ES2292874T3 - Composiciones liposomales secas de pvp-yodo. - Google Patents

Abstract

Envase estable durante su almacenamiento, que comprende una composición portadora particulada seca, farmacéuticamente aceptable, que contiene un yodóforo, en un envase material plástico, papel o cartón.

Description

Composiciones liposomales secas de PVP-Yodo.

La presente invención está dirigida a un envase estable con el almacenamiento de composiciones portadoras particuladas farmacéuticamente aceptables, que contienen un yodóforo. La invención está dirigida particularmente a un envase estable con el almacenamiento de composiciones liposomales de PVP-yodo. El material de envasado es generalmente plástico, papel o cartón.

Los yodóforos son agentes germicidas bien conocidos, que comprenden la combinación de yodo elemental farmacéuticamente aceptable con un portador orgánico seleccionado del grupo que comprende, entre otros, povidona y detergentes catiónicos, aniónicos y no iónicos.

Las preparaciones farmacéuticas de yodóforo comercialmente disponibles, con frecuencia tienen una limitación inherente de una caída brusca en el contenido titulable de yodo, con la pérdida posterior de la potencia germicida con el almacenamiento. Aunque se ha recurrido a muchos métodos para obtener un producto de yodóforo estable, sustancialmente puro, los productos conocidos hasta ahora en la técnica comprenden cantidades variables de yoduros, los cuales actúan para disolver el yodo elemental sin reaccionar, y sirven como un catalizador para la autodegradación adicional del compuesto de yodóforo. Esta degradación del compuesto de yodóforo y la pérdida en el contenido titulable de yodo, da como resultado una potencia disminuida de las formas de dosificación farmacéuticas que contienen estos compuestos, y por lo tanto, limita el uso de estos agentes para el uso germicida.

Se sabe que cuando un compuesto de yodóforo se disuelve en un solvente acuoso o hidroorgánico, el nivel titulable de yodo disminuirá gradualmente con el curso del tiempo, y que habrá un incremento en la acidez de la solución del yodóforo. Esta disminución en el contenido titulable de yodo es el resultado de la reacción bien conocida, en la que el yodo titulable en solución acuosa, reacciona con los iones hidrógeno para formar ácido yodhídrico, el cual es una fuente de iones yoduro. Así, hay una conversión catalítica del yodo germicida disponible al ion yoduro con el curso del tiempo, dando como resultado una pérdida de la potencia germicida, así como un incremento en la solubilización del yodo elemental en su forma libre, incrementando por lo tanto, el potencial de irritación y toxicidad.

Aunque la pérdida de la potencia germicida con el tiempo a través de la conversión del yodo titulable a yoduro, puede compensarse agregando un exceso del compuesto de yodóforo al momento de la fabricación de la preparación farmacéutica, para mantener constantemente un nivel alto de yodo titulable germicida activo, esta práctica es costosa, y contribuye de manera inherente a un incremento adicional del yodo disuelto sin reaccionar o el yodo elemental unido débilmente, lo cual contribuye a posibles respuestas tóxicas nocivas.

Puesto que en solución, el yodo complejado con el yodóforo, que ejerce una acción microbicida, está en equilibrio dinámico con las especies iónicas de yodo, la remoción de una o más de las especies de yodo, da como resultado una reacción para restablecer el equilibrio. Un solvente de extracción remueve o consume el yodo de la solución de yodóforo de una manera similar a aquélla de una carga microbiana y orgánica durante el uso desinfectante de la solución de yodóforo. La cantidad de yodo disponible para la acción germicida en una preparación de yodóforo, por lo tanto, es la cantidad de yodo libre en equilibrio en la solución al momento de uso. Tal contenido de yodo libre o en equilibrio, representa la potencia germicida de la preparación, pero no el contenido de yodo total titulado para la preparación, ni la distribución evidente de las especies de yodo. Aunque las soluciones de yodóforo se han probado en la técnica para el yodo disponible o titulable, es el yodo libre o en equilibrio el cual es la forma particular del yodo presente en la solución de yodóforo, que está disponible instantáneamente para ejercer la acción microbicida. Esta forma de yodo difiere del yodo titulable y de las otras especies de yodo presentes en la solución de yodóforo. Por lo tanto, el contenido de yodo en equilibrio de una solución de yodóforo, debe distinguirse de su contenido titulable de yodo.

El contenido titulable de yodo de una preparación de yodóforo, incluye el depósito de yodo de la preparación de yodóforo (povidona-yodo), así como el yodo en equilibrio en solución:

Yodo Titulable Yodo del Depósito + Yodo en Equilibrio

Sin embargo, es el equilibrio del yodo solo que ejerce la acción microbicida de la preparación en cualquier momento dado. La porción del contenido titulable de yodo que permanece después de sustraer la cantidad de yodo en equilibrio presente, sirve como el depósito de yodo para generar nuevo yodo en equilibrio en solución, conforme éste es consumido por la carga microbiana y orgánica en el curso de la actividad microbicida, pero no ejerce tal acción germicida por sí mismo.

La povidona-yodo (polivinilpirrolidona-yodo o PVP-I) de grado farmacéutico, es la materia prima utilizada en la preparación de formulaciones que contienen PVP-I. La povidona-yodo es un complejo de yodo con povidona. Contiene no menos de 9.0% en peso, y no más del 12% en peso del yodo disponible (yodo titulable) calculado sobre una base seca.

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Las soluciones de yodóforo, especialmente povidona-yodo, se han envasado para uso medicinal, por ejemplo, en botellas o recipientes de material de plástico blando, las cuales pueden utilizarse para varios propósitos médicos, por ejemplo, irrigación. Sin embargo, un problema que se ha encontrado con tales soluciones de yodóforo envasadas, es que el yodo elemental (yodo en equilibrio), se ha filtrado en, e incluso a través del material de envasado. Esto ha resultado en una pérdida del yodo activo y en una disminución de la estabilidad de la solución de yodóforo contenida dentro del envase, y también ha hecho difícil manejar tales envases, puesto que el yodo elemental que se ha filtrado a través, causa manchado e irritación si se toca. El yodo elemental no reacciona únicamente con el material de envasado, sino también con otros ingredientes reactivos, por ejemplo, compuestos no saturados, de la preparación de yodóforo, dando como resultado una pérdida de la estabilidad.

La US 4113857, describe que cuando una cantidad de 0.005 por ciento a 1.0 por ciento en peso de ion yodato se agrega a una cantidad seleccionada de povidona-yodo al momento de su fabricación, se obtiene un compuesto polimérico de yodóforo, que está libre de manera única del contenido del ion yoduro y exhibe una estabilidad preferida en solución acuosa, de manera que la caída en la cantidad titulable de yodo con el envejecimiento, se reduce en gran medida, por lo que ninguna cantidad en exceso de yodóforo es necesaria en la preparación de fabricaciones farmacéuticas que emplean tal producto de yodóforo.

La US 4996048, describe un método para reducir al mínimo la pérdida de yodo de una solución de yodóforo, especialmente yodóforo de polivinilpirrolidona, el cual se almacena dentro de un envase, proporcionando un cierto nivel mínimo de yoduro adicional, además de la solución de yodóforo, lo cual evita o reduce al mínimo la Filtración de yodo a través del envase mismo. La introducción separada del yoduro adicional, por encima y aparte del yoduro ya presente en la solución de yodóforo indicada, reduce la filtración de cualquier yodo elemental de la solución de yodóforo a través del envase.

