DE69106990T2 - Poviden-Jod enthaltende pharmazeutische Zubereitung. - Google Patents
Poviden-Jod enthaltende pharmazeutische Zubereitung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine ophthalmologische Zubereitung, die eine Povidon-Jodlösung enthält, die 0,01 bis 0,1 % verfügbares Jod in einer sterilen primären Verpackung enthält.
- Eine solche Zubereitung ist aus der Mitteilung im "Pharmaceutisch Weekblad 117", Seite 420 (1982) von J.T.G. Jansen bekannt. Die genannte ophthalmologische Zubereitung wird für die therapeutische und prophylaktische Behandlung von Konjunktivitis (Kerato-Konjunktivitis-Epidemie), die durch Adenoviren verursacht wird, verwendet. Die genannte Zubereitung enthält 0,03 % verfügbares Jod. Die Zubereitung wird hergestellt durch eine 30-malige Verdünnung einer kommerziell erhältlichen 10 % Povidon-Jodlösung mit steriler physiologischer Kochsalzlösung. Die erhaltene Lösung wird anschliessend in einer Reinigungsvorrichtung mit einem aseptischen laminaren Luftstrom mit einem 0,2 um Membranfilter in eine sterile ophthalmologische Verpackung filtriert. Als ophthalmologische Verpackung oder primäre Verpackung werden Polyethylenflexiolen empfohlen. Die Lagerdauer der ophthalmologischen Zubereitung in der genannten Primärpackung beträgt, bei Lagerung im Kühlschrank, nur etwa ein Monat. Die Lagerdauer ist dermassen kurz, da eine schnelle Abnahme der Konzentrationen des verfügbaren Jods und des freien Jods stattfindet.
- Die europäische Patentanmeldung Nr. 0 371 283 bezieht sich auf flexible Kunststoffverpackungen, die eine Povidon-Jodlösung enthalten. Um die Stabilität der Povidon-Jodlösung zu verbessern und das Durchdringen von Jod durch die Verpackung zu vermeiden, wurde eine zusätzliche Jodmenge zur Lösung zugegeben. Es wird festgestellt, das als Resultat die Stabilität erhöht wird, wenn Kunststoffmaterialien, insbesondere alle Arten von Polyethylen als Verpackung verwendet werden, während bei der Verwendung von Glas als Verpackung die schon vorhandene vernünftige Stabilität nicht beträchtlich erhöht wird. Die genannte europäische Patentanmeldung schweigt über das Material der Tropfvorrichtung, an der Verpackung, obschon die genannte Tropfvorrichtung ebenso eine wichtige Quelle für den Jodverlust darstellen kann. Im weiteren geht aus den Beispielen hervor, dass trotz der Zugabe von zusätzlichem Jod häufig eine beträchtliche Abnahme des verfügbaren Jods vorkommt.
- Die französische Patentanmeldung 2 469 357 beschreibt eine Verpackung, die aus einer flexiblen Kunststoffpackung besteht, welche einen Dosierungsverschluss aufweist und einen Anteil von festem elementarem Jod und ein Mittel für das Zurückhalten des Jodes innerhalb der Flasche enthält. Das Jod wird als wässrige Lösung nach Zugabe des Wassers dosiert. Die Flasche kann aus thermoplastischem Material, wie Polyvinylchlorid, Polyethylen und Polypropylen bestehen, vorzugsweise mit einem dunkeln Pigment. Alle diese Materialien erwiesen sich jedoch als Verpackung für eine Povidon-Jodlösung als unzweckmässig, da eine starke Abnahme der verfügbaren Jodkonzentration stattfindet.
- Es besteht demzufolge ein Bedürfnis für eine ophthalmologische Povidon-Jodzubereitung, welche eine längere Lagerdauer aufweist, damit sie ebenfalls kommerziell hergestellt werden kann.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine ophthalmologische Zubereitung, für welche eine spezifische primäre Verpackung ausgewählt wurde.
- Die ophthalmologische Zusammensetzung gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass die primäre Verpackung aus einer Glasflasche des Typs I oder aus Polyethylenterephthalat besteht, mit einer Tropfvorrichtung aus Polypropylen, Polyethylen und/oder Polyfluoroethylen, das mit Brombutylgummi beschichtet ist.
- Als Resultat davon konnte die Lagerzeit der ophthalmologischen Zubereitung beträchtlich auf ein bis zwei Jahren bei Zimmertemperaturen verlängert werden, in Abhängigkeit der genauen Zubereitung der ophthalmologischen Lösung.
- Die Flasche ist der wichtigste Teil der Verpackung, da sie am intensivsten mit der Lösung in Kontakt ist. Eine extensive Prüfung zeigte, dass nur die beiden obengenannten Materialarten zweckmässig sind. Von diesen beiden Materialien wird Polyethylenterephthalat bevorzugt, da es ein flexibles Kunststoffmaterial ist.
- Die Tropfvorrichtung kann ebenfalls einen beträchtlichen Einfluss auf die Stabilität aufweisen, je nach der Kontaktoberfläche, der Permeabilität von Jod und den Absorptionseigenschaften bezüglich des Jods. Zusätzlich von diesem Material können alle konventionellen Arten von Tropfvorrichtungen verwendet werden, wie eine Zentropform, ein Schraubverschluss mit Tropfvorrichtung, die Pipettenform, der Tropfverschluss, usw.
