DE60315955T2

DE60315955T2 - Trockene liposomale PVP-Jod Zubereitungen

Info

Publication number: DE60315955T2
Application number: DE60315955T
Authority: DE
Inventors: Silke Dr. Mühlau; Wolfgang Dr. Fleischer
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2003-05-19
Filing date: 2003-05-19
Publication date: 2008-06-05
Anticipated expiration: 2023-05-20
Also published as: IL161281A0; US20120282323A1; EP1479379A1; CA2462741C; JP2004346064A; MX251220B; DK1479379T3; AU2004202087A1; US9078822B2; ES2292874T3; MXPA04004733A; PH12004000197B1; CY1107023T1; DE60315955D1; CA2462741A1; ATE371436T1; PT1479379E; EP1479379B1; AU2004202087B2; US20040234589A1

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf lagerstabile Verpackungen umfassend ein Iodophor enthaltende, partikuläre, pharmazeutisch akzeptable Trägerzusammensetzung gerichtet. Die Erfindung ist insbesondere auf eine lagerstabile Verpackung einer PVP-Iod-Liposomenzusammensetzung gerichtet. Das Verpackungsmaterial ist im Allgemeinen Plastik, Papier oder Karton.
Iodophore sind wohlbekannte keimtötende Mittel umfassend die Kombination von pharmazeutisch akzeptablem, elementaren Iod mit einem organischen Träger ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, unter anderem, Povidon und kationischen, anionischen und nicht-ionischen Detergenzien.
Kommerziell erhältliche pharmazeutische Iodophor Zubereitungen haben häufig einen inherenten Nachteil, dass ein starker Abfall an titrierbarem Iod-Gehalt mit anschließendem Verlust an keimtötender Potenz während der Lagerung auftritt. Obwohl viele Methoden entwickelt worden sind, um ein im Wesentlichen reines, stabiles Iodophor-Produkt zu erhalten, umfassen Produkte, die bislang in der Technik bekannt waren, verschiedene Quantitäten an Iodid-Verbindungen, welche reagieren, um unreagiertes elementares Iod aufzulösen und als Katalysator für weitere Selbstzersetzungsprozesse der Iodophor-Verbindungen dienen. Diese Zersetzung der Iodophorverbindung und der Verlust an titierbarem Iodgehalt resultiert in einer verringerten Potenz der pharmazeutischen Dosierungsform, die diese Verbindungen enthalten und limitiert daher die Verwendung dieser Mittel als keimtötende Mittel.
Es ist bekannt, dass wenn eine Iodophor-Verbindung in einem wässrigem oder hydro-organischem Lösungsmittel gelöst wird, der Gehalt an titrierbarem Iod schrittweise im Laufe der Zeit abnehmen wird und dass es eine Zunahme der Azidität der Iodophor-Lösung gibt. Diese Verringerung an titrierbarem Iodgehalt ist ein Ergebnis der wohlbekannten Reaktion, in der titrierbares Iod in wässrigen Lösungen mit Wasserstoffiionen reagiert, um Iodwasserstoffsäure zu bilden, welches die Quelle von Iodidionen ist. Daher gibt es eine katalytische Umwandlung von verfügbaren keimtötenden Iod zu Iodidionen über die Zeit, resultierend in einem Verlust von keimtötender Potenz als auch in einem Anstieg in der Löslichkeit von elementarem Iod in seiner freien Form, wodurch das Potenzial für Reizungen und Toxizität erhöht wird.
Während der Verlust an keimtötender Potenz mit der Zeit durch die Umwandlung von titrierbarem Iod zu Iodid durch die Zugabe eines Überschusses an der Iodophor-Verbindung in der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung kompensiert werden kann, um konstant einen hohen Gehalt an titrierbarem aktiven keimtötenden Iod bereitzustellen, ist diese Vorgehensweise teuer und trägt inherent zu einer weiteren Steigerung von gelöstem, unreagiertem oder leicht gebundenem elementarem Iod in der Lösung bei, welches zu möglichen gesundheitsschädlichen, toxischen Reaktionen beiträgt.
Da in Lösung das Iodophor komplexierte Iod, das eine mikrobizide Wirkung aufweist, sich in einem dynamischen Gleichgewicht mit ionischem Iod-Spezies befindet, resultiert das Entfernen von einer oder mehrerer der Iod-Spezies in einer Reaktion, um das Gleichgewicht wiederherzustellen. Ein Extraktionslösungsmittel entfernt oder verbraucht Iod aus der Iodophor-Lösung in einer Art und Weise ähnlich zu der einer mikroziden oder organischen Beladung („load") während der Verwendung der Iodophor-Lösung zur Desinfektion. Die Menge an verfügbarem Iod für keimtötende Wirkung in einer Iodophor-Zubereitung ist daher die Menge an freiem Iod im Gleichgewicht in der Lösung zur Zeit der Verwendung. Ein solcher freier oder Gleichgewichts-Iodgehalt stellt die keimtötende Potenz der Zubereitung dar, nicht aber den gesamten Iodgehalt, der für die Zubereitung titriert wird noch die offensichtliche Verteilung der Iodspezies. Obwohl Iodophor-Lösungen in der Technik hinsichtlich verfügbarem oder titrierbarem Iod untersucht worden sind, ist es das freie oder Gleichgewichts-Iod, welches in besonderer Form des Iods in der Iodophor-Lösung zugegen ist, das sofort verfügbar ist, um die mikrobizide Wirkung zu erzielen. Diese Form des Iods unterscheidet sich von titirierbarem Iod und anderen Iodspezies, die in der Iodophor-Lösung zugegen sind. Daher ist der Gleichgewichts-Iodgehalt einet Iodophor-Lösung zu unterscheiden von seinem titrierbaren Iodgehalt.
Der titrierbare Iodgehalt einer Iodophor-Zubereitung schließt das Iod-Reservoir der Iodophor-Zubereitung (Povidon-Iod) als auch das Gleichgewichts-Iod in Lösung ein: Titrierbares Iod = Reservoir Iod + Gleichgewichts-Iod
Es ist jedoch das Gleichgewichts-Iod allein, das die mikrobizide Wirkung der Zubereitung zu jedem Zeitpunkt bereitstellt. Der Teil des titrierbaren Iodgehalts, der nach der dem Abzug der Menge des Gleichgewichtsiod, das zugegen ist, verbleibt, dient als Iod-Reservoir, um neues Gleichgewichts-Iod in Lösung zu erzeugen, wenn es durch die mikrobizide oder bioorganische Auslastung in während der mikrozbiziden Wirkung verbraucht wird, aber selbst keine solche keimtötende Wirkung ausübt.
Povidon-Iod (Polyvinylpyrrolidon-Iod oder PVP-I) von pharmazeutischer Qualität wird als Ausgangsmaterial in der Herstellung von PVP-I enthaltenden Formulierung verwendet. Povidon-Iod ist ein Komplex aus Iod mit Povidon. Es enthält nicht weniger als 9,0 Gew.-% und nicht mehr als 12 Gew.-% verfügbares Iod (titrierbares Iod) berechnet auf einer Trockenbasis.
Iodophor-Lösungen, besonders Povidon-Iod, sind für medizinische Verwendungen verpackt worden, z.B. in weichem Plastikmaterialflaschen oder Behältern, welche für zahlreiche medizinische Verwendungen verwendet werden können, z.B. zum Spülen. Ein Problem, das jedoch bei solchen verpackten Iodophor-Lösungen aufgetreten ist, ist, dass elementares Iod (Gleichgewichts-Iod) in das Verpackungsmaterial eingedrungen ist oder sogar durch das Packungsmaterial gedrungen ist. Dieses hat zu einem Verlust von aktiven Iod geführt und in einer Abnahme der Stabilität der Iodophor-Lösung, die in der Verpackung enthalten ist und hat Schwierigkeiten hervorgerufen, solche Verpackungen zu handhaben, da elementares Iod, welches durchgedrungen ist, Färbungen und Irritationen verursacht, wenn es berührt wird. Elementares Iod reagiert nicht nur mit dem Verpackungsmaterial sondern ebenfalls mit weiteren reaktiven Bestandteilen, wie z. B. ungesättigten Verbindungen, der Iodophor-Zubereitung, was zu einem Verlust an Stabilität führt.
US 4113857 offenbart, dass, wenn eine Menge von 0,005 Gew.-% bis 1,0 Gew.-% von Iodat-Ionen zu einer ausgewählten Menge von Povidon-Iod während seiner Herstellung hinzugegen wird, eine polymere Iodophor-Verbindung erhalten wird, die besonders frei von Iodid-Iongehalt ist und eine bevorzugte Stabilität in wässriger Lösung aufweist, so dass der Abfall in der Menge an titrierbarem Iod während der Alterung deutlich reduziert wird, wodurch kein Überschuss an Iodophor in der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen notwendig ist, die dieses Iodophor-Produkt anwenden.
US 4996048 offenbart ein Verfahren zur Minimierung des Verlusts an Iods in Iodophor-Lösung, besonders Polyvinylpyrrolidon-Iodophor, welches in einer Verpackung gelagert wird, durch Bereitstellen eines bestimmten minimalen Gehalts an zusätzlichem Iodid, zusätzlich zu der Iodophor-Lösung, welches das Durchdringen des Iods durch die Verpackung selbst minimiert oder verhindert. Die separate Zuführung von zusätzlichen Iodid, zusätzlich und neben dem Iodid, welches bereits in der besonderen Iodophor-Lösung zugegen ist, reduziert das Auslaugen von jeglichem elementaren Iod aus der Iodophor-Lösung durch die Verpackung.
EP 0526695 offenbart lagerstabile PVP-Iodlösungen, die für ophthalmische Zubereitungen nützlich sind, die ein Alkanisierungsmittel enthalten, welche jedoch in Glasbehälter verpackt werden müssen. Glasbehälter sind nachteilig in Bezug auf das leichte Brechen und verursachen gefährliche Splitter.
EP 0639373 offenbart partikulare, insbesondere liposomale, Zubereitungen für die externe Anwendung von Mitteln mit antiseptischem und/oder wundheilungsfördernden Eigenschaften. Die Zubereitungen werden insbesondere auf Wunden, Haut, Schleimhäuten und schleimhautartigen unkeratinisierten Epithelgewebe von Menschen und Tieren angewendet. Die Verwendung von Antiseptika wie z. B. Povidon-Iod ist offenbart. Liposomen sind besonders geeignet als Träger für Antiseptika, insbesondere für Povidon-Iod und für Mittel, die die Wundheilung fördern und stellt eine längere und topische Aktivität an dem gewünschten Ort der Wirkung durch Interaktion mit Zelloberflächen bereit. Der Aspekt der Stabilität ist jedoch adressiert.
Liposomen sind wohlbekannte Wirkstoff- und Verbindungsträger und daher ist die Anwendung von Medikamenten in liposomaler Form seit einiger Zeit Gegenstand von Untersuchungen gewesen. Ein Überblick über die Verabreichung von Verbindungen in liposomaler Form auf die Haut ist in dem Übersichtsartikel „Targeted Delivery to the pilosebaceous unit via liposomes" (Lauer, A.C. et al. (1996), Advanced Drug Delivery Reviews, 18, 311-324) bereitgestellt. Dieser Übersichtsartikel beschreibt die physikalisch-chemische Charakteristika von liposomalen Zubereitungen und ihre therapeutische Anwendung in der Behandlung der pilosebaceous Einheit. Verbindungen, die zur Abgabe durch Liposomen untersucht worden sind, schließen z.B. Antikrebsmittel, Peptide, Enzyme, Antiasthmatika und Antiallergika-Verbindungen und, wie oben erwähnt, ebenfalls Antibiotika ein.
Kürzlich ist gefunden worden, dass liposomale antiseptische Zubereitungen von PVP-Iod in der Behandlung von Krankheiten des oberen und unteren Atemtraktes verwendet werden können, wie offenbart in WO 99/60998 und PCT/EP 99/03681 . Solche liposomalen Zubereitungen können lyophilisiert werden. Die Lagerstabilität der Zubereitungen ist jedoch nicht adressiert worden.
Weitere, bisher unveröffentlichte Arbeiten des Anmelders haben weiterhin gezeigt, dass diese liposomalen antiseptischen Zubereitungen zusätzlich verwendet werden können in der Behandlung von Herpes, Akne und weiteren Infektionskrankheiten der Haut.
Es gibt jedoch einen Bedarf für lagerstabile Iodophor-enthaltende Zusammensetzungen, welche nicht notwendigerweise die Zugabe spezieller Stabilisatoren wie Iodidsalzen, Iodatsalzen oder Alkanisierungsmitteln benötigen und die über Jahre gelagert werden können, z.B. 2 Jahre oder sogar länger, in Plastikflaschen und Behältern oder sogar in Papier oder Kartonverpackung, ohne die oben diskutierten Auslaugungsprobleme und ohne Glas als Verpackungsmaterial verwenden zu müssen.
Gemäß der Erfindung werden die Probleme im Stand der Technik gelöst durch Bereitstellung einer trockenen partikulären Iodophor-enthaltenden Zusammensetzung, insbesondere einer lyophilisierten oder gerfriergetrockneten Zusammensetzung und Bereitstellen einer Verpackung, umfassend dieser trockenen Zusammensetzung in einer Plastik, Papier- oder Kartonflasche, Portionspackung, Tube oder Behälter, wie Anspruch 1 definiert.
Die abhängigen Ansprüche definieren weitere vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung.
Die vorliegende Erfindung stellt eine lagerstabile Verpackung für eine partikuläre Iodophor-enthaltende pharmazeutisch akzeptablen Trägerzubereitung in Form einer Verpackung einer trockenen partikulären Iodophor-enthaltenden pharmazeutisch akzeptablen Trägerzusammensetzung bereit, welche wiederhergestellt werden kann, um eine anwendbare Zubereitung zu ergeben. Die Zubereitung ist geeignet für z.B. das Fördern der Wundheilung, die Behandlung von Herpes, Akne oder weiteren Infektionskrankheiten der Haut oder von Krankheiten des oberen und unteren Atemweges und stellt eine verlängerte und topische Aktivität am gewünschten Wirkort bereit.
Das Verpackungsmaterial umfasst z.B. Plastikmaterial (hier nach als „Plastik" bezeichnet), Papier, Karton oder Mischungen davon und umfasst kein Glas. Bevorzugt ist die Verpackung eine Plastikflasche, Behälter, Portionspackung oder Tube. Geeignete Plastikmaterialien umfassen Polypropylen (PP), Polyethylen (PE), Cyclooefincopolymer (COC, z.B. Topas^®), Silikon, Polytetraflourethylen (PTFE, z.B. Teflon^®), Polyvinylchlorid (PVC), Ethylenvinylalkohol (EVOH), Polyethylenterephthalat (PET) oder Mischungen davon. In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist das Verpackungsmaterial in Form eines Films, einer Folie, eines Laminatfilms oder einer Laminatfolie umfassend die zuvor erwähnten Polymere oder Mischungen davon. Das Plastikmaterial kann von einer solchen Natur sein, dass es tatsächlich mit elementarem Iod reagiert oder gefärbt wird oder unter Lagerbedingungen Iod auslaugt. In einigen bevorzugten Ausführungsformen wird das Material zur Verpackung von Iodophor enthaltenden Zusammensetzungen nicht geeignet sein, wenn die Zubereitungen nicht trocken sind.
Bevorzugt ist der Iodophor PVP-Iod.
In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Stabilisierung einer partikulären Iodophor enthaltenden Zusammensetzug zur Lagerung in Plastik-, Papier- oder Kartonverpackungen, bevorzugt in Plastikflaschen oder Behältern bereitgestellt durch Bereitstellen dergleichen in Form einer trockenen partikulären Iodophor enthaltenden Zusammensetzung. Die trockene Zusammensetzung kann nachfolgend in eine anwendbare Zusammensetzung transformiert (wiederhergestellt) werden.
In bestimmten Ausführungsformen werden Stabilisatoren ausgewählt aus der Gruppe der Iodidsalze, Iodatsalze und Alkanisierungsmitteln nicht in den Zubereitungen verwendet. In weiteren Ausführungsformen werden Stabilisatoren ausgewählt aus der Gruppe von Iodidsalzen, Iodatsalzen und Alkanisierungsmitteln in den Zubereitungen verwendet. Bevorzugt werden Iodatsalze verwendet, wenn die anwendbare Zubereitung ein Gel ist.
Es ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung, eine trockene, partikuläre Iodophor enthaltende Zusammensetzung bereitzustellen, welche gelagert werden kann ohne signifikanten Abbau des Iodophors oder ohne signifikanten Verlust an titrierbarem Iodgehalt bei Temperaturen bis mindestens 25°C/60 % relative Feuchtigkeit, bevorzugt mindestens 30°C/65 % relative Feuchtigkeit in einer Plastik-, Papier- oder Kartonflasche, Einzelverpackung, Tube oder Behälter, ohne das Iod auslaugt.
In der am meisten bevorzugten Ausführungsform kann die trockene, partikuläre, Iodophor enthaltende Zusammensetzung ohne Zersetzung des Iodophors und Verlust an titrierbarem Iodgehalt bei Temperaturen von bis zu mindestens 25°C und 60 % relativer Feuchtigkeit, bevorzugt mindestens 30°C und 65 % relative Feuchtigkeit in einer Plastikflasche, Behälter, Einzelverpackung oder Tube gelagert werden.
Das Verpackungsmaterial muss im Wesentlichen für Feuchtigkeit undurchlässig sein und in der Lage sein, die Zusammensetzung trocken zu halten. Das Material wird ausgewählt in Übereinstimmung mit den Lagerbedingungen. Für eher trockene Bedingungen werden die Anforderungen an das Material geringer sein, für hochfeuchte Bedingungen wird das Material ausgewählt werden müssen nahezu undurchlässig für Wasserdampf zu sein. Im Fall, dass direkter Kontakt mit Wasser möglich ist, werden wasserundurchlässliche Materialien ausgewählt werden müssen. Die Verpackung kann aus einem einfachen Material wie z.B. einem Plastikfilm oder einem Kompositmaterial wie z.B. einem Laminatfilm hergestellt werden.
Ferner ist ein Verfahren zur Lagerung einer Iodophor enthaltenden Zubereitung als eine trockene Zusammensetzung in einer Plastik-, Papier- oder Kartonflasche, Behälter, Einzelverpackung oder Tube offenbart und die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die für die Anwendung bereit sind aus den trockenen Zusammensetzungen nützlich, um die Zersetzung des Iodophors und den Verlust an titrierbarem Iod zu reduizieren umfassend die Schritte:

a) Bereitstellen einer Iodophor enthaltenden partikulären pharmazeutisch akzeptablen Trägerzusammensetzung,
b) Gefriertrocknen der Iodophor enthaltenden partikulären pharmazeutisch akzeptablen Trägerzusammensetzung, um eine trockene Zusammensetzung zu erhalten,
c) Platzieren der gefriergetrockneten Iodophor enthaltenden partikulären pharmazeutisch akzeptablen Trägerzusammensetzung in einer Plastik-, Papier- oder Kartonflasche, Behälter, Einzelverpackung oder Tube, um eine lagerstabile Verpackung zu bilden,
d) vor der Anwendung z.B. an einem Patienten, Mischen der gefriergetrocknenten Iodophor enthaltenden Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Medium, um die anwendbare Zubereitung bereitzustellen.

Ein alternatives Verfahren umfasst die Schritte:

a) Bereistellen einer Iodophor enthaltenden, partikulären, akzeptablen Trägerzusammensetzung 1) und einer separaten Mischung 2) umfassend Hilfsstoffe und Additive ausgewählt aus der Gruppe aus konsistenzbildenden Mitteln („consistency-forming agents"), viskositätseinstellenden Additiven und Emulgatoren;
b) Gefriertrocknen der Zubereitungen 1) und der Mischung 2);
c) Mischen der gefriergetrockneten Zubereitungen 1) und 2), um eine gemischte Zusammensetzung 3) zu bilden und Platzieren der gemischten Zusammensetzung 3) in einer Plastik-, Papier- oder Kartonflasche, Behälter, Einzelverpackung oder Tube, um eine lagerstabile Verpackung zu bilden;
d) vor der Anwendung z.B. an einem Patienten Mischen der gemischten Zusammensetzung 3) mit einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Medium, um die anwendbare Zubereitung bereitzustellen.