La EP 0526695 describe soluciones de PVP-I estables con el almacenamiento, útiles para preparaciones oftálmicas que contienen un agente alcalinizante, las cuales, sin embargo, tienen que envasarse en botellas de vidrio. Las botellas de vidrio son desventajosas con respecto a que se rompen fácilmente y causan astillas peligrosas.

La EP 0639373, describe preparaciones particuladas, especialmente liposomales, para la aplicación externa de agentes con propiedades antisépticas y/o que promueven la curación de las heridas. Las preparaciones se aplican específicamente a las heridas, piel, membranas mucosas y tejidos epiteliales no queratinizados, similares a la mucosa de humanos y animales. Se describe el uso de antisépticos, tales como povidona-yodo. Los liposomas son altamente adecuados como portadores para agentes antisépticos, especialmente para povidona-yodo, y para agentes que promueven la curación de las heridas y proporcionan una actividad extendida y tópica en el sitio de acción deseado, mediante la interacción con las superficies celulares. Sin embargo, no se trata el problema de la estabilidad.

Los liposomas son portadores bien conocidos de fármacos o compuestos, y por lo tanto, la aplicación de medicamentos en forma liposomal ha sido el objeto de investigación durante algún tiempo. Una vista general con respecto a la administración de compuestos en forma liposomal a la piel, se proporciona por la revisión "Suministro dirigido a la unidad pilosebácea vía liposomas" (Targeted delívery to the pilosebaceous unit via liposomas) (Lauer, A. C. et al. (1996), Advanced Drug Delivery Reviews, 18, 311-324). Esta revisión describe la caracterización fisicoquímica de las preparaciones liposomales y sus aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de la unidad pilosebácea. Los compuestos que se han investigado para el suministro por los liposomas, incluyen, por ejemplo, agentes anticancerígenos, péptidos, enzimas, compuestos antiasmáticos y antialergénicos y, como se menciona anteriormente, también antibióticos.

Recientemente, se ha encontrado que las preparaciones antisépticas liposomales de PVP-I pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio superior e inferior, como se describe en la WO 99/60998 y la PCT/EP 99/03681. Tales preparaciones liposomales pueden liofilizarse. Sin embargo, no se trata la estabilidad con el almacenamiento de las preparaciones.

Además, el trabajo aún no publicado de la solicitante revela incluso, que estas preparaciones antisépticas liposomales pueden utilizarse adicionalmente para el tratamiento del herpes, acné y otras enfermedades infecciosas de la piel.

Existe todavía la necesidad de preparaciones que contengan un yodóforo, estables con el almacenamiento, que no requieran necesariamente la adición de estabilizantes especiales como sales de yoduro, sales de yodato o agentes alcalinizantes, y que puedan almacenarse durante años, por ejemplo, dos años o incluso más, en botellas y recipientes de material plástico, o incluso en envases de papel o cartón, sin encontrar los problemas de filtración discutidos anteriormente, y sin tener que utilizar vidrio como material de envase.

De acuerdo con la invención, los problemas de la técnica anterior son superados proporcionando una composición particulada seca, que contiene un yodóforo, especialmente una composición liofilizada o secada por congelación, y proporcionando un envase que comprenda la composición seca en una botella, bolsa, tubo o recipiente de plástico, papel o cartón, como se define en la reivindicación 1.

Las reivindicaciones dependientes definen adicionalmente las modalidades ventajosas de la invención.

La presente invención proporciona un envase estable con el almacenamiento de una preparación portadora particulada farmacéuticamente aceptable que contiene un yodóforo, en la forma de un empaque de una composición portadora particulada seca farmacéuticamente aceptable que contiene un yodóforo, la cual puede reconstituirse para dar una preparación aplicable. La preparación es adecuada para, por ejemplo, promover la curación de heridas, el tratamiento del herpes, acné y otras infecciones de la piel o de enfermedades del tracto respiratorio superior e inferior, y proporciona una actividad extendida y tópica en el sitio de acción deseado.

El material de envase comprende, por ejemplo, material plástico (referido de aquí en adelante como "plástico"), papel, cartón o mezclas de los mismos, y no comprende vidrio. De manera preferida, el envase es una botella, recipiente, bolsa o tubo de plástico. Los materiales plásticos adecuados comprenden polipropileno (PP), Polietileno (PE), copolímero de cicloolefina (COC, por ejemplo, Topas®), silicona, politetrafluoroetileno (PTFE, por ejemplo, Teflon®), cloruro de polivinilo (PVC), alcohol etilen vinílico (EVOH), tereftalato de polietileno (PET) o mezclas de los mismos. En ciertas modalidades de la invención, el material de envase está en la forma de una película, hoja, película laminada u hoja laminada, que comprende los polímeros mencionados anteriormente o mezclas de los mismos. El material plástico puede ser de una naturaleza tal, que reacciona realmente con, o se mancha por el yodo elemental, o el yodo se filtra a través de éste bajo las condiciones de almacenamiento. En algunas modalidades preferidas, el material no sería adecuado para envasar preparaciones que contienen un yodóforo, a menos que las preparaciones estén secas.

De manera preferida, el yodóforo es PVP-yodo.

Un aspecto de la presente :invención es proporcionar un método para estabilizar una preparación particulada que contiene un yodóforo, para el almacenamiento en envases de plástico, papel y cartón, de manera preferida, en botellas o recipientes de plástico, proporcionando la misma en la forma de una composición particulada seca que contiene el yodóforo. La composición seca puede transformarse posteriormente (reconstituirse) en una preparación aplicable.

En ciertas modalidades, los estabilizantes seleccionados del grupo de las sales de yoduro, sales de yodato y agentes alcalinizantes no se utilizan en las preparaciones. En otras modalidades, los estabilizantes seleccionados del grupo de las sales de yoduro, sales de yodato y agentes alcalinizantes, se utilizan en las preparaciones. De manera preferida, las sales de yodato se utilizan cuando la preparación aplicable es un gel.

Además, un aspecto de la presente invención es proporcionar composiciones particuladas secas que contienen un yodóforo, las cuales pueden almacenarse sin degradación significativa del yodóforo, y sin pérdida significativa del contenido titulable de yodo a temperaturas hasta al menos 25ºC/60% de humedad relativa, de manera preferida, al menos 30ºC/65% de humedad relativa, en una botella, bolsa, tubo o recipiente de plástico, papel o cartón, sin filtración de yodo a través.

En la modalidad más preferida, la composición particulada seca que contiene un yodóforo, puede almacenarse sin degradación del yodóforo, y sin pérdida en el contenido titulable de yodo a temperaturas hasta al menos 25ºC y 60% de humedad relativa, de manera preferida al menos 30ºC y 65% de humedad relativa, en una botella, recipiente, bolsa o tubo de plástico.

El material de envase necesita ser sustancialmente impermeable a la humedad, para ser capaz de mantener la composición seca. El material se seleccionará de acuerdo con las condiciones de almacenamiento. Para condiciones muy secas, los requerimientos para el material serán menores, para condiciones de alta humedad, el material tendrá que seleccionarse para que sea casi impermeable al vapor de agua. En caso de que sea posible el contacto directo con agua, tendrán que Seleccionarse materiales impermeables al agua. El envase puede hacerse de un solo material, como una película plástica, o de un material compuesto, como una película laminada.