- Wenn die Kontaktoberfläche der Tropfvorrichtung beträchtlich gross ist, wird dem Polyethylen das Polypropylen vorgezogen. Beispiele von zweckmässigen primären Verpackungen gemäss der Erfindung sind:
- - eine Glasflasche des Typs I (Eur.Ph) mit einer Polypropylentropfvorrichtung (Zentrop)
- - eine Flasche aus Glas des Typs I mit einer Brombutylgummitropfvorrichtung, die mit Polytetrafluorethylen (Teflon ) oder Polytrifluormonochlorethylen beschichtet ist,
- Flasche aus Polyethylenterephthalat mit einer Polyethylentropfvorrichtung (LDPE) und einem Polypropylenschraubverschluss. Der Inhalt der Flasche variiert normalerweise von 5 bis 15 ml, kann jedoch aus höher sein.
- Die ophthalmologische Zubereitung gemäss der Erfindung kann im weiteren durch eine genaue Auswahl des Povidon-Jods verbessert werden. Die geläufige zehnprozentige Povidon-Jodlösung wird auf Basis von Povidon-Jod K-30 hergestellt, d.h. dass das verwendete Povidon einen K-Wert von 30 besitzt (der K-Wert kann durch das Verfahren bestimmt werden, das in USP unter dem Abschnitt "Povidon" beschrieben ist. Ebenso kann eine zehnprozentige Betadine -Lösung als Ausgangsmaterial gemäss dem obenerwähnten Artikel von J.T.G. Jansen, das Povidon K-30 enthält, verwendet werden. Es wurde gefunden, dass die Konzentration von freiem Jod in der verdünnten ophthalmologischen Zubereitung, die daraus hergestellt wurde, etwa 9 ppm (9 mg/l) beträgt (Ziekenhuisfarmacie 1, Seiten 3 bis 6, 1985). Eine solche hohe Konzentration von freiem Jod erhöht das Risiko einer Reizung.
- Es wurde nun gefunden, dass durch die Verwendung von Povidon, das einen K-Wert von mehr als 30 besitzt, vorzugsweise mehr als 60, und am bevorzugtesten mehr als 90, die Konzentration von freiem Jod ungefähr 2 bis 3 ppm beträgt. Bei einer Verwendung von Povidon-Jod mit einem höheren K- Wert wird die Wirksamkeit der ophthalmologischen Zubereitung aufrechterhalten, wobei das Vorkommen von Reizungen minimal gehalten wird. Das Povidon-Jod enthält normalerweise 9 bis 12 % Jod (verfügbares Jod) und meistens etwa 10 %.
- Eine weitere Verbesserung der ophthalmologischen Zubereitung gemäss der Erfindung kann erzielt werden, indem der pH-Wert der Povidon-Jodlösung auf 5,5 bis 6,5 und vorzugsweise auf 5,8 bis 6,2 mittels eines Puffers eingestellt wird. Die für die Einstellung des pH-Wertes verwendete Pufferlösung kann beispielsweise ein Phosphatpuffer sein. Wenn kein Puffer verwendet wird, kann die Zersetzungsreaktion I&sub2; - 2I&supmin; zur Bildung von HI führen, was zu einem unannehmbarer tiefen pH-Wert führt, zum Beispiel tiefer als 5. Der pH-Wert sollte unterhalb von 6,5 bleiben, andernfalls zersetzt sich das Jod.
- Zur Povidon-Jodlösung können anere übliche Additive zugegeben werden, zum Beispiel Natriumchlorid für die Erhaltung einer isotonischen Lösung und Kaliumjodat und Kaliumjodid für eine weitere Stabilisierung der Lösung.
- Die ophthalmologische Zubereitung gemäss der Erfindung kann hergestellt werden, indem Povidon-Jod und die anderen Bestandteile in Wasser in den korrekten Verhältnissen aufgelöst werden. Die erhaltene Lösung wird anschliessend durch einen 0,2 um Sterilfilter in eine sterile Primärverpackung wie oben definiert filtriert. Wenn Povidon K-90 verwendet wird, kann die Filtrierung durch einen absoluten 0,2 um Filter Schwierigkeiten bereiten. Alternativ kann die Filtrierung ebenfalls durch einen nominalen 0,2 um Filter geschehen. Wegen einem Desinfektionseffekt des Jods wird damit ein zweckmässiges und sicheres Produkt erhalten.
- Die Zubereitung enthält 0,01 bis 0,1 %, vorzugsweise 0,02 bis 0,04 %, und üblicherweise etwa 0,3 % verfügbares Jod.
- Die Erfindung wird im weiteren durch die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele erläutert.