Ein alternatives Verfahren umfasst die Schritte:

a) Bereitstellen einer partikulären Dispersion 1) und einer Mischung 2) umfassend den Iodophor, Hilfsstoffe und Additive ausgewählt aus der Gruppe von Konsistenz-bildenden Mitteln, visikositätseinstellenden Additiven und Emulgatoren;
b) Gefriertrocknen der Dispersion 1) und der Mischung 2);
c) Vermischen der gefriergetrockneten Dispersion 1) und der gefriergetrockneten Mischung 2), um die gemischte Zusammensetzung 3) zu bilden und Platzieren der Zusammensetzung 3) in einer Plastik-, Papier- oder Kartonflasche; Behälter, Einzelverpackung oder Tube, um eine lagerstabile Verpackung zu bilden;
d) vor der Anwendung z.B. an einem Patienten, Mischen der gemischten Zusammensetzung 3) mit einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Medium, um die anwendbare Zubereitung bereitzustellen.

Bevorzugt umfasst die Verpackung eine Plastikflasche, Behälter, Einzelverpackung oder Tube.
Nach der vorliegenden Erfindung kann das Mischen mit dem flüssigen Medium durch Rühren oder Schütteln erreicht werden. Um das Mischen durch das Schütteln zu fördern, können Kügelchen hinzugegeben werden. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Verpackung, die zwei Kammern enthält, eine für die trockene Zusammensetzung und eine für das flüssige Medium, welche kombiniert werden können, um eine Mischung der trockenen Zusammensetzung mit dem flüssigen Medium zu erreichen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird die trockene Form der Liposomenzubereitung als „Zusammensetzung" bezeichnet, wohingegen die Liposomenzubereitung vor dem Trocknen und jegliche wiederhergestellte Liposomenzubereitung, die aus der trockenen Zusammensetzung erhalten wird und für die Anwendung vorbereitet wird, als „Zubereitung" bezeichnet werden.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet „lagerstabil" dass es im Wesentlichen keinen Verlust an titrierbarem Iod, keine Zersetzung der Zusammensetzung verursacht durch die Reaktion von elementarem Iod mit weiteren Bestandteilen der Zusammensetzung, keine Reaktion von elementarem Iod mit dem Verpackungsmaterial und kein Durchdringen des elementaren Iods durch das Verpackungsmaterial gibt, wenn es über Jahre in einer Verpackung gelagert wird, die die Zusammensetzung bei normalen Lagerungsbedingungen trocken hält. Normale Lagerungsbedingungen im Zusammenhang mit der Erfindung sind bis zu ungefähr 25°C und bis zu ungefähr 60% relativer Feuchtigkeit.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung werden die Begriffe „lyophilisiert" und „gefriergetrocknet" synonym verwendet.
Zubereitungen für die Verwendung der Erfindung können hergestellt werden durch Beladen von Liposomen mit PVP-Iod gemäß den Verfahren, die in der Technik bekannt sind. Die liposomalen Zubereitungen beschrieben in EP 0 639 373 sind ein Beispiel. Sie können in verschiedenen Formen einschließlich z.B. einer Salbe, einer Creme, eines Sprays, einer Lotion, eine Lösung, einer Suspension, einer Dispersion oder eines Gels verabreicht werden. WO 99/60998 und PCT/EP 99/03681 beschreiben ebenfalls geeignete liposomale Zubereitungen. Die trockene Zusammensetzung gemäß der Erfindung können aus Liposomenzubereitungen durch Trocknen, bevorzugt Gefriertrocknen erhalten werden. Die trockenen Zusammensetzungen können durch Mischen mit einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Medium wie z.B. physiologischer Salzlösung, destilliertem Wasser oder weiteren solchen flüssigen Medien in eine anwendbare Zubereitung transformiert werden.
Die Zubereitungen, die aus den trockenen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung erhalten werden, enthalten häufig die aktive Verbindung/Verbindungen wie z.B. PVP-Iod, eingeschlossen in den partikulären Träger, insbesondere in Liposomen. Dabei kann es passieren, dass es eine Menge an Verbindung gibt, die nicht in dem Träger eingeschlossen wird. Die Verbindung/Verbindungen können ebenfalls an der Oberfläche der partikulären Träger, wie z.B. Liposomen assoziiert sein.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung kann der große Teil oder sogar die gesamte Menge der aktiven Verbindung/Verbindungen innerhalb oder außerhalb des partikulären Trägers wie z.B. den Liposomen bereitgestellt werden.
Die Zubereitungen, die von den trockenen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung erhalten werden, können dann einen deutlichen Initialeffekt aufweisen, welcher zusätzlich zu der langsameren, verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs aus den Träger beobachtet wird. Dieser Effekt wird insbesondere beobachtet, wenn der Träger Liposomen umfasst. Ohne an eine theoretische Erklärung gebunden zu sein, wird gegenwärtig angenommen, dass zusätzlich zu dem Iodophor, welches in den Liposomen eingeschlossen ist, sich etwas Iodophor an der Außenseite der Liposomen befindet und wahrscheinlich lose an die äußere Oberfläche der Liposomen gebunden ist. Dieses könnte auf Komplexassoziation von Iodophormolekülen mit der liposomalen Membran beruhen oder durch die Bildung einer Schicht von aktiven Verbindungsmolekülen auf der liposomalen Oberfläche verursacht sein, wobei die Schicht die Liposomen äußerlich teilweise oder sogar voll bedeckt. Der Typ und die Menge dieses Initialverbindungseffekts kann z.B. durch die Wahl von Konzentrationsparametern beeinflusst werden.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet verzögerte oder verlängerte Freisetzung, dass der Wirkstoff/die Wirkstoffe in einem Zeitraum von bis 24 Stunden aus der pharmazeutischen Zubereitung freigesetzt werden, die aus den trockenen Zusammensetzungen erhalten wird.
Die Assoziation von Iodophor-Verbindungen mit Liposomen, d.h. ob Iodophore in das Innere von Liposomen eingeschlossen werden können oder, abhängig von den Umständen, mit der Liposomenoberfläche assoziiert sein können, hängt unter anderem von den Komponenten, die in der Bildung der Liposomen verwendet werden wie aus den oben genannten Referenzen bekannt ist, ab.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die Zubereitungen, die von den trockenen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung erhalten werden, zusätzlich weitere entzündungshemmende Mittel und wundheilungsfördernde Mittel umfassen. Diese zusätzlichen Wirkstoffe können in der trockenen Zusammensetzung zugegen sein oder können während der Herstellung der anwendbaren Zubereitung zu der trockenen Zusammensetzung hinzugegeben werden.
Diese zusätzlichen entzündungshemmende Mittel umfassen z.B. phenolische Verbindungen, Detergenzien, Alkohole, organische Desinfektionsmittel einschließlich unter anderem Formaldehyd-freisetzende Verbindungen, phenolische Verbindungen einschließlich alkyl- und arylphenolische Verbindungen als auch halogenierte phenolische Verbindungen, Chinoline, Acridine, Hexahydropyrimidine, quartäre Ammoniumverbindungen, Iminium Salze und Guanidine. Mittel, die die Wundheilung fördern, umfassen solche Substanzen, die in der Literatur für solche Anwendungen beschrieben sind. Solche Verbindungen umfassen Substanzen, die bekannt sind zur Förderung der Granulation und Ephitelisierung. Diese schließen Dexpanthenol, Alantoine, Azulene, Tannine und Vitamine, insbesondere von der Vitamin B Gruppe, etc. ein.
Die erfinderischen Zubereitungen, die aus der trockenen Zusammensetzung erhalten werden, können ebenfalls weitere übliche Mittel, einschließlich Hilfsstoffe und Additive, Antioxidanzien, Konservierungsmittel oder Konsistenz-bildende Mittel wie z.B. Viskositätseinstellende Additive, Emulgatoren, etc. enthalten. Der Fachmann wird diese Hilfsstoffe und Additive in einer Art und Weise auswählen, dass sie die Fähigkeit der Zubereitungen, die aus den trockenen Zusammensetzungen erhalten werden, die im Wesentlichen aus partikulären Trägern wie z.B. Liposomen und einem Iodophor bestehen, auswählen, um mit der beabsichtigten Anwendung in Übereinstimmung zu sein. Additive können ebenfalls Salze umfassen, die die Regenerierung der aktiven Verbindung erlauben, wie z.B. die Freisetzung eines Halogenatoms im Fall von Halogen-freisetzenden Verbindungen. Im Falle von PVP-Iod kann ein solches Additiv z.B. KIO₃ sein. Weitere Additive, die die Penetration der Liposomen in die Haut vermitteln oder fördern, können ebenfalls Teil der erfinderischen Zubereitungen sein, die von den trockenen Zusammensetzungen erhalten werden. Solche Additive umfassen z.B. DMSO. Diese zusätzlichen Mittel können in der trockenen Zusammensetzung zugegen sein oder können während der Herstellung der anwendbaren Zubereitung aus der trockenen Zusammensetzung hinzugegeben werden.
Die amphiphilen Substanzen, die im Allgemeinen in der Technik bekannt sind, Liposomenmembranen zu bilden, können im Zusammenhang der Erfindung eingesetzt werden, so lang sie pharmazeutisch akzeptabel für die beabsichtigte Anwendung sind. Gegenwärtig sind Liposom-bildende Systeme, die Lecithin umfassen bevorzugt. Solche Systeme können hydriertes Sojabohnenlecithin neben Cholesterin und Dinatriumsuccinathexahydrat umfassen. Normalerweise wird sichergestellt, dass die Liposom-bildenden Materialien mit dem Iodophor keine Reaktivität zeigen, um sicher zu stellen, dass die erforderliche Lagerstabilität des kommerziellen Produktes erzielt wird. Auf Grund seiner Doppelbindungsreaktivität werden hohe Cholesteringehalte normalerweise vermieden. Für die Zubereitungen der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung jedoch können diese Verbindungen verwendet werden, da die trockenen Zusammensetzungen eine gesteigerte Lagerstabilität aufweisen. Es ist gegenwärtig besonders bevorzugt, hydriertes Sojabohnenlecithin als alleiniges membranbildendes Mittel zu verwenden. Kommerziell erhältliche Produkte wie z. B. Phospholipon^® 90 H (Aventis, Deutschland) sind ebenfalls bevorzugt.