Se describe adicionalmente un método para almacenar una preparación que contiene un yodóforo como una composición seca en una botella, recipiente, bolsa o tubo de plástico, papel o cartón, y preparar la preparación farmacéutica lista para la aplicación a partir de la composición seca, útil para reducir la degradación del yodóforo y la pérdida del yodo titulable, que comprende los pasos de:

a) proporcionar una preparación portadora particulada farmacéuticamente aceptable que contiene el yodóforo,

b) secar por congelación la preparación portadora particulada farmacéuticamente aceptable que contiene el yodóforo para obtener una composición seca,

c) colocar la composición portadora particulada farmacéuticamente aceptable que contiene el yodóforo secada por congelación en una botella, recipiente, bolsa o tubo de plástico, papel o cartón, para formar un envase estable con el almacenamiento,

d) antes de la aplicación, por ejemplo, a un paciente, mezclar la composición que contiene el yodóforo secada por congelación con un medio líquido farmacéuticamente aceptable, para proporcionar la preparación aplicable.

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Un método alterno comprende los pasos de:

a) proporcionar una preparación portadora particulada aceptable que contiene el yodóforo 1) y una mezcla separada 2), que comprende adyuvantes y aditivos seleccionados del grupo de agentes que forman la consistencia, aditivos que ajustan la viscosidad y emulgentes;

b) secar por congelación la preparación 1) y la mezcla 2);

c) combinar la preparación secada por congelación 1) y 2) para formar una composición mezclada 3), y colocar la composición mezclada 3) en una botella, recipiente, bolsa o tubo de plástico, papel o cartón, para formar un envase estable con el almacenamiento,

d) antes de la aplicación, por ejemplo, a un paciente, mezclar la composición combinada 3) con un medio líquido farmacéuticamente aceptable, para proporcionar la preparación aplicable.

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Un método alterno comprende los pasos de:

a) proporcionar una dispersión particulada 1) y una mezcla 2), que comprende el yodóforo, adyuvantes y aditivos seleccionados del grupo de agentes que forman la consistencia, aditivos que ajustan la viscosidad y emulgentes;

b) secar por congelación la dispersión 1) y la mezcla 2);

c) combinar la dispersión secada por congelación 1) y la mezcla secada por congelación 2) para formar la composición combinada 3), y colocar la composición 3) en una botella, recipiente, bolsa o tubo de plástico, papel o cartón, para formar un envase estable con el almacenamiento;

d) antes de la aplicación, por ejemplo, a un paciente, mezclar la composición combinada 3) con un medio líquido farmacéuticamente aceptable, para proporcionar la preparación aplicable.

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De manera preferida, el envase comprende una botella, recipiente, bolsa o tubo de plástico.

De acuerdo con la presente invención, el mezclado con el medio líquido, puede lograrse vía agitación o vibración. Para mejorar el mezclado vía vibración, pueden incluirse perlas. Una modalidad preferida, es un envase que contienen dos cámaras, uno para la composición seca y uno para el medio líquido, el cual puede combinarse para dar una mezcla de la composición seca con el medio líquido.

En el contexto de la presente invención, la forma seca de la preparación liposomal, se refiere como "composición", mientras que la preparación liposomal antes del secado y cualesquier preparaciones liposomales reconstituidas obtenidas de la composición seca y hechas para la aplicación, se refieren como "preparaciones".

En el contexto de la presente invención, "estable con el almacenamiento", significa que sustancialmente no hay pérdida de yodo titulable, no hay descomposición de la composición causada por la reacción del yodo elemental con otros ingredientes de la composición, no hay reacción del yodo elemental con el material del envase, y no hay filtración del yodo elemental a través del material del envase, cuando se almacena durante años en un envase que mantiene la composición seca a condiciones de almacenamiento normales. Las condiciones de almacenamiento normales en el contexto de la invención son, hasta aproximadamente 25ºC y hasta aproximadamente 60% de humedad relativa.

En el contexto de la presente invención, los términos "liofilizada" y "secada por congelación", se utilizan indistintamente.

Las preparaciones para utilizarse en la invención, pueden producirse cargando liposomas con PVP- yodo de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Las preparaciones liposomales descritas en la EP 0 639 373, son un ejemplo. Pueden administrarse en diferentes formas incluyendo, por ejemplo, un ungüento, una crema, un rocío, una loción, una solución, una suspensión, una dispersión o un gel. Las preparaciones liposomales descritas en la EP 0 639 373, se incorporan aquí como referencia. La WO 99/60998 y la PCT/EP 99/03681, también describen preparaciones liposomales adecuadas. Las preparaciones liposomales descritas en la WO 99/60998 y la PCT/EP 99/03681, también se incorporan aquí como referencia. Las composiciones secas de acuerdo con la invención, pueden obtenerse a partir de preparaciones liposomales por medio de secado, de manera preferida, secado por congelación. La composición seca puede transformarse a la preparación aplicable, mezclando con un medio farmacéuticamente aceptable adecuado, tal como solución de suero fisiológico, agua destilada u otro medio líquido.

Las preparaciones obtenidas de las composiciones secas de acuerdo con esta invención, con frecuencia contienen compuestos activos, tales como PVP-yodo, encapsulados en un portador particulado, especialmente en liposomas. En esto, puede ocurrir que haya una cantidad de compuesto no encapsulado dentro del portador. Los compuestos también pueden estar asociados con la superficie de los portadores particulados, como por ejemplo, liposomas.

En ciertas modalidades preferidas de la invención, la mayor parte, o incluso toda la cantidad del compuesto activo, puede proporcionarse dentro o fuera de los portadores particulados, como por ejemplo, liposomas.

Las preparaciones obtenidas de las composiciones secas de acuerdo con la invención, pueden mostrar entonces, un marcado efecto inicial, el cual se observa además de la liberación más lenta, continua del agente activo del portador. Este efecto se observa especialmente en donde el portador comprende liposomas. Sin desear estar unido a ninguna explicación teórica, se supone actualmente que además del yodóforo encapsulado dentro de los liposomas, algo de yodóforo está presente fuera de los liposomas, y probablemente unido débilmente a las superficies externas de los liposomas. Esto podría deberse a la asociación compleja de las moléculas de yodóforo con la membrana liposomal, o podría deberse a que las moléculas del compuesto activo forman una capa en la superficie liposomal, capa la cual recubre parcial o incluso totalmente al liposoma externamente. El tipo y cantidad de este efecto del compuesto inicial puede, por ejemplo, estar influenciado por la elección de los parámetros de concentración.

En el contexto de la presente invención, liberación continua o prolongada, significa que los compuestos activos son liberados de la preparación farmacéutica, obtenida de la composición seca, durante un periodo de tiempo de hasta 24 horas.

La asociación de los compuestos de yodóforo con los liposomas, es decir, si los yodóforos pueden incluirse en el interior de los liposomas o, dependiendo de las circunstancias, pueden asociarse con la superficie del liposoma, depende, entre otras cosas, de los componentes utilizados para la formación de los liposomas, como es bien conocido a partir de las referencias mencionadas anteriormente.

En una modalidad preferida, las preparaciones obtenidas de la composición seca de acuerdo con la invención, pueden comprender adicionalmente otros agentes antiinflamatorios y agentes que promuevan la curación de las heridas. Estos agentes activos adicionales pueden estar presentes en la composición seca, o pueden agregarse durante la preparación de la preparación aplicable a partir de la composición seca.

Estos agentes antiinflamatorios adicionales comprenden, por ejemplo, compuestos fenólicos, detergentes, alcoholes, desinfectantes orgánicos, incluyendo entre otras cosas, compuestos que liberan formaldehído, compuestos fenólicos que incluyen compuestos alquil y arilfenólicos, así como compuestos fenólicos halogenados, quinolinas, acridinas, hexahidropirimidinas, compuestos de amoniaco cuaternario, sales de iminio y guadininas. Los agentes que promueven la curación de las heridas, comprenden aquellas sustancias que se han descrito en la literatura para tales aplicaciones. Tales compuestos comprenden sustancias que son conocidas por promover la granulación y epitelización. Estas incluyen dexpantenol, alantoínas, azulenos, tuninos [sic] y vitaminas, particularmente del grupo de la vitamina B, etc.