- 30,0 mg Povidon-Jod K-90, das 10 % verfügbares Jod enthält, wurde in gereinigtem Wasser zusammen mit 75,0 mg Natriumchlorid, 3,3 mg Kaliumjodid und 0,3 mg Kaliumjodat aufgelöst, und gereinigtes Wasser wurde bis zu einem totalen Volumen von 10,0 ml zugefügt. Der pH-Wert wurde mit Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt und zur Aufrechnung des pH-Wertes wurde ein Phosphatpuffer, der aus Dinatriumphosphat und Zitronensäure bestand, zugegeben. Nachher wurde die Lösung durch einen nominalen 0,2 um Filter in eine sterile Primärverpackung, bestehend aus einer 10 ml Glasflasche des Typs I mit einer Zentroptropfvorrichtung aus Polypropylen, filtriert. Somit wurde eine ophthalmologische Zubereitung erhalten, welche eine Povidon-Jodkonzentration von etwa 0,3 % enthielt und ungefähr 0,03 % verfügbares Jod aufwies. Die Konzentration von freiem Jod war etwa 2 ppm. Die erhaltene ophthalmologische Zubereitung blieb stabil, wenn sie während mindestens zwei Jahren bei Zimmertemperatur aufbewahrt wurde.
- Das Verfahren gemäss Beispiel I wurde befolgt, mit der Ausnahme, dass die Tropfvorrichtung aus einer Brombutylgummitropfvorrichtung bestand, die mit Teflon beschichtet war. Nach zwölf Monaten betrug die Menge des verfügbaren Jodes 86 % des erklärten Ausgangswerts. Nach achtzehn Monaten reduzierte sich dieser Prozentsatz auf 83 %.
- Das Verfahren von Beispiel I wurde befolgt, mit der Ausnahme, dass die primäre Verpackung aus einer Polyethylenterephthalatflasche von 10 ml mit einer Polypropylentropfvorrichtung und einem Polypropylenschraubverschluss bestand. Nach vierundzwanzig Monaten betrug die Menge des verfügbaren Jodes immer noch etwa 90 % des erklärten Anfangswertes.
- Das Verfahren bemäss Beispiel I wurde befolgt, mit der Ausnahme, dass die primäre Verpackung aus einer PVC-Flasche bestand. Nach zwölf Monaten betrug die Menge des verfügbaren Jods etwa 90 % des erklärten Anfangswertes. Nach vierundzwanzig Monaten wurde dieser Prozentsatz auf etwa 80 % reduziert.
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde befolgt, mit der Ausnahme, dass Povidon-Jod K-30 verwendet wurde und die primäre Verpackung aus einer PVC-Flasche bestand. Nach zwölf Monaten betrug die Menge des verfügbaren Jods etwa 60 % des erklärten Wertes.
- Das Verfahren gemäss Beispiel II wurde befolgt, mit der Ausnahme, dass das Tropfgehäuse aus Brombutylgummi ohne Beschichtung bestand. Nach zwei Wochen betrug die Menge des verfügbaren Jods etwa 30 % des erklärten Anfangswertes.
- Das Verfahren gemäss Beispiel I wurde befolgt, mit der Ausnahme, dass die Primärpackung aus einer Polyethylenflexiole bestand, mit einem Polypropylenschraubverschluss. Nach zwei Wochen betrug die Menge des verfügbaren Jodes etwa 50 % des erklärten Anfangswertes.
Claims (9)
1. Ein Augenpräparat, das eine Povidonjodlösung, welche
0,01 bis 0,1% von verfügbarem Jod in einem sterilen
primären Behälter enthält, umfasst, dadurch
gekennzeichnet, dass der primäre Behälter aus einer
Flasche aus Glas Typ I oder Polyäthylenterephthalat mit
einer Tropfpipette aus Polypropylen, Polyäthylen und/oder
mit Polyfluoräthylen überzogenem Brombutylgummi besteht.
2. Ein Augenpräparat nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass der primäre Behälter aus einer
Flasche aus Glas Typ I mit einer Zentroptropfpipette aus
Polypropylen oder mit Polytetrafluoräthylen überzogenem
Brombutylgummi besteht.
3. Ein Augenpräparat nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass der primäre Behälter aus einer
Flasche aus Polyäthylenterephthalat mit einer
Polyäthylentropfpipette und einem Polypropylenschraubdeckel besteht.
4. Ein Augenpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis zum 3,
dadurch gekennzeichnet, dass die Povidonjodlösung aus
Povidon mit einem K-Wert von mehr als 30 hergestellt ist.
5. Ein Augenpräparat nach Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, dass die Povidonjodlösung aus Povidon mit
einem K-Wert von mehr als 60 hergestellt ist.
6. Ein Augenpräparat nach Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, dass die Povidonjodlösung aus Povidon mit
einem K-Wert von mehr als 90 hergestellt ist.
7. Ein Augenpäparat nach Ansprüche 4 bis zum 6, das durch
Filtrieren der Povidonjodlösung durch ein 0,2 um
Nominalfilter in einen sterilen primären Behälter erhalten
ist.
8. Ein Augenpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis zum 7,
dadurch gekennzeichnet, dass der pH der Povidonjodlösung
durch einen Puffer auf 5,5 bis 6,5 eingestellt ist.
9. Ein Augenpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet, dass die Povidonjodlösung 0,02 bis
0,04% von verfügbarem Jod enthält.
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