Wie dem Übersichtsartikel von Lauer A.C. et al. 1995 (vide supra) entnommen werden kann, können Phospholipid-basierte Liposomen im Allgemeinen für die Herstellung von Liposomen verwendet werden, die ihre Ladung in die Haut abgeben. Nach diesem Übersichtsartikel ist die Verwendung von nicht-ionischen Liposomen, welche mit Phosphatidylcholin gebildet werden können, ebenfalls eine Option. Weitere Komponenten, die in der Bildung von Micellen verwendet werden können, sind dem Fachmann ebenfalls bekannt und können in der Produktion von Zusammensetzungen gemäß der Erfindung verwendet werden.
Die Methoden des Standes der Technik zur Bildung von liposomalen Strukturen können im Allgemeinen im Kontext dieser Erfindung verwendet werden. Allgemein umfassen diese Methoden mechanische Agitation von geeigneten Mischungen, die Membran-bildende Substanzen und Wasser oder eine wässrige Lösung enthalten. Die Filtration durch geeignete Membranen ist bevorzugt, um im Wesentlichen einheitliche Liposomgrößen zu erzeugen.
Die durchschnittliche Größe der Liposomen gemäß dieser Erfindung kann über einen großen Bereich variieren, im Allgemeinen von ungefähr 1 nm bis 100 μm. Liposomen oder partikuläre Träger haben einen Durchmesser im Bereich von ungefähr 1 μm und 70 μm sind bevorzugt. Der Fachmann weiß, dass die Effizienz der liposomalen Penetration in die Haut mit abnehmenden Durchmesser steigt und dass daher Liposomen, die einen Durchmesser von ungefähr 1 μm bis 10 μm, von ungefähr 5 bis 7 μm und ungefähr 5 μm ebenfalls verwendet werden können (Lauer et al., vide supra). Im Allgemeinen sollte die Größe der Liposomen so ausgewählt werden, dass eine gute Penetration in die Haut garantiert ist. Ein besonders bevorzugtes Ausführungsbeispiel der Erfindung umfasst daher Liposomen, die einen Durchmesser von zwischen ungefähr 1 und 25 μm aufweisen.
Solche liposomalen Zubereitungen werden dann getrocknet, z.B. lyophilisiert, um die trockene Zusammensetzung zu ergeben, welche nachfolgend zur Lagerung verpackt wird.
Vor der Verwendung werden die trockenen Zusammensetzungen mit einem geeigneten pharmazeutischen Medium gemischt, um die anwendbare Zubereitung zu ergeben. Solche anwendbaren Zubereitungen umfassen Gel-artige Formulierungen von mittlerer oder hoher Viskosität, Emulsionen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Salben, Wachse, Sprays, Lotionen, etc.
Liposomen in flüssigeren Zubereitungen sind im Allgemeinen besser geeignet für die Behandlung von bakteriellen Infektionen, während Liposomen in Gel-artigeren Formulieren besser geeignet sind für die Behandlung von viralen Infektionen. Es scheint, dass die Symptome, die auf virale Infektionen zurückzuführen sind, bevorzugt mit dem Zubereitungen gemäß der Erfindung behandelt werden, die längere Kontaktzeiten mit dem betroffenen Körperbereich erlauben. Symptome, die auf bakterielle Infektionen zurückzuführen sind, können bevorzugt mit Zubereitungen behandelt werden, die eine kürzere Kontaktzeit mit dem betroffenen Körperbereich aufweisen.
Eine bevorzugte Zubereitung, erhältlich von den trockenen Zusammensetzungen, umfassen Liposomen in Gel-artigen Zubereitungen wie z.B. ein Gel von mittlerer oder hoher Viskosität, Wachse oder eine Salbe. Zusätzlich umfassen diese Zubereitungen bevorzugt Liposomen einer eher großen Größe wie z.B. Liposomen, die einen Durchmesser von zwischen ungefähr 1 μm und 30 μm, bevorzugt zwischen ungefähr 10 μm und 30 μm, mehr bevorzugt zwischen 20 μm und 30 μm und am meisten bevorzugt ungefähr 25 μm aufweisen. Die Formulierung als Hydrogel ist bevorzugt. Wenn in dem Zusammenhang der Begriff „Gel" verwendet wird, schließt dieser immer ein Hydrogel ein.
Im Allgemeinen sind Liposomen, die einen eher kleineren durchschnittlichen Durchmesser aufweisen, besser geeignet für die Herstellung von Lösungen, Dispersionen, Suspensionen. Solche eher kleineren Durchmesser umfassen typischerweise Durchmesser von ungefähr 1 μm bis 10 μm, oder sogar kleinere im Fall von Lösungen. Im Gegensatz dazu können Gel oder Salbenformulierungen Liposomen von einer Größe bis zu 50 μm umfassen.
Wenn alternative partikulare Träger verwendet werden, werden sie normalerweise wie in der Technik bekannt, hergestellt. Mikrosphären, welche verwendet werden, um einen sehr großen Bereich von therapeutischen oder kosmetischen Mitteln abzugeben, werden z.B. hergestellt wie in WO 95/15118 beschrieben.
In einigen Fällen können Nanopartikel verwendet werden, vorausgesetzt, dass die mit einer ausreichenden Menge an Wirkstoff beladen sind. Sie können hergestellt werden gemäß den Verfahren, die in der Technik bekannt sind, wie z.B. beschrieben von Heyder (GSF München) in „Drugs delivered to the lung, Abstracts IV, Hilton Head Island Conference, May 1998.
Verfahren, die Puls-Laser-Abscheinungen („pulse laser deposition” PLD) Apparaturen verwenden und ein polymeres Target, um Beschichtungen auf Wirkstoffpulver aufzutragen, in einem kurzen nicht-wässrigen Verfahren, sind ebenfalls geeignet für die Bildung von partikulären Zubereitungen gemäß dieser Erfindung. Diese sind z.B. von Talton et al., „Novel Coating Method for Improved Dry Delivery", University of Florida UF 1887 (1998) beschrieben.
Ein weiteres geeignetes Abgabesystem verwendet große poröse Partikel ("large porous particles") wie offenbart von David A. Edwards et al. in „Large Porous Particles for Pulmonary Drug Delivery" (Science, 20. Juni 1997, Vol. 276, Seite 1868-1871).
Im Allgemeinen werden die Konzentrationen in der Zubereitung und trockenen Zusammensetzungen, Teilchengrößen, Wirkstoffbeladung etc. für solche alternativen Träger so ausgewählt sein, dass sie grundsätzlich den Parameter, die hier in Bezug auf die Liposomzubereitungen diskutiert werden, entsprechen. Die Auswahl und Bereitstellung solcher Parameter ist u.a. auf Routineexperimenten basiert und entspricht den Fähigkeiten des durchschnittlichen Fachmanns.
Im Allgemeinen wird die Menge an Wirkstoff in den erfinderischen Zusammensetzungen durch den gewünschten Effekt auf der einen Seite und der Trägerkapazität der Trägerzubereitungen für den Wirkstoff auf der anderen Seite bestimmt werden. Allgemein gesprochen kann die Menge an Wirkstoff in einer erfinderischen Trägerzusammensetzung im Bereich der Konzentrationen zwischen der niedrigen Grenze der Wirksamkeit des Wirkstoffs und der maximalen Beladung des Wirkstoffs im Bezug auf die Trägerzusammensetzung liegen. Es ist offensichtlich, dass die Iodophor-Verbindungen in der erfinderischen Zusammensetzung in einer pharmazeutisch ausreichenden Menge zugegen ist. Die trockene Zusammensetzung wird so zusammengesetzt sein, dass sie eine anwendbare Liposomenzubereitung durch Zugabe einer geeigneten Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Mediums ergibt und die gewünschte Konzentration aufweist. 300 g einer trockenen Liposomenzusammensetzung werden normalerweise zwischen 3 bis 200 g des Iodophors enthalten.
Geeignete pharmazeutisch akzeptable Medien bestehen oder umfassen Medien wie Wasser, Öle, typische Salbenbasissubstanzen des Standes der Technik, Gel-bildende Substanzen, z.B. Ager, Alginate, Alginsäure, Gummiarabikum, Gelatine, Stärke, Tragacanth Gummi, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Polyacrylsäuren und optional gewöhnliche Hilfsverbindungen. Das pharmazeutisch akzeptable Medium umfasst normalerweise alle weiteren Bestandteile, die notwendig sind, um die endgültige anwendbare Zubereitung durch Mischen der trockenen Liposomenzusammensetzung zu erzielen. Alternativ können alle Bestandteile in der trockenen Zusammensetzung sein und die anwendbare Zubereitung wird allein durch Mischen mit Wasser oder einer anderen Flüssigkeit erzielt.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Verpackung die trockene, Iodophor enthaltende, partikuläre pharmazeutisch akzeptable Trägerzusammensetzung und separat eine geeignete Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Mediums, welches notwendig ist, um die anwendbare Zubereitung wiederherzustellen. Die Verpackungen umfassen bevorzugt Kügelchen, welche das Mischen der trockenen Zusammensetzung mit dem flüssigen Medium fördert, um die Zubereitung zu bilden. Die Kügelchen sind bevorzugt aus Keramik, Metall oder Plastikmaterialien hergestellt.
Die endgültige anwendbare Zubereitung kann entweder unmittelbar vor der Verwendung gemischt werden oder wird gemischt, gelagert und in einem bestimmten Zeitrahmen verwendet.
Insbesondere für Povidon-Iod kann eine Lösung, Dispersion, Öl, Salbe oder Gel in einer erfinderischen Trägerzubereitung, insbesondere wenn der Träger eine liposomale Zubereitung ist, zwischen 0,1 und 10 g Iodophor in 100 g Zubereitung enthalten. Solche eine Zubereitung wird dann normalerweise zwischen 1 und 5 g einer Liposommembran-bildenden Substanz, insbesondere Lecithin, pro 100 g Zubereitung enthalten.
Normalerweise weisen Iodophor-Verbindungen Konzentrationen von z.B. PVP-Iodkonzentrationen der anwendbaren Zubereitungen zwischen 1 % und 10 % und bevorzugt 1 % bis 5 % nach Gewicht auf.
In einer Lotion, welche eine hydrophile oder eine lipophile Lotion sein kann, ist der typische Bereich von PVP-Iod zwischen 0,5 und 10 g Verbindung und zwischen 1 und 5 g, bevorzugt ungefähr 4 g des Liposomenmembran-bildenden Mittels wie z.B. hydriertes Sojabohnenlecithin pro 100 g Lotion. Im Falle einer hydrophilen Lotion, wird häufig in der Herstellung der Liposom-enthaltenden Lotion eine Elektrolydlösung verwendet.