Las preparaciones inventivas obtenidas a partir de la composición seca, también pueden contener otros agentes acostumbrados, incluyendo adyuvantes y aditivos, antioxidantes, agentes conservadores o agentes que forman la consistencia, tales como aditivos que ajustan la viscosidad, emulgentes, etc. La persona con experiencia en la técnica seleccionará estos adyuvantes y aditivos de manera tal que la capacidad de las preparaciones obtenidas a partir de la composición seca, que consisten sustancialmente de portadores particulados, tales como liposomas y un yodóforo, cumplirán con la aplicación pretendida. Los aditivos también pueden comprender sales que permitan la regeneración del compuesto activo, tales como el átomo de halógeno liberado en el caso de compuestos que liberan halógeno. En el caso de la PVP-yodo, tal aditivo puede ser KIO_{3}. Otros aditivos que median o aumentan la penetración de los liposomas en la piel, también pueden ser parte de las preparaciones inventivas obtenidas a partir de las composiciones secas. Tales aditivos comprenden, por ejemplo, DMSO. Estos agentes adicionales pueden estar presentes en la composición seca o pueden agregarse durante la preparación de la preparación aplicable a partir de la composición seca.

Las sustancias anfifílicas conocidas generalmente en la técnica anterior para formar membrana: liposomales, pueden emplearse en el contexto de la invención, siempre que sean farmacéuticamente aceptables para la aplicación pretendida. Actualmente, se prefieren los sistemas que forman liposomas que comprenden lecitina. Tales sistemas pueden comprender lecitina de soya hidrogenada, además de colesterol y hexahidrato de succinato disódico. Usualmente, uno se asegurará que los materiales que forman el liposoma no muestran ninguna reactividad con el yodóforo, con el fin de asegurar la estabilidad con el almacenamiento requerida de los productos comerciales. Debido a su reactividad por el doble enlace, usualmente se evitan altos contenidos de colesterol. Sin embargo, para la preparación de las composiciones de la presente invención, estos compuestos pueden utilizarse, puesto que las composiciones secas exhiben estabilidad con el almacenamiento mejorada. Específicamente, se prefiere actualmente utilizar lecitina de soya hidrogenada como el único agente que forma la membrana. También se prefieren los productos comercialmente disponibles tales como Phospholipon® 90 H (Aventis, Alemania).

Como puede tomarse de la revisión de Lauer A.C. et al. 1995 (ver arriba), los liposomas basados en fosfolípidos también pueden utilizarse generalmente para la producción de liposomas que descargan su carga en la piel. De acuerdo con esta revisión, el uso de liposomas no fónicos, los cuales pueden formarse con fosfatidilcolina, también es una opción. Otros componentes que pueden utilizarse para la formación de micelas, también son conocidos por la persona con experiencia en la técnica, y pueden utilizarse para la producción de las composiciones de acuerdo con la
invención.

Los métodos conocidos de la técnica anterior para formar estructuras liposomales, puede utilizarse generalmente en el contexto de la invención. En general, estos métodos comprenden la agitación mecánica de una mezcla adecuada que contiene la sustancia que forma la membrana y agua o una solución acuosa. Se prefiere la filtración a través de membranas adecuadas, con el fin de formar un tamafio de liposomas sustancialmente uniforme.

El tamafio promedio de los liposomas de acuerdo con esta invención, puede variar sobre un amplio intervalo, generalmente de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 100 \mum. Los liposomas o portadores particulados que tienen diámetros en el intervalo de aproximadamente 1 \mum a 70 \mum, son preferidos. La persona con experiencia en la técnica sabe que la eficiencia de la penetración liposomal en la piel, se incrementa con un diámetro decreciente, y que por lo tanto, los liposomas que tienen diámetros de aproximadamente 1 \mum a 10 \mum, de aproximadamente 5 a 7 \mum, o de aproximadamente 5 \mum también pueden utilizarse (Lauer et al., ver arriba). Generalmente, el tamaño de los liposomas debería seleccionarse de manera que se garantiza una buena penetración en la piel. Una modalidad particularmente preferida de la invención, comprende, por lo tanto, liposomas que tienen un diámetro de entre aproximadamente 1 y 25 \mum.

Tales preparaciones liposomales se secan a continuación, por ejemplo, se liofilizan, para dar la composición seca, la cual se envasa posteriormente para el almacenamiento.

Antes del uso, las composiciones secas se mezclan con un medio farmacéutico adecuado para formar la presente preparación aplicable. Tales preparaciones aplicables comprenden formulaciones similares a un gel, con viscosidad de media a alta, emulsiones, dispersiones, suspensiones, soluciones, ungüentos, ceras, rocíos, lociones, etc.

Los liposomas en las preparaciones más fluidas, pueden generalmente ser más adecuados para el tratamiento de infecciones bacterianas, mientras que los liposomas en las formulaciones más parecidas a un gel, son generalmente más adecuados para el tratamiento de infecciones virales. Parece que los síntomas que se deben a infecciones virales, son tratados de manera preferida, con preparaciones de acuerdo con la invención, que permiten tiempos de contacto más largos con las áreas corporales afectadas. Los síntomas debidos a infecciones bacterianas pueden tratarse, de manera preferida, con preparaciones que proporcionan tiempos de contacto más cortos con las áreas corporales afectadas.

Una preparación preferida, que se obtiene a partir de la composición seca, comprende liposomas en una preparación similar a un gel, tal como un gel con viscosidad de media a alta, ceras o un ungüento. Adicionalmente, estas preparaciones comprenden de manera preferida, liposomas de tamaño bastante grande, tales como liposomas que tienen un diámetro de entre aproximadamente 1 \mum y 30 \mum, de manera preferida entre aproximadamente 10 \mum y 30 \mum, de manera más preferida entre 20 \mum y 30 \mum, y aún de manera más preferida de alrededor de 25 \mum. Se prefiere la formulación como un Hidrogel. Si en el contexto se hace uso del término "gel", este incluye siempre un Hidrogel.

Generalmente, los liposomas que tienen un diámetro promedio bastante pequeño, están mejor adecuados para la producción de soluciones, dispersiones, suspensiones. Tales diámetros bastante pequeños, comprenden típicamente diámetros de alrededor de 1 \mum a 10 \mum, o incluso más pequeños en el caso de soluciones. En contraste, las formulaciones de gel o ungüento pueden comprender liposomas de un tamaño de hasta 50 \mum.

En donde se utilizan portadores particulados alternos, se preparan generalmente como se conoce en la técnica. Así, las microesferas que se utilizan para suministrar una gama muy amplia de agentes terapéuticos o cosméticos, se hacen como se describe, por ejemplo, en la WO 95/15118.

Las nanopartículas pueden utilizarse en algunos casos, con la condición de que puedan cargarse con alguna cantidad suficiente de agente activo. Pueden prepararse de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, como por ejemplo, los descritos por Heyder (GSF München), en "Fármacos suministrados al pulmón" (Drugs delivered to the lung), Resúmenes IV, Conferencia de Hilton Head Island, Mayo de 1998.

