oxo-3-tétrahydrothiéylcarbamoyl) méthylthiol
acétate de propionylérythromycine dans une cuillerée à thé, cette
préparation étant utile dans le traitement d'infections aigües de
l'appareil respiratoire supérieur, s'accompagnant d'une production
anormale ae mucus.
liquide à usage oral en pédiatrie, ces granulés contenant 3,54
ou 14,16 % de L(2-oxo-3-tétrahydrothiéylcarbamoyl) méthylthiol
acétate de propionylérythromycine dans une cuillerée à thé, cette
préparation étant utile dans le traitement d'infections aigües de
l'appareil respiratoire supérieur, s'accompagnant d'une production
anormale ae mucus.
Il. Ampoules pour injection intramusculaire ou aérosol contenant
141,6 ou 1416,1 mg de [(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) méthyl
thio] acétate d'érythromycine.
141,6 ou 1416,1 mg de [(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) méthyl
thio] acétate d'érythromycine.
12. Suppositoires contenant 177 ou 354 mg de [(2-oxo-3-tétrahydrothié
nylcarbamoyl) méthylthio] acétate de propionylérythromycine.
nylcarbamoyl) méthylthio] acétate de propionylérythromycine.
13. Capsules contenant 354 mg de [(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl)
méthylthio] acétate de propionylérythromycine.
méthylthio] acétate de propionylérythromycine.
Claims (7)
1. Composés répondant à la formule
où X représente un groupe méthylène, éthylène, éthylidène ou propylidène et R représente l'hydrogène ou un groupe propionyle.
acétate d'érythromycine.
2. [(2--Oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) méthylthio]
3. [(2-Oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) méthylthioj
acétate de propionylérythromycine.
4. Procédé de préparation d'un composé suivant
la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'éry
thromycine base ou de propionylérythromycine base avec un acide
[(2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl) alkylthio] acétique de formule
dans laquelle X représente un groupe méthylène, éthylène, éthylidène ou propylidène à une température de 20 à 40"C dans un solvant organique en présence d'une quantité non supérieure à 20 % en volume d'eau.
5. Compositions pharmaceutiques utilisables comme agents antibiotiques et mucolytiques et comprenant, en tant que composant actif, un composé suivant l'une quelconque des revendications
I à 3.
6. Compositions suivant la revendication 5, se présentant sous forme de doses unitaires.
7. Compositions suivant la revendication A, caractérisées en ce que le composant actif est présent en une quantité de 50 à 1000 mg par dose unitaire.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20047/84A IT1173441B (it) | 1984-03-14 | 1984-03-14 | Sali di eritromicina con derivati dell'acido acetico,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2561105A1 true FR2561105A1 (fr) | 1985-09-20 |
| FR2561105B1 FR2561105B1 (fr) | 1987-08-21 |
Family
ID=11163398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8503679A Expired FR2561105B1 (fr) | 1984-03-14 | 1985-03-13 | Sels d'erythromycine avec des derives de l'acide acetique. procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR850006428A (fr) |
| BE (1) | BE901917A (fr) |
| DE (1) | DE3509244A1 (fr) |
| ES (1) | ES541251A0 (fr) |
| FR (1) | FR2561105B1 (fr) |
| IT (1) | IT1173441B (fr) |
| PT (1) | PT80095B (fr) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993019024A2 (fr) * | 1992-03-18 | 1993-09-30 | Edmond Pharma Srl | Derives de mercapto-acetamide |
| WO1998005674A1 (fr) * | 1996-08-07 | 1998-02-12 | Russinsky Limited | Procede pour la production de sels d'erythromycine, de roxithromycine, de clarithromycine et d'azithromycine |
| EP0974353A2 (fr) * | 1998-06-05 | 2000-01-26 | Edmond Pharma S.R.L. | Utilisation de dérivés de l'homocysteine pour la préparation de médicaments inhibant l'adhésion bacterienne |
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| FR2519988A1 (fr) * | 1982-01-20 | 1983-07-22 | Refarmed Sa | Derives thioliques de l'erythromycine a activite therapeutique, procede de preparation et produits pharmaceutiques dans lesquels ils apparaissent |
-
1984
- 1984-03-14 IT IT20047/84A patent/IT1173441B/it active
-
1985
- 1985-03-12 BE BE0/214633A patent/BE901917A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-12 PT PT80095A patent/PT80095B/pt not_active IP Right Cessation
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- 1985-03-14 KR KR1019850001647A patent/KR850006428A/ko not_active Application Discontinuation
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- 1985-03-14 DE DE19853509244 patent/DE3509244A1/de not_active Withdrawn
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| EP0974353A3 (fr) * | 1998-06-05 | 2000-03-08 | Edmond Pharma S.R.L. | Utilisation de dérivés de l'homocysteine pour la préparation de médicaments inhibant l'adhésion bacterienne |
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| Publication number | Publication date |
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| ES8603507A1 (es) | 1986-01-01 |
| PT80095B (it) | 1986-11-10 |
| PT80095A (it) | 1985-04-01 |
| BE901917A (fr) | 1985-07-01 |
| ES541251A0 (es) | 1986-01-01 |
| IT1173441B (it) | 1987-06-24 |
| FR2561105B1 (fr) | 1987-08-21 |
| IT8420047A0 (it) | 1984-03-14 |
| DE3509244A1 (de) | 1985-09-19 |
| KR850006428A (ko) | 1985-10-05 |
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