Eine lipophile Lotion wird häufig hergestellt aus Verbindungen, Membran-bildenden Substanzen und lipophilen Bildungsmitteln („lipophilic formation agents") wie z.B. Triglyceride mit mittlerer Kettenlänge, etc.
Eine hydrophile Creme, die eine erfinderische Liposomenzusammensetzung umfasst, wird normalerweise zwischen 0,1 und 10 g PVP-Iod, zusammen mit zwischen ungefähr 1 und 10 g Membran-bildender Substanz und weiterhin typischen O/W Creme-bildenden Additiven pro 100 g Creme umfassen.
Eine vergleichbare amphiphile Creme gemäß der Erfindung wird ähnliche Gehalte von Mitteln und Membran-bildenden Substanzen wie z.B. Lecithin aufweisen und wird normalerweise weitere Additive von amphiphilen Cremes aufweisen.
Eine hydrophile Salbe gemäß der Erfindung kann allgemein zwischen 0,1 und 10 g Verbindung und 1 und 10 g Liposomenmembran-bildenden Substanz wie z.B. Lecithin umfassen, zusammen mit typischen Salbenbasissubstanzen der Technik wie z.B. Macrogol (TM) und Wasser in 100 g Salbe.
Ein nicht-alkoholisches Hydrogel gemäß der Erfindung kann allgemein zwischen 1 und 5 g PVP-Iod, ungefähr 2-4 g Lecithin und Gel-bildenden Substanzen wie z.B. Carbopol^® umfassen, mit pH-einstellenden Mitteln und Wasser, um 100 g Hydrogel zu bilden.
Eine erfinderische Aerosol- oder Sprühzubereitung wird häufig bis zu 50 mg, kann aber bis zu und über 100 mg der liposomalen Wirkstoffverbindungformulierung pro Einheit Sprühdosis umfassen. Die Sprühzubereitung wird normalerweise mindestens 10 Gew.-% PVP-Iod in den beladenen Liposomen (oder alternativen Trägerteilchen) umfassen, aber kann bis zu 50 Gew.-% oder mehr Wirkstoff umfassen. Die Menge an verfügbaren Iod wird im Allgemeinen ungefähr 10 Gew.-% (basiert auf PVP-Iod) sein.
Spezifische Formulierungen können den Ausführungsbeispielen entnommen werden.
Die Merkmale und Vorteile dieser Erfindung werden deutlicher werden aus der nachfolgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen. In diesen Ausführungsbeispielen, welche den besten Modus einschließen, ist Povidon-Iod als Iodophor exemplifiziert und Liposomen werden als Träger gewählt. Dieses sollte jedoch nicht als eine Beschränkung dieser Erfindung auf Povidon-Iod und/oder Liposomen als Träger angesehen werden, obgleich solche Ausführungsbeispiele besonders bevorzugt sind. Gemäß der Erfindung können weitere partikulare Träger z.B. „große poröse Partikel" („large porous particles") oder weitere Micellen, Nanopartikel, etc., mit Wirkstoffen wie PVP-Iod formuliert werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der trockenen Liposomen der Erfindung kann im Allgemeinen wie folgt beschrieben werden:
Die Lipidmembran-bildenden Komponenten, z.B. Lecithin, werden in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Chloroform oder einer 2:1 Mischung von Methanol und Chloroform gelöst und unter sterilen Bedingungen filtriert. Ein Lipidfilm wird dann auf einem sterilen Substrat mit hoher Oberfläche erzeugt, wie z.B. Glaskügelchen, durch kontrollierte Verdampfung des Lösungsmittels. In einigen Fällen, kann es ausreichend sein, den Film auf der inneren Oberfläche des Gefäßes zu bilden, das verwendet wird, um das Lösungsmittel zu verdampfen, ohne ein spezifisches Substrat zu verwenden, welches die Oberfläche erhöht.
Ein wässriges System wird hergestellt aus Elektrolydkomponenten und (ein oder mehreren) Wirkstoffen, die in die Liposomenzubereitung eingeschlossen werden sollen. Solch ein wässriges System kann z.B. 10 mmol/l Natriumhydrogenphosphat und 0,9 % Natriumchlorid bei pH 7,4 umfassen; das wässrige System wird ferner mindestens die gewünschte Menge Iodophor umfassen, welches in dem Beispiel Povidon-Iod ist. Häufig wird das wässrige System einen Überschuss an Wirkstoff oder Wirkstoffen umfassen.
Die Liposomen sind im Allgemeinen durch Bewegung des wässrigen Systems in der Gegenwart des Films, der durch die Lipidkomponenten gebildet wird. Nun können weitere Additive hinzugegeben werden, um die Liposomenbildung zu verbessern; z.B. Natriumcholate. Die Liposomenbildung kann ebenfalls durch mechanische Aktionen wie z.B. Druckfiltration durch z.B. Polycarbonatmembranen oder Zentrifugieren beeinflusst werden.
Im Allgemeinen werden die unverarbeiteten Liposomdispersionen gewaschen, z.B. mit Elektrolydlösung wie in der Herstellung der oben beschriebenen Lösung des Wirkstoffs verwendet.
Wenn Liposomen mit der gewünschten Größenverteilung erhalten und gewaschen wurden, können sie in einer Elektrolydlösung redispergiert werden wie bereits beschrieben, häufig ebenfalls umfassend Zucker wie z.B. Saccharose oder ein geeigneter Zuckerersatz. Die Dispersion wird dann getrocknet, bevorzugt lyophilisiert. Bevorzugt werden Proben 10-20 g jeweils gefriergetrocknet (Trocknen für 22 Stunden bei –20°C und Trocknen für 3 Stunden bei –40°C und 0,5 mbar).
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zubereitung ein Gel. Die Zusammensetzung, die zur Anwendung hergerichtet werden kann, kann als Gel hergestellt werden durch die Verfahren umfassend: Gefriertrocknen eines liposomalen PVP-I Gels; Gefriertrocknen eines Polyacrylat Gels, Gefriertrocknen einer Mischung umfassend PVP-I, KIO₃ und Liposomen und Vermischen des gefriergetrockneten Polyacrylat Gels und der gefriergetrockneten Mischung umfassend PVP-I, KIO₃ und Liposomen; Gefriertrocknen einer Mischung umfassend Polyacrylatgel und Liposomen, Gefriertrocknen einer PVP-I/KIO₃-Lösung und Vermischen der gefriergetrockneten Mischung umfassend Polyacrylatgel und Liposomen und der gefriergetrockneten PVP-I/KIO₃-Lösung; Gefriertrocknen einer Mischung umfassend Polyacrylatgel, PVP-I und KIO₃, Gefriertrocknen einer liposomalen Dispersion und Vermischen der gefriergetrockneten Mischung umfassend Polyacrylatgel, PVP-I und KIO₃ und der gefriergetrockneten liposomalen Dispersion; Gefriertrocknen einer Polyacrylatgels, PVP-I und KIO₃, Gefriertrocknen einer PVP-I/KIO₃ Lösung, Gefriertrocknen einer liposomalen Dispersion und Vermischen des gefriergetrockneten Polyacrylatgels, PVP-I und KIO₃, die gefriergetrockneten PVP-I/KIO₃ Lösung und der gefriergetrockneten liposomalen Dispersion. Die vermischten Mischungen können in Verpackungen gefüllt werden wie hierin beschrieben.
Die trockenen Zusammensetzungen können vor der Verwendung durch die Zugabe eines geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Mediums zur Anwendung hergerichtete werden. Vorzugsweise ist das geeignete pharmazeutisch akzeptable Medium Wasser.
Die trockenen Zusammensetzungen können in Verpackungen, die z.B. aus Papier, Karton oder Plastik hergestellt sind, für mehr als 2 Jahre bei Temperaturen von bis zu 25°C und 60 % relativer Feuchtigkeit, bevorzugt 30°C und 65 % relative Feuchtigkeit gelagert werden. Bevorzugt wird die Zusammensetzung in einer Plastikflasche oder Behälter gelagert.
In den folgenden Beispielen wurde hydriertes Sojabohnenlecithin (EPIKURON^TM 200 SH erhältlich von Lukas Meyer, Deutschland oder PHOSPOLIPON^TM 90 H (erhältlich von Nattermann Phospholipid GmbH, Deutschland)) verwendet. Andere pharmazeutisch akzeptable Liposommembran-bildende Substanzen können jedoch stattdessen verwendet werden und der Fachmann wird leicht geeignete alternative Liposom-bildende Systeme finden von dem, was in der Technik beschrieben ist.
Dem Fachmann ist wohl bekannt, dass die Liposom-enthaltenden Dispersionen zusätzliche Additive und Hilfsstoffe umfassen können, die das Aussehen der liposomalen Zubereitung beeinflussen können. Die erfinderischen liposomalen Dispersionen können z.B. Farbpigmente enthalten, die sicher stellen, dass die leichte gelbe oder braune Farbe, die durch das PVP-Iod oder durch freigesetztes Iod verursacht wird, nicht sichtbar ist. Gleichermaßen können Liposomen oder pharmazeutische Liposom-enthaltende Zubereitungen Additive umfassen, die die Konsistenz und den Geruch der Zubereitungen beeinflusst.
Dem Fachmann ist wohl bekannt, dass die Auswahl dieser Additive und Hilfsstoffe von der beabsichtigten Anwendungsform der Zubereitung abhängt (z.B. als Salbe, Gel oder Lösung), und durch ästhetische Betrachtungen (wie z.B. Farbe oder Geruch) beeinflusst werden kann.
Diese Additive können in der trockenen Zusammensetzung zugegen sein oder später mit dem pharmazeutisch akzeptablen Medium hinzugegeben werden.
Beispiele sind unten angegeben, die insbesondere die Herstellung von bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung illustrieren. Sie sind dazu gedacht, zu illustrieren, wie Zusammensetzungen gemäß der Erfindung hergestellt werden können.
Die Verwendung von ungesättigten Verbindungen wie Cholesterin muss ebenfalls sorgfältig abgewogen werden, da Iod mit solchen ungesättigten Verbindungen reagieren kann. Für viele Anwendungen werden nur geringe Mengen von solchen Komponenten angewendet, oder Liposomen verwendet werden, die in der Abwesenheit solcher Verbindungen gebildet werden (wie z.B. in den folgenden Beispielen).
Ausführungsbeispiel I (nicht im Schutzbereich der Ansprüche)
In einem 1000 ml Glaskolben, ausgestattet mit Glaskügelchen für die Vergrößerung der Oberfläche, werden 51,9 mg Cholesterin und 213 mg hydriertes Sojabohnenlecithin in einer ausreichenden Menge einer Mischung von Methanol und Chloroform in einem 2:1 Verhältnis gemischt. Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum verdampft, bis ein Film auf der inneren Oberfläche des Kolbens und auf den Glaskügelchen gebildet wird.
2,4 g PVP Iod (enthalten ungefähr 10 % verfügbares Iod) werden separat in 12 ml Wasser gelöst.
Wiederum werden in einem separaten Gefäß werden 8,77 g Natriumchlorid und 1,78 g Na₂HPO₄ × 2H₂O in 400 ml Wasser aufgelöst. Ferner wird Wasser bis auf ein Gesamtvolumen von 980 ml aufgefüllt und dann ungefähr 12 ml IN Salzsaure hinzugegeben um den pH-Wert auf 7,4 einzustellen. Diese Lösung wurde dann auf genau 1000 ml aufgefüllt.