Los métodos que utilizan un aparato para deposición por impulsos de láser (PLD, por sus siglas en inglés), y un objetivo polimérico para aplicar recubrimientos a polvos de fármacos en un proceso no acuoso corto, también son adecuados para la formación de preparaciones particuladas de acuerdo con esta invención. Estos se han descrito, por ejemplo, por Talton et al., "Método de Recubrimiento Novedoso para Suministro Seco Mejorado" (Novel Coating Method for Tmproved Dry Delivery), Univ. de Florida UF 1887 (1998).

Un sistema de suministro adecuado adicional, emplea Partículas Porosas Grandes, como se describe por David A. Edwards et al., en "Partículas Porosas Grandes para el Suministro Pulmonar de Fármacos" (Large Porous Particles for Pulmonary Drug Delivery) (Science, 20, Junio de 1997, Vol. 276, p 1868-1871).

Generalmente, las concentraciones en la preparación y la composición seca, respectivamente, los tamaños de partícula, cargas del agente activo, etc., se seleccionarán para que tales portadores alternos correspondan básicamente con los parámetros discutidos aquí con respecto a las preparaciones liposomales. La selección y provisión de tales parámetros basándose, entre otros, en la experimentación directa, está dentro del conocimiento de un trabajador ordinario, con experiencia en esta técnica.

Generalmente, la cantidad de agentes activos en las composiciones inventivas, se determinará, por una parte, por el efecto deseado, y por otra parte, por la capacidad portadora de la preparación del portador para el agente. Hablando generalmente, la cantidad de agente activo en una composición portadora inventiva, puede variar en concentraciones entre el límite inferior de efectividad del agente y la carga máxima del agente en la composición portadora respectiva. Se entiende que los compuestos de yodóforo están presentes en las composiciones inventivas en una cantidad farmacéuticamente suficiente. La composición seca se compondrá para dar como resultado en preparaciones liposomales aplicables, agregando una cantidad adecuada del medio farmacéuticamente aceptable, y que exhiba las concentraciones deseadas. 300 g de una composición liposomal seca, usualmente contendrán entre 3 a 200 g de
yodóforo.

El medio farmacéuticamente aceptable adecuado consiste de, o comprende un medio como agua, aceites, sustancias base para ungüentos típicas de la técnica anterior, sustancias que forman un gel, por ejemplo, un curador, alginatos, ácido algínico, goma Arábica, gelatina, almidón, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP) y ácido poliacrílico y opcionalmente, compuestos auxiliares usuales. El medio farmacéuticamente aceptable comprende todos los otros ingredientes necesarios para dar como resultado la preparación aplicable final, tras el mezclado con la composición liposomal seca. De manera alterna, todos los ingredientes pueden estar presentes en la composición seca, y la preparación aplicable se obtiene únicamente mezclando con agua o algún otro líquido.

En una modalidad preferida, el envase comprende la composición particulada del portador farmacéuticamente aceptable que contiene yodóforo, y de manera separada, una cantidad adecuada del medio farmacéuticamente aceptable que es necesario para reconstituir la preparación aplicable. De manera preferida, los envases comprenden perlas, las cuales mejoran el mezclado de la composición seca con el medio líquido para formar la preparación. Las perlas se hacen, de manera preferida, de materiales de cerámica, metal o plástico.

La preparación aplicable final puede mezclarse inmediatamente antes del uso o se mezcla, almacena y utiliza en un cierto límite de tiempo.

De manera más específica, para la povidona-yodo, una solución, dispersión, aceite, ungüento o gel en una preparación portadora inventiva, especialmente en donde el portador es una preparación liposomal, puede contener entre 0.1 y 10 g de yodóforo en 100 g de preparación. Tal preparación contendrá entonces, de manera típica, entre 1 y 5 g de la sustancia que forma la membrana liposomal, especialmente lecitina, por 100 g de preparación.

Las concentraciones de compuesto de yodóforo usualmente preferidas, tales como por ejemplo, la concentración de PVP-yodo de la preparación aplicable, están normalmente entre 1% a 10%, y de manera preferida 1% a 5% en peso.

En una loción, la cual puede ser una loción hidrofílica o lipofílica, un intervalo típico de PVP-yodo estará entre 0.5 y 10 g de compuesto, y entre 1 y 5 g, de manera preferida, aproximadamente 4 g de agente que forma la membrana liposomal, tal como lecitina de soya hidrogenada por 100 g de loción. En el caso de una loción hidrofílica, con frecuencia se utilizará una solución de electrolito en la preparación de la loción que contiene liposomas.

Una loción lipofílica con frecuencia se hará a partir de un compuesto, una sustancia que forma la membrana y agentes de formación lipofílicos, tales como triglicéridos de cadena con longitud media, etc.

Una crema hidrofílica que comprenda una composición liposomal inventiva, generalmente comprenderá entre 0.1 y 10 g de PVP-yodo, junto con entre aproximadamente 1 y 10 g de una sustancia que forma la membrana, y aditivos que forman una crema 0/W típicos adicionales, por 100 g de crema.

Una crema anfifílica comparable de acuerdo con la invención, tendrá un contenido similar de agente y sustancia que forma la membrana, tal como la lecitina, y tendrá los aditivos adicionales típicos de una crema anfifílica.

Un ungüento hidrofílico de acuerdo con la invención, puede comprender ampliamente entre 0.1 y 10 g del compuesto y entre 1 y 10 g de sustancia que forma la membrana liposomal, tal como la lecitina, junto con las sustancias base para ungüento, típicas de la técnica anterior, tales como Macrogol (TM) y agua en 100 g de ungüento.

Un hidrogel no alcohólico de acuerdo con la invención, comprendería ampliamente entre 1 y 5 g de PVP-yodo, aproximadamente 2-4 g de lecitina y sustancias que forman un gel, tal como Carbopol®, con un agente que ajusta el pH y agua, para formar 100 g de hidrogel.

Una preparación en aerosol o rocío inventiva, con frecuencia comprenderá hasta 50 mg, pero podría comprender hasta y por encima de 100 mg de formulación de compuesto activo liposomal por dosis unitaria de rocío. La preparación de rocío comprenderá típicamente al menos 10% en peso de PVP-yodo en los liposomas cargados (o las partículas portadoras alternas), pero puede comprender hasta 50% en peso o incluso más de agente activo. La cantidad de yodo disponible será generalmente de 10% en peso (basándose en la PVP-yodo).

Las formulaciones más específicas son notables a partir de los ejemplos de las modalidades.

Las características y ventajas de esta invención se volverán claras con más detalle, a partir de la siguiente descripción de las modalidades preferidas. En estas modalidades, las cuales incluyen un mejor modo, la povidona-yodo es ejemplificada como el yodóforo y los liposomas se eligen como el portador. Sin embargo, esto no debe considerarse como una restricción de esta invención a la povidona-yodo y/o a los liposomas como el portador, aunque tales modalidades son preferidas de manera específica. De acuerdo con la invención, otros portadores particulados talés como "partículas porosas grandes" u otras micelas, nanopartículas, etc., pueden formularse con agentes como la
PVP-yodo.

Un método preferido para producir los liposomas secos de la invención, puede describirse generalmente como sigue:

Los componentes que forman la membrana lipídica, por ejemplo, lecitina, se disuelven en un solvente adecuado tal como cloroformo o una mezcla 2:1 de metanol y cloroformo, y se filtran bajo condiciones estériles. A continuación, se produce una película lipídica sobre un sustrato superficial altamente estéril, tal como perlas de vidrio, mediante evaporación controlada del solvente. En algunos casos, puede ser suficiente formar la película en la superficie interna del recipiente utilizado para evaporar el solvente, sin utilizar un sustrato específico para incrementar la superficie.

Se prepara un sistema acuoso a partir de componentes de electrolito y los agentes activos (uno o más), a ser incorporados en la preparación liposomal. Tal sistema acuoso puede, por ejemplo, comprender 10 mol/1 de fosfato ácido de sodio y 0.9% de cloruro de sodio, a pH 7.4; el sistema acuoso comprenderá además, al menos la cantidad deseada de yodóforo, el cual es, en los ejemplos de las modalidades, povidona-yoduro. Con frecuencia, el sistema acuso comprenderá una cantidad en exceso del agente o agentes.

Los liposomas se forman generalmente agitando el sistema acuoso en la presencia de la película formada por los componentes lipídicos. En esta etapa, pueden agregarse aditivos adicionales para mejorar la formación del liposoma, por ejemplo, colato sódico. La formación del liposoma puede también influenciarse por la acción mecánica, tal como filtración a presión, a través de, por ejemplo, membranas de policarbonato o centrifugando. Generalmente, la dispersión liposomal bruta se lavará, por ejemplo, con una solución de electrolito como se utiliza en la preparación de la solución del agente activo descrito anteriormente.

Cuando se han obtenido y lavado los liposomas con la distribución de tamaño requerida, pueden redispersarse en una solución de electrolito como se describió ya, con frecuencia que también comprende azúcares tales como sacarosa o un sustituto del azúcar adecuado. A continuación, se seca la dispersión, de manera preferida, se liofiliza. De manera preferida, muestras de 1.0 - 20 g cada una, se secan por congelación (congelación durante 22 horas a -20ºC y secado durante 3 horas a -40ºC y 0.5 mbares).

En una modalidad preferida, la preparación es un gel. La composición que puede constituirse para la aplicación como un gel, puede prepararse por métodos que comprenden: secar por congelación un gel liposomal de PVP-I; secar por congelación un gel de poliacrilato, secar por congelación una mezcla que comprende PVP-I, KIO_{3} y liposomas y combinar el gel de poliacrilato secado por congelación y la mezcla que comprende PVP-I, KIO_{3} y liposomas, secada por congelación; secar por congelación una mezcla que comprende gel de poliacrilato y liposomas, secar por congelación una solución de PVP-I/KIO_{3} y combinar la mezcla secada por congelación que comprende el gel de poliacrilato y los liposomas y la solución de PVP-I/KIO_{3} secada por congelación; secar por congelación una mezcla que comprende gel de poliacrilato, PVP-I y KIO_{3}, secar por congelación una dispersión liposomal y combinar la mezcla secada por congelación que comprende el gel de poliacrilato, PVP-I y KIO_{3} y la dispersión liposomal secada por congelación; secar por congelación un gel de poliacrilato, PVP-I y KIO_{3}, secar por congelación una solución de PVP-I/KIO_{3}, secar por congelación una dispersión liposomal y combinar el gel de poliacrilato, PVP-I y KIO_{3} secados por congelación, la solución de PVP-I/KIO_{3} secada por congelación y la dispersión liposomal secada por congelación. Las mezclas combinadas pueden llenarse en un envase como se describe aquí.

Las composiciones secas pueden, antes del uso, constituirse para la aplicación mediante la adición de un medio adecuado, farmacéuticamente aceptable. De manera preferida, el medio adecuado, farmacéuticamente aceptable es agua.

Las composiciones secas pueden almacenarse en envases hechos de, por ejemplo, papel, cartón o plástico durante más de 2 años, a temperaturas hasta de 25ºC y 60% de humedad relativa, de manera preferida 30ºC y 65% de humedad relativa. De manera preferida, la composición se almacena en una botella o recipiente de plástico.

En los siguientes Ejemplos, se utilizó lecitina de soya hidrogenada (EPIKURON (TM) 200 SH, que se obtiene de Lukas Meyer, Alemania, o PHOSPHOLIPON (TM) 90 H (que se obtiene de Nattermann Phospholipid GmbH, Alemania). Sin embargo, pueden utilizarse en su lugar, otras sustancias que forman una membrana liposomal farmacéuticamente aceptables, y la persona con experiencia en la técnica encontrará fácil seleccionar los sistemas que forman liposomas alternos, adecuados, de lo que se describe en la técnica anterior.

La persona con experiencia en la técnica está consciente de que la dispersión que comprende liposomas puede comprender aditivos y adyuvantes adicionales que pueden influenciar la apariencia de las preparaciones liposomales. La dispersión liposomal inventiva puede contener, por ejemplo, pigmentos coloreados que aseguran que los ligeros dolores amarillo o marrón que se deben a la PVP-Yodo o al yodo liberado, no sean visibles. De la misma manera, los liposomas o las preparaciones farmacéuticas que contienen liposomas, pueden comprender aditivos que influencien la consistencia y el olor de las preparaciones.

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La persona con experiencia en la técnica esté consciente de que la elección de estos aditivos y adyuvantes depende de la forma de aplicación pretendida de la preparación (por ejemplo, como ungüento, gel o solución, y puede ser influenciada por consideraciones estéticas {tales como el color y el olor).

Estos aditivos pueden ya estar presentes en la composición seca o pueden agregarse posteriormente con el medio farmacéuticamente aceptable.

A continuación se exponen ejemplos que ilustran de manera específica la producción de las modalidades preferidas de la invención. Pretenden ilustrar cómo pueden producirse las composiciones de acuerdo con la invención y no deben leerse, de ningún modo, como que limitan la invención a esos ejemplos.

También, el uso de compuestos no saturados como el colesterol, tendrá que considerarse cuidadosamente, puesto que el yodo puede reaccionar con tales compuestos no saturados. Para muchas aplicaciones, únicamente se emplearán pequeñas cantidades de tales compuestos, o se usarán liposomas que pueden formarse en la ausencia de tales compuestos (como por ejemplo, en los siguientes Ejemplos).

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Ejemplo I de la Modalidad

En un matraz de vidrio de 1000 ml, provisto con perlas de vidrio para incrementar la superficie, se disuelven 51.9 mg de colesterol y 213 mg de lecitina de soya hidrogenada, en una cantidad suficiente de una mezcla de metanol y cloroformo en una relación de 2:1. El solvente se evaporó a continuación bajo vacío, hasta que se formó una película en la superficie interna del matraz y sobre las perlas de vidrio.

Se disolvieron de manera separada, 2.4 g de PVP (que contiene aproximadamente 10% de yodo disponible), en 12 ml de agua.

Nuevamente en un recipiente separado, se disolvieron 8.77 g de cloruro de sodio y 1.78 g de Na_{2}HPO_{4}.2H_{2}O en 400 ml de agua. Se agregó agua adicional hasta un volumen total de 980 ml, y a continuación, se agregaron 12 ml de ácido clorhídrico 1N para ajustar el pH a 7.4. Esta solución se aforó con agua hasta exactamente 1000 ml.

En un cuarto recipiente, se disolvieron 900 mg de sacarosa y 57 mg de succinato disódico, en 12 ml de agua.

La solución de PVP-yodo se agregó a continuación a la película lipídica en el matraz, y la mezcla se agitó hasta que la película se disolvió. La formulación liposomal resultante se separó de los lípidos :riidratados en el matraz. El producto se centrifugó y el líquido sobrenadante se desechó. Se agregaron ad 12 ml de la solución de sacarosa y el producto se centrifugó nuevamente. Posteriormente, se desechó nuevamente el líquido sobrenadante. En esta etapa, puede llevarse a cabo un paso adicional de lavado, utilizando la solución de sacarosa o la solución de amortiguador de cloruro de sodio.