In einem vierten Gefäß werden 900 ml Saccharose und 57 mg Dinatriumsuccinat in 12 ml Wasser gelöst.
Die PVP-Iod Lösung wurde dann zu dem Lipidfilm in dem Kolben hinzugegeben und die Mischung wurde geschüttelt, bis der Film aufgelöst war. Die resultierende Liposomenformulierung wurde von den hydrierten Lipiden in dem Kolben getrennt. Das Produkt wurde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen. Die Saccharoselösung wurde ad 12 ml hinzugegeben und das Produkt wurde wiederum zentrifugiert. Danach wurde die überstehende Flüssigkeit wiederum verworfen. Zu diesem Zeitpunkt kann ein weiterer Waschschritt unter Verwendung einer Saccharoselösung oder Natriumchloridpufferlösung durchgeführt werden.
Nach dem letzten Zentrifugationsschritt und dem Verwerfen des Überstands wurden 12 ml Natriumchloridpufferlösung hinzugegeben und die Liposomen wurden homogen darin verteilt. Das Produkt wurde dann in Ampullen, die jeweils 2 ml Liposomendispersion enthalten, verteilt und die Ampullen wurden dann einem Gefriertrocknungs-Schritt unterzogen.
Nach dem Gefriertrocknen enthielt jede Ampulle ungefähr 40 mg Feststoffe.
Das Verfahren des Ausführungsbeispiels I hat den kleinen Nachteil, dass die PVP-Iod Lösung, die verwendet wurde, auf Grund des hohen Prozentgehalts an Feststoffen eher viskos ist und daher schwieriger zu handhaben ist.
Ebenso wird die Verwendung von ungesättigten Verbindungen wie Cholesterin sorgfältig abgehoben werden müssen, da Iod mit solchen ungesättigten Verbindungen reagieren kann. Für viele Anwendungen können nur geringe Mengen solcher Verbindungen angewendet werden oder Liposomen können verwendet werden, die gebildet werden können in der Abwesenheit solcher Komponenten (z.B. in den folgenden Beispielen).
Ausführungsbeispiel II
In einem 2000 ml Kolben, ausgestattet mit Glaskügelchen, um die Oberfläche zu erhöhen, werden 173 mg hydriertes Sojabohnenlecithin und 90 ml Dinatriumsuccinat in ungefähr 60 ml einer Methanol/Chloroform Mischung in einem 2:1 Verhältnis gelöst. Das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt bis ein Film gebildet wird.
4 g PVP-Iod (10 % verfügbares Iod) werden in 40 ml einer Natriumchloridpufferlösung, beschrieben in Ausführungsbeispiel I, gelöst und werden zu dem Lipidfilm in den Kolben gegeben. Der Kolben wird dann geschüttelt bis der Film aufgelöst ist und die Liposomen gebildet sind.
Das Produkt wurde zentrifugiert und der flüssige Überstand wurde verworfen.
Zu dem so hergestellten Liposomenpellet wurden ferner 40 ml Natriumchloridpufferlösung hinzugegeben und der Zentrifugationsschritt wurde wiederholt. Der Überstand wurde wiederum verworfen. Zu diesem Zeitpunkt kann der Waschschritt wiederholt werden, falls notwendig.
Nach dem endgültigen Zentrifugieren und Dekantierungsschritt wurden 40 ml Natriumchloridpufferlösung zu den ausgefällten Liposomen wiederum hinzugegeben. Die homogene Dispersion wurde dann auf Ampullen verteilt, wobei jede Ampulle ungefähr 2 ml Liposomendispersion enthält und die Ampullen werden dann einem Gefriertrocknungsschritt unterworfen. Dieses erzeugte ungefähr 200 mg gefriergetrocknete Feststoffe pro Ampulle.
Die gefriergetrocknete Zusammensetzung wurde in einem Polypropylen-Behälter zur Lagerung platziert.
Aus den gefriergetrockneten festen Zusammensetzung der Beispiele I und II wurden weitere Zubereitungen hergestellt, wie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben.
Wie im Ausführungsbeispiel I wurden in den oben beschriebenen Verfahren ein Hydratationsschritt nach der Filmbildung in der Gegenwart von organischen Lösungsmitteln verwendet und dieser zielt auf die Einschlussrate von 5 bis 15 %. Dieses Verfahren erzeugt im Allgemeinen eher größere und häufig multilamellare Liposomen.
Die oben beschriebenen Verfahren können durch einen Hochdruckfiltrationsschritt durch eine geeignete Membran modifiziert werden wie z.B. Polycarbonatmembran nachdem die rohen Liposomen gebildet wurden oder nachdem jeder der nachfolgenden Waschschritte oder durch Verwendung von Hochdruckhomogenisation. Dieses erzeugt wesentlich kleinere, unilamellare Liposomen mit erhöhten Mengen an eingeschlossenem Wirkstoff.
Anstelle von Hochdruckhomogenisation können weitere Verfahren, die in der Technik bekannt sind, um kleine Liposomen von einheitlicher Größe bereitzustellen, angewendet werden.
Ausführungsbeispiel III
Eine hydrophile (O/W) Creme wurde hergestellt aus 10 g hydrierten Sojabohnenlecithin/PVP-Iod-Liposomen wie beschrieben in Ausführungsbeispiel II; diese wurden mit 4 g Polysorbat 40 (TM), 8 g Cetylstearylalkohol, 8 g Glycerol, 24 g weißer Vaseline und Wasser auf 100 g gemischt.
Ausfuhrungsbeispiel IV
Eine amphiphile Creme wurde hergestellt aus 10 g hydrierten Sojabohnenlecithin/Povidon-Iod-Liposomen wie beschrieben in Ausführungsbeispiel II; 7,5 g Triglyceride mit mittlerer Kettenlänge, 7 g Polyoxyethylenglycerol Monostearat, 6 g Cetylstearylalkohol, 8 g Propylenglykol, 25 g weißer Vaseline und Wasser bis zu 100 g.
Ausführungsbeispiel V
Eine hydrophile Salbe, welche mit Wasser abgewaschen werden kann, wurde hergestellt unter Verwendung von 10 g liposomalen PVP-Iod wie beschrieben in Ausführungsbeispiel II, 55 g Macrogol 400 (TM), 25 g Macrogol 4000 (TM) und Wasser auf 100 g.
Ausführungsbeispiel VI
Ein Hydrogel wurde hergestellt aus 4 g liposomalen PVP-Iod wie beschrieben in Ausführungsbeispiel II, 0,5 g Carbopol^® 980 NF (TM), Natriumhydroxid auf pH 7,0, Wasser auf 100 g. Weitere Modifizierungen der oben beschriebenen Ausführungsformen sind dargestellt.
Daher können die Cremes der Ausführungsbeispiele IV und V einen zusätzlichen Gehalt an Wirkstoff aufweisen, der bekannt ist, die Wundheilung zu fördern wie z.B. Allantoin.
Solch ein Wirkstoff wird in einer pharmazeutisch nützlichen Konzentration hinzugegeben werden, im Falle von Allantoin im Bereich von 0,1 bis 0,5 g pro 100 g Creme. Das Wundheilungsmittel kann in die Cremebasis eingebunden werden, in welchem Falle es zu einem großen Teil außerhalb des Liposoms sein wird. Es kann jedoch teilweise oder größtenteils in die Liposomen eingebunden werden, in welchem Fall es zu einem entsprechend geeigneten Zeitpunkt der Liposomenzusammensetzungsverfahren hinzugegeben werden wird.
Ähnliche Alternativen sind leicht ersichtlich auf der Basis der weiteren Ausführungsbeispiele.
Für Anwendungen der erfinderischen Zubereitungen an einem Patienten, können bekannte Systeme verwendet werden wie z.B. pneumatische Pumpapplikatoren, zweikammer Gasdruckpacks, Aerosolsprühdispenser etc.
In einem pneumatischen Pumpapplikator wird ein Blasebalg zwischen einem vorgelagerten und einem nachgelagerten Ventil bereitgestellt, wobei beide Ventile in der gleichen Richtung arbeiten. Ein Zustrom von pharmazeutischer Zubereitung wie z.B. eine Salbe oder Gel ist einem Reservoir, das den Ventilen und Blasebalggeräten vorgelagert ist, enthalten.
Wenn der Blasebalg kompressiert wird, öffnet sich das nachgelagerte Ventil und erlaubt einer dosierten Menge der Zubereitung, das Gerät für die Anwendung zu verlassen. Wenn der Blasebalg ausgedehnt ist, schließt dieses Ventil und verhindert den Wiedereintritt der Zubereitung. Zur gleichen Zeit öffnet sich das vorgelagerte Ventil und erlaubt der Zubereitung aus dem Reservoir in den Blasebalg einzutreten, zur Freisetzung durch das nachgelagerte Ventil während des nächstens Kompressionsschrittes des Blasebalgs.
Das Reservoir ist versiegelt durch ein Verschlusselement, welches bewegt werden kann durch das Reservoir wie eine Kolbenbewegung in einem Zylinder. Durch das schrittweise Entleeren des Reservoirs wird dieses Verschlusselement in das Reservoir gezogen, so dass die verbleibende Menge der pharmazeutischen Zubereitung in dem Reservoir immer versiegelt ist während gleichzeitig das Reservoir geleert werden kann. Solch ein Gerät ist nützlich für pastöse Zubereitungen, Cremes, Salben, etc.
In einer Zweikammergasdruckpack, ist die pharmazeutische Zubereitung in einem Beutel von flexiblen Plastikfilmmaterial enthalten. Häufig ist dieses Hochdruckpolyethylen.
Der Beutel ist innerhalb eines gasdichten Druckbehälters enthalten, welcher ferner einen Anschluss für das Druckgas enthält, sehr häufig ein kompressiertes inertes Gas wie Stickstoff oder Luft.
Der Plastikfilmbeutel hat nur einen Auslass, der gasdicht mit der inneren Wand des Druckgefäßes verbunden ist und dabei die einzige Öffnung umrundet. Das unter Druck gesetzte Gas in dem Behälter neigt dazu, den Beutel zu kompressieren, treibt die pharmazeutisch Zubereitung innerhalb des Beutels durch die Öffnung des Beutels heraus und so durch die Öffnung des Gefäßes. Ein Ventil und gegebenenfalls ein Sprühkopfgerät ist in der Behälteröffnung bereitgestellt. Das Betreiben der Ventile ersetzt einen Sprühnebel frei, einen Strom von Flüssigkeit oder einen Teil von fließbaren Feststoffen wie z.B. einer Creme. Unter Verwendung eines solchen Systems können Lösungen, Emulsionen, Cremes, Salben und Gele dosiert und angewendet werden.
Bevorzugt werden die Applikatoren designed, um eine separate Kammer für trockene Zusammensetzungen und eine Kammer für das flüssige Medium zu enthalten, welche kombiniert werden können, um eine Kammer zu erhalten, die die trockene Zusammensetzung und das flüssige Medium enthält, welches durch Schütteln die anwendbare Zubereitung ergibt. Bevorzugt enthält eine der Kammern zusätzlich Kügelchen aus Keramik, Metall oder Plastikmaterialien, um das Mischen durch Schütteln zu fördern.
Ausführungsbeispiel VII