Después del último paso de centrifugación y de desechar el sobrenadante, se agregaron 12 ml de solución de amortiguador de cloruro de sodio, y los liposomas se distribuyeron de manera homogénea en ella. El producto se distribuyó a continuación en viales que contienen cada uno 2 ml de dispersión liposomal, y los viales se sometieron a un paso de secado por congelación.

Después del secado por congelación, cada vial comprende aproximadamente 40 mg de sólidos.

El método del Ejemplo 1 de la Modalidad tiene una desventaja menor, en que la solución de PVP-yodo utilizada, debido al alto porcentaje de sólidos, es bastante viscosa y por lo tanto, más difícil de manejar.

También, el uso de compuestos no saturados como el colesterol, tendrá que considerarse cuidadosamente, puesto que el yodo puede reaccionar con tales compuestos no saturados. Para muchas aplicaciones, únicamente se emplearán pequeñas cantidades de tales compuestos, o se usarán liposomas que pueden formarse en la ausencia de tales compuestos (como por ejemplo, en los siguientes ejemplos).

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Ejemplo II de la modalidad

En un matraz de vidrio de 2000 ml, provisto con perlas de vidrio para incrementar la superficie, se disuelven 173 mg de lecitina de soya hidrogenada y 90 mg de succinato disódico, en aproximadamente 60 ml de una mezcla de metanol/cloroformo en una relación de 2:1. El solvente se removió bajo vacío, hasta que se formó una película.

Se disolvieron 4 g de PVP-yodo (10% de yodo disponible), en 40 ml de la solución de amortiguador de cloruro de sodio descrita en el Ejemplo 1 de la Modalidad, y se agregaron a la película lipídica en el matraz. El matraz se agitó a continuación, hasta que la película se disolvió y los liposomas se formaron.

El producto se centrifugó y el líquido sobrenadante se desechó.

Al gránulo liposomal así producido, se le agregaron 40 ml adicionales de la solución de amortiguador de cloruro de Sodio, y el paso de centrifugación se repitió. Se desechó nuevamente el sobrenadarte. En esta etapa, puede repetirse el paso de lavado, cuando sea necesario.

Después del paso final de centrifugación y de decantación, se agregaron nuevamente 40 ml de solución de amortiguador de cloruro de sodio a los liposomas precipitados. La dispersión homogénea se distribuyó a continuación en viales, cada vial contiene aproximadamente 2 ml de dispersión liposomal, y los viales se sometieron a continuación, a un paso de secado por congelación. Esto produce aproximadamente 200 mg de sólidos secados por congelación por vial.

Las composiciones secadas por congelación se colocan en un recipiente de polipropilano para el almacenamiento.

De las composiciones sólidas secadas por congelación de los Ejemplos I y II, se hicieron las preparaciones adicionales, como se describe en los siguientes Ejemplos de la Modalidad.

Como aquél del Ejemplo I de la Modalidad, el método descrito anteriormente utiliza un paso de hidratación después de la formación de la película, en la presencia de solventes orgánicos, y propone velocidades de inclusión del 5 al 15%. Estos métodos producen generalmente, liposomas muy grandes y con frecuencia, multilaminares.

Los métodos descritos anteriormente pueden modificarse por un paso de filtración a alta presión, a través de una membrana adecuada, tal como una membrana de policarbonato, después de que los liposomas en bruto se han formado o después de cualquiera de los pasos de lavado posteriores, o directamente, utilizando homogeneización a alta presión. Esto produce liposomas mucho más pequeños, unilaminares, en cantidades incrementadas del agente encapsulado.

En lugar de la homogeneización a alta presión, pueden emplearse otros métodos conocidos de la técnica anterior, que proporcionen liposomas pequeños, de tamaño uniforme.

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Ejemplo III de la Modalidad

Se preparó una crema hidrofílica (O/W), a partir de 10 g de liposomas de lecitina de soya hidrogenada/PVP-Yodo, como se describe en el Ejemplo II de La Modalidad; éstos se mezclaron con 4 g de Polisorbato 40 (TM), 8 g de alcohol cetilestearílico, 8 g de glicerol, 24 g de vaselina blanca y agua ad 100 g.

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Ejemplo IV de la Modalidad

Se preparó una crema anfifílica, a partir de 10 g de liposomas de lecitina de soya hidrogenada/PVP-Yodo, como se describe en el Ejemplo II de la Modalidad; 7.5 g de triglicérido de cadena de longitud media, 7 g de monoestearato de polioxietilenglicol, 6 g de alcohol cetilestearflico, 8 g de propilenglicol, 25 g de vaselina blanca y agua ad 100 g.

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Ejemplo V de la Modalidad

Se preparó un ungüento hidrofílico, el cual puede enjuagarse con agua, utilizando 10 g de PVP-Yodo liposomal, como se describe en el Ejemplo II de la Modalidad; 55 g de Macrogol 400 (TM), 25 g de Macrogol 4000 (TM) y agua ad 100 g.

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Ejemplo VI de la Modalidad

Se preparó un hidrogel a partir de 4 g de PVP-Yodo liposomal, como se describe en el Ejemplo II de la Modalidad, 0.5 g de Carbopol® 980 NF (TM), hidróxido de sodio ad pH 7.0, agua ad 100 g. Se consideran modificaciones adicionales de las modalidades descritas anteriormente.

Así, las cremas de los Ejemplos de las Modalidades IV y V pueden tener un contenido adicional de un agente conocido por promover la curación de las heridas, tal como alantoína.

Tal agente se agregará en una concentración farmacéuticamente útil, en el caso de la alantoína, en el intervalo de 0.1 a 0.5 g por 100 g de crema. El agente que cura las heridas puede incorporarte en la base de la crema, caso en el cual, estará en gran medida :Fuera de los liposomas. Puede, sin embargo, estar parcialmente o casi incorporado en los liposomas, caso en el cual, se agregará en una etapa adecuada correspondiente del método de composición de los liposomas.

Las alternativas similares son consideradas fácilmente sobre la base de los Ejemplos de las Modalidades adicionales.

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Para la aplicación de la preparación inventiva a un paciente, pueden utilizarse sistemas conocidos, tales como aplicadores de bombas neumáticas, paquetes con gas a presión con dos cámaras, distribuidores de rocío en aerosol, etc.

En un aplicador de bomba neumática, se proporciona un dispositivo de fuelle entre una válvula corriente arriba y una corriente abajo, ambas válvulas operan una vía en la misma dirección. Un suministro de preparación farmacéutica, tal como un ungüento o un gel, está contenido en un depósito corriente arriba del dispositivo de válvulas y fuelles.

Cuando se comprimen los fuelles, la válvula corriente abajo se abre y permite que una cantidad medida de preparación deje el dispositivo para la aplicación. Cuando el fuelle se extiende, esta válvula se cierra y evita la reentrada de la preparación. Al mismo tiempo, la válvula corriente arriba se abre y permite que la preparación del depósito entre en los fuelles, para liberarla a través de la válvula corriente abajo, hasta el siguiente paso de compresión de los fuelles.

El depósito está sellado mediante un elemento de cierre, el cual se puede mover a través del depósito como un pistón se mueve en un cilindro. Mediante el vaciado paso a paso del depósito, este elemento de cierre es succionado hacia el depósito, de manera que la cantidad restante de preparación farmacéutica en el depósito siempre está sellada, aunque al mismo tiempo, el depósito puede vaciarse. Tal dispositivo es útil para preparaciones pastosas, cremas, ungüentos, etc.

En un paquete con gas a presión con dos cámaras, la preparación farmacéutica está contenida en una bolsa de un material de una película plástica flexible. Con frecuencia, éste es polietileno a alta presión.

La bolsa está contenida dentro de un recipiente a presión hermético al gas, el cual contiene además, un suministro de gas presurizante, muy frecuentemente un gas inerte comprimido como nitrógeno o aire.

La bolsa de película plástica tiene únicamente una salida, la cual está conectada herméticamente al gas a la pared interior del recipiente a presión, rodeando una sola abertura del mismo. El gas presurizado en el recipiente tiende a comprimir la bolsa, conduciendo hacia afuera la preparación farmacéutica adentro de la bolsa, a través de la abertura de la bolsa, y por lo tanto, a través de la abertura del recipiente. Una válvula, en este caso, un dispositivo de boquilla rociadora se proporciona en la boca del recipiente. La operación de la válvula libera un rocío nebulizado, un chorro de líquido o una porción de un sólido que puede fluir, tal como crema. Utilizando tal sistema, las soluciones, emulsiones, cremas, ungüentos y geles, pueden medirse y aplicarse.

De manera preferida, los aplicadores están diseñados para contener una cámara separada para la composición seca, y una cámara para el medio líquido, que pueden combinarse para obtener una cámara que contiene la composición seca y el medio líquido, los cuales, vía agitación, dan la preparación aplicable. De manera preferida, una de las cámaras contiene adicionalmente perlas de materiales de cerámica, metal o plástico, para mejorar la combinación vía agitación.

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Ejemplo VII de la Modalidad

Se preparó una composición liposomal seca. Las cantidades mostradas en la Tabla 1 se utilizaron ya sea para composiciones analíticas o escaladas.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

1

Pos. significa Posición (véase también la Tabla 2 siguiente). El Phospholipon® 90 H, se compró de Aventis (Alemania). El Garbopol® 980 NF, se compró de Noveon Inc. (EUA) o Gattefossé (Alemania) y la PVP-Yodo 30/06 se compró de BASF (Alemania).

En la Tabla 2, en la columna 2 se da el orden exacto de pasos y los parámetros de cada paso (véase también la Figura 1). La columna 3 discute alternativas no excluyentes. Todos los pasos se realizaron a temperatura ambiente excepto en donde se indique de otra manera. Todas las sustancias fueron de un grado de pureza común para preparaciones farmacéuticas, tales como las descritas en la Farmacopea Británica.

TABLA II

2

3

4

5

6

7

8

9

Las posiciones E y F de la Tabla I se utilizan para lavar los recipientes del KIO_{3}^{-} y la PVP-Yodo (puntos 2 y 4 de la Tabla II).

Como se mencionó anteriormente, la Formulación de Hidrogel se produce de acuerdo con el método expuesto en la Tabla 2 y la Figura 1. Los métodos alternos se vuelven obvios de los diagramas de flujo de las figuras 2 a 8. Los pasos individuales pueden realizarse como se expone anteriormente.

Este gel de PVP-I se seca por congelación posteriormente. Muestras de 10 g cada una, se congelan a -20ºC durante 22 horas y posteriormente se secan a -40ºC y 0.5 mbares, durante 3 horas. La composición seca se llena en un recipiente de polipropileno para el almacenamiento. Una muestra se mezcla con X g de agua agitando con una espátula. La mezcla resultante fue el hidrogel reconstituido y listo para la aplicación.

Claims (19)

1. Envase estable durante su almacenamiento, que comprende una composición portadora particulada seca, farmacéuticamente aceptable, que contiene un yodóforo, en un envase material plástico, papel o cartón.

2. Envase estable durante su almacenamiento según la reivindicación 1, en el que el envase es una botella o recipiente de plástico.

3. Envase estable durante su almacenamiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el yodóforo es povidona-yodo.

4. Envase estable durante su almacenamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composición no contiene un estabilizante seleccionado del grupo que comprende sales de yoduro, sales de yodato o agentes alcalizantes.

5. Envase estable durante su almacenamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la composición particulada seca comprende al menos un portador particulado seleccionado del grupo de composiciones liposomales, composiciones de microesferas, composiciones de nanopartículas, composiciones de partículas porosas grandes y preparaciones de moléculas recubiertas con polímero por impulsor de láser.

6. Envase estable durante su almacenamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que al menos una parte del yodóforo está encapsulada dentro del portador.

7. Envase estable durante su almacenamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la composición particulada comprende una composición liposomal.

8. Envase estable durante su almacenamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la composición liposomal es secada por congelación.

9. Envase estable durante su almacenamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la botella o recipiente de plástico está hecha de polipropileno(PP), Polietileno (PE), copolímero de cicloolefina (COC, por ejemplo, Topas®), silicona, politetrafluoroetileno (PTFE, por ejemplo Teflon®), cloruro de polivinilo (PVC), alcohol etilen vinílico (EVOH), tereftalato de polietileno (PET) o mezclas de los mismos.

10. Envase estable durante su almacenamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la botella o recipiente de plástico está hecho de un material que reacciona con el yodo elemental se filtra a través del material, bajo condiciones de almacenamiento.

11. Envase estable durante su almacenamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la composición contiene adicionalmente, agentes antiinflamatorios adicionales, los cuales promueven la curación de las heridas.

12. Envase estable durante su almacenamiento según la reivindicación 11, en el que el agente antiinflamatorio es un agente germicida, un antibiótico, un corticosteroide o un agente que promueve la curación de las heridas.

13. Envase estable durante su almacenamiento según las reivindicaciones 11 6 12, en el que el agente que promueve la curación de las heridas se selecciona de los agentes que promueven la granulación y la epitelización, tales como dexpantenol, alantoínas, azulenos, taninos, compuestos de la serie de la vitamina B o agentes que actúan de manera similar.

14. Envase estable durante su almacenamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que las partículas portadoras, especialmente los liposomas, tienen antes de secarse, un tamaño sustancialmente uniforme, en el intervalo entre 1 y 100 \mum, de manera preferida en el intervalo entre 1 \mum y 70 \mum.

15. Envase estable durante su almacenamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la composición puede transformarse a la preparación aplicable tras el mezclado con un medio líquido farmacéuticamente aceptable.

16. Envase estable durante su almacenamiento según la reivindicación 15, en el que el medio líquido farmacéuticamente aceptable comprende compuestos seleccionados del grupo de agua, aceite, sustancias base para ungüentos típicas de la técnica anterior y sustancias que forman un gel.

17. Envase estable durante su almacenamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el portador, especialmente la composición liposomal contiene aditivos y adyuvantes tales como agentes conservadores, antioxidantes y aditivos que forman la consistencia.

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18. Uso de una composición portadora particulada seca, farmacéuticamente aceptable, que contiene un yodóforo, para proporcionar un envase estable durante su almacenamiento de la composición portadora particulada seca, farmacéuticamente aceptable, que contiene un yodóforo, en una botella o recipiente de plástico.

19. Método para proporcionar una preparación farmacéutica que contiene un yodóforo, lista para la aplicación, que comprende los pases de:

a) proporcionar una preparación portadora particulada farmacéuticamente aceptable que contiene el yodóforo,

b) secar por congelación la preparación portadora particulada farmacéuticamente aceptable que contiene el yodóforo para obtener una composición seca,

c) colocar la composición portadora particulada farmacéuticamente aceptable que contiene el yodóforo secada por congelación en una botella de plástico o recipiente para formar un envase estable durante su almacenamiento, y

d) antes de la aplicación, por ejemplo, a un paciente, mezclar la composición que contiene el yodóforo secada por congelación con un medio líquido farmacéuticamente aceptable, para proporcionar la preparación aplicable.