Eine trockene liposomale Zusammensetzung wurde hergestellt. Die Mengen sind in Tabelle I angegeben und wurden entweder für analytische oder „scaled up" Zusammensetzungen verwendet. Tabelle I

Position	Substanz	Menge (g/100g)	Scale up (kg/1500kg)
A	H₂O	15,0	200,0
A	Phospolipon 90 H	3,0	45,0
B	H₂O	40,0	600,0
B	Carbopol^® 980 NF	1,5	22,5
C	H₂O	2,0	30,0
C	KIO₃	0,0708	1,09
D	H₂O	20,0	300,0
D	PVP-Iod 30/06 verfügbares Iod	3,0	45,0
E	H₂O	2,5	50,0
F	H₂O	2,5	50,0
G	H₂O	4,6	69,0
G	NaOH Feststoff	0,46	6,9
I	Zitronensaure, H₂O frei	0,1065	1,059
I	Na₂(HPO)₄, H₂O frei	0,225	3,37
I	H₂O	3,0	45,0
H	H₂O	ad 100,0	ad 1500

Pos. steht für Position (siehe ebenfalls Tabelle 2 unten). Phospholipon^® 90 H wurde von Aventis (Deutschland) erworben. Carbopol^® 980 NF wurde von Noveon Inc. (USA) oder Gattefossé (Deutschland) und PVP-Iod 30/06 wurde von BASF (Deutschland) erworben.

In Tabelle 2, Spalte 2, ist die exakte Reihenfolge der Schritte und die Parameter eines jeden Schrittes angegeben (siehe ebenfalls 1). Spalte 3 diskutiert nicht-ausschließliche Alternativen. Alle Schritte wurden bei Raumtemperatur angegeben, wenn nicht anders gekennzeichnet. Alle Substanzen wurden in einem Reinheitsgrad verwendet, der üblich ist für pharmazeutische Zubereitungen wie z.B. beschrieben in der British Pharmacopeia. Tabelle II

Nr.	Ausführungsbeispiel VII	Alternativen
1	Carbopol 980 NF wird ohne Agglomeration mit H₂O vermischt (Position B). Es wird für 30 Minuten bei ungefähr 30 upm (Einheiten pro Minute) mit einem herkömmlichen Rührer gerührt. Es findet eine visuelle Kontrolle auf Polyacrylsäureagglomerate statt. Falls notwenig wird das Gel in einem konventionellen Homogenisator für 2 Minuten bei 3000 upm homogenisiert. Nachfolgend wird das Gel für 30 Minuten bei 30 upm in einem herkömmlichen Rührer gerührt. Letztendliche Kontrolle auf Polyacrylatsäureagglomerate. Falls vorhanden, werden diese entfernt und es wird für 15 Minuten bei 30 upm gerührt. Schließlich wird wieder homogenisiert. Das Gel wird für mindestens 14 Stunden gequellt.	Substanzen: Andere Gel-bildenden Substanzen können verwendet werden. Die Homogenisierungszeit kann variieren: Verkürzt auf 1 Minute Verlängert auf 10 Minuten (Vorsicht! Die Gelstruktur kann zerstört werden) Die Rührzeit kann verändert werden, wenn gewünscht. Die einzige Bedingung ist, dass das Gel am Ende frei von Agglomeraten ist. Die Quellzeit kann von 15 Minuten bis 5 Tagen bevor andere Substanzen hinzugegeben werden. variieren. Bevorzugt hat sich das Gel ausgebildet, Die Einstellung des pH-Wertes auf 2 bis 8 kann in dieser Stufe durchgeführt werden. Eine Einstellung auf einen pH-Wert von 3-6 ist bevorzugt.
2	Vollständiges Auflösen von H₂O und KIO₃ in einem geeigneten Gefäß (Position C). Alternativ kann eine 30-40-prozentige KIO₃ Lösung verwendet werden.	H₂O Temperatur kann eingestellt werden auf jede Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und 100°C. KIO₃ ist nicht obligatorisch.
3	Vollständiges Auflösen von NaOH in H₂O (Position G).	NaHO wird in Konzentrationen verwendet, die üblich sind für pharmazeutische Zusammensetzungen. Andere Basen oder Substanzen, die von den Lieferanten der Gel-bildenden Substanz vorgeschlagen werden, können ebenfalls verwendet werden, zur Bildung der Gelstruktur wie z.B. KOH, Triethanolamin, 2-Amino-2-Methyl-1-Propanol, Tris(hydroacnemethyl)aminoethan, 2-Hydroacnepropylethylendiamin, Diisopropanolamin.
4	Vermischen von PVP-Iod in H₂O unter Rühren bei 1000 upm in einem herkömmlichen Rührer (Position D). Rühren der Mischung für weitere 60-70 Minuten bei 1000 upm bis es vollständig aufgelöst ist.	Die Rührzeit und Geschwindigkeit kann beliebig verändert werden. Wichtig: PVP-Iod muss vollständig aufgelöst sein.
5	H₂O unter Rühren bei 1000 upm mit einem herkömmlichen Rührer auf 65°C erwärmen. Anschließend langsam Phospholipon^® 90 H (Position A) hinzugeben. Es wird dafür gesorgt, dass keine Agglomerate gebildet werden. Rühren der Dispersion für weitere 90 Minuten bei 65°C bis 70°C und 1000 upm. Anschließend wird die liposomale Dispersion auf ≤ 30°C unter Rühren bei 500 upm abgekühlt.	Mögliche Temperaturbereiche: 40°C-120°C. 50°C-75°C bevorzugt auf Grund der Phasenübergangstemperatur. Weitere Liposom-bildende Materialien oder Mischungen davon können verwendet werden. Rührzeit und Geschwindigkeit: Ist abhängig von der Ausrüstung. Eine vollständige Dispersion muss erreicht werden. Apparaturen des Rotor/Statorprinzips, Hochdruckhomogenisatoren, Ultraschall oder Extrusionstechnologie können ebenfalls zum Rühren verwendet werden.
6	Durch Zugabe der NaOH-Lösung (Nr. 3) wird der pH-Wert des Gels auf 3,0 (± 0,2) eingestellt.	Die weitere Verarbeitung zu einem Gel kann ohne Voreinstellung des pH-Wertes möglich sein und ist abhängig von der Gel-bildenden Substanz.
7	Die KIO₃ Lösung (Nr. 2) wird zu der PVP-Iod Lösung (Nr. 4) unter Rühren bei 1000 upm hinzugegeben. Das Rühren wird für mindestens 60 Minuten fortgesetzt.	Die Reaktion zwischen KIO₃ und PVP-Iod ist zeitabhängig. Um eine vollständige Reaktion zu gewährleisten, muss die Rührzeit entsprechend angepasst werden. Daher kann die Rührzeit zwischen 10 Minuten und 2 Stunden betragen.
8	Die PVP-Iod-KIO₃ Lösung wird in die liposomale Dispersion (Nr. 5) gepumpt. Anschließend wird sie für 30 Minuten bei 1000 upm gerührt.	Die Rührzeit ist variabel, abhängig davon, wenn eine homogene Mischung gebildet wird.
9	Die PVP-Iod-KIO₃-Liposomendispersion wird zu dem Gel hinzugegeben (Nr. 6). Es wird für 30 Minuten bei 30 upm gerührt. Anschließende Homogenisation wird durchgeführt mittels Zirkulationsddruckpumpe („forced circulation pumping") für 2 Minuten bei 2800 upm. Nach dem Überprüfen auf Agglomerate wird für weitere 1-2 Minuten homogenisiert.	Die Rührzeit ist variabel, abhängig davon, wenn eine homogene Mischung gebildet wird. Die Rührzeit sollte so kurz wie möglich sein, so dass die Gelstruktur nicht zerstört wird.
10	Entfernen der Agglomerate, falls vorhanden. Hinzugeben von 50,0 kg NaOH-Lösung (im Scale up, Punkt 3) unter Rühren bei 30 upm. Rühren für weitere 30 Minuten bei 30 upm bei ≥ 30°C. Kühlen, falls notwendig. Bestimmen des pH-Wertes und Hinzugabe von zusätzlicher NaOH bis ein pH-Wert von 5,5 (± 0,2) erreicht ist. Nach jeder Zugabe wird für 20 Minuten gerührt. Nach jeder Zugabe wird durch Zirkulationsdruckpumpen für 15 Sekunden bei 1000 upm homogenisiert. Nach der Einstellung des pH-Wertes wird für weitere 15 Minuten bei 30 upm gerührt. Überprüfen des pH-Wertes und Korrektur, falls notwendig. Nach erfolgreicher pH-Werteinstellung, hinzugeben der verbleibenden H₂O Menge, welche von der Menge NaOH abhängig ist, die verwendet wird.	Einstellen der Rührzeit und Geschwindigkeit auf die Gelqualität. Die Mengen von NaOH können variieren. Hinzugabe der Base durch schrittweises Einstellen, bis der gewünschte pH-Wert erreicht ist.
11	Mischen der Pufferlösung bei 30°C unter Rühren, bis sie vollständig aufgelöst ist (Position 1).	Die Temperatur kann auf 40°C angehoben werden. Weitere geeignete Puffer können ebenfalls verwendet werden.
12	Pufferlösung wird zu dem Produkt (Nr. 10) unter Rühren für 15 Minuten bei 30 upm hinzugegeben. Es wird durch Anwenden eines Vakuums entgast.	Die gewünschte Produktqualität (Lagerstabilität) wird durch Zugabe des Puffers erreicht. Die Rührzeit ist variabel abhängig davon, wenn eine homogene Mischung gebildet wird. Entgasen kann ebenfalls durch andere Mittel als Anlegen von Vakuum erreicht werden.
13	Hinzugeben der verbleibenden H₂O-Menge (Position H) und Rühren für 30 Minuten bei 25 upm. Optional kann durch Zirkulationsdruckpumpen für 15 Sekunden bei 1000 upm homogenisiert werden. Rühren für weitere 30 Minuten. Visuelles Überprüfen auf Agglomerate.	Die Verrührzeit ist variabel abhängig davon, wann eine homogene Mischung gebildet wird.

Die Positionen E und F der Tabelle I werden zum Waschen der KIO₃- und der PVP-Iod Gefäße (Punkt 2 und 4 der Tabelle II) verwendet.
Wie zuvor erwähnt, wird die Hydrogel-Formulierung gemäß dem Verfahren wie in der Tabelle 2 und 1 beschrieben, hergestellt. Alternative Verfahren werden offensichtlich aus den Fließdiagrammen und den 2 bis 8. Die einzelnen Schritte können wie oben dargestellt, ausgeführt werden.
Dieses liposomale PVP-I Gel wird anschließend gefriergetrocknet. Proben von jeweils 10 g werden bei –20 °C für 22 Stunden und anschließend bei –40°C und 0,5 mbar für 3 Stunden getrocknet. Die trockene Zusammensetzungen werden in einen Polypropylenbehälter zur Lagerung abgefüllt. Eine Probe wird mit X g Wasser durch Rühren mit einem Spatel gemischt. Die resultierende Mischung war das wiederhergestellte Hydrogel und bereit für die Anwendung.

Claims

Eine lagerstabile Verpackung umfassend eine trockene, Iodophor-enthaltende, partikuläre pharmazeutisch akzeptabel Trägerzusammensetzung in einer Plastikmaterial-, Papier- oder Kartonverpackung.
Lagerstabile Verpackung gemäß Anspruch 1, wobei die Verpackung eine Plastikflasche oder ein Plastikbehälter ist.
Lagerstabile Verpackung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Iodophor Povidon Iod ist.
Lagerstabile Verpackung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zusammensetzung keinen Stabilisator ausgewählt aus der Gruppe umfassend Iodidsalze, Iodatsalze oder Alkanisierungsmittel enthält.
Lagerstabile Verpackung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die trockene, partikulare Zusammensetzung mindestens einen partikulären Träger ausgewählt aus der Gruppe aus Liposomzusammensetzungen, Mikrosphärzusammensetzung, Nanopartikelzusammensetzung, Zusammensetzung aus großen porösen Teilchen („large porous particle") und Laser- Puls Polymer beschichtete Molekülzusammensetzungen umfasst.
Lagerstabile Verpackung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei mindestens ein Teil des Iodophors in dem Träger eingeschlossen ist.
Lagerstabile Verpackung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die partikuläre Zusammensetzung eine Liposomzusammensetzung umfasst.
Lagerstabile Verpackung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Liposomzusammensetzung gefriergetrocknet ist.
Lagerstabile Verpackung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Plastikflasche oder der Plastikbehälter hergestellt ist aus Polypropylen (PP), Polyethylen (PE), Cycloolefin-Copolymer (COC, z.B. Topas^®), Silikon, Polytetraflouroethylen (PTFE, z.B. Teflon^®), Polyvinylchlorid (PVC), Ethylenvinylalkohol (EVOH), Polyethylenterephthalat (PET) oder Mischungen davon.
Lagerstabile Verpackung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Plastikflasche oder der Plastikbehälter aus einem Material hergestellt ist, das unter Lagerungsbedingungen mit elementarem Iod reagiert, durch elementares Iod gefärbt wird oder elementares Iod durch das Material sickert.
Lagerstabile Verpackung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Zusammensetzung zusätzlich weitere entzündungshemmende Mittel enthält, welche die Wundheilung fördern.
Lagerstabile Verpackung gemäß Anspruch 11, wobei das entzündungshemmende Mittel ein keimtötendes Mittel, ein Antibiotikum, ein Corticosteroid oder ein wundheilungsförderndes Mittel ist.
Lagerstabile Verpackung gemäß Anspruch 11 oder 12, wobei das wundheilungsfördernde Mittel ausgewählt wird aus Mitteln, die die Granulation und Ephithelisierung fördern, wie z.B. Dexpanthenol, Allantoinen, Azulenen, Tanninen, Verbindungen der Vitamin B Serie oder ähnlichen Wirkstoffen.
Lagerstabile Verpackung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Trägerteilchen, insbesondere Liposomen, vor dem Trocknen eine im Wesentlichen einheitliche Größe im Bereich zwischen ungefähr 1 bis ungefähr 100 μm, bevorzugt im Bereich zwischen ungefähr 1 μm und ungefähr 70 μm aufweisen.
Lagerstabile Verpackung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Zusammensetzung durch Mischen mit einem flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Medium in die anwendbare Zusammensetzung transformiert werden kann.
Lagerstabile Verpackung gemäß Anspruch 15, wobei das flüssige pharmazeutisch akzeptable Medium Verbindungen umfasst, die ausgewählt sind aus der Gruppe aus Wasser, Öl, typische Salbenbasen-Substanzen aus dem Stand der Technik und gelbildenden Substanzen.
Lagerstabile Verpackung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Trägerzusammensetzung, insbesondere Liposom, Additive und Hilfsstoffe wie z.B. Konservierungsmittel, Antioxidanzien und konsistenzbildende Additive enthält.
Verwendung einer trockenen Iodophor-enthaltenden partikulären pharmazeutisch akzeptablen Trägerzusammensetzung, um eine lagerstabile Verpackung der trockenen Iodophor-enthaltenden partikulären pharmazeutisch akzeptablen Trägerzusammensetzung in einer Plastikflasche oder einem Plastikbehälter bereitzustellen.
Verfahren zur Bereitstellung einer Iodophor-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur sofortigen Anwendung geeignet ist, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Iodophor-enthaltenden partikulären pharmazeutisch akzeptablen Trägerzusammensetzung, b) Gefriertrocknen der Iodophor-enthaltenden partikulären pharmazeutisch akzeptablen Trägerzusammensetzung, um eine trockene Zusammensetzung zu erhalten, c) Platzieren der gefriergetrockneten Iodophor-enthaltenden partikulären pharmazeutisch akzeptablen Trägerzusammensetzung in einer Plastikflasche oder einem Plastikbehälter, um eine lagerstabile Verpackung zu bilden, und d) vor der Anwendung z.B. an einem Patienten, Mischen der gefriergetrockneten Iodophor-enthaltenden Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Medium, um die anwendbare Zusammensetzung bereitzustellen.