DE1211357B - Verfahren zum Stabilisieren von Catechinaminen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Ο.:

A61k

Deutsche KL: 30 h-2/30

Nummer: 1211357

Aktenzeichen: R 32552IV a/30 h

Anmeldetag: 26. April 1962

Auslegetag: 24. Februar 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Stabilisieren von Catechinaminen, wie Adrenalin, Nor-Adrenalin und Nordefrin. Da das Hauptanwendungsgebiet der Erfindung die Stabilisierung von Epinephrin ist, soll die Stabilisierung dieser Verbindung im folgenden als Beispiel beschrieben werden.

Adrenalin findet in der Medizin Verwendung. Beispielsweise wurde gefunden, daß es als Mittel gegen Glaucoma wirksam ist. Das Interesse an dieser Verbindung für die Behandlung von Glaucoma ist in den letzten Jahren zunehmend stärker geworden. Das Medikament weist jedoch in der derzeit verfügbaren Form zwei Nachteile auf. Erstens ist Adrenalin unbeständig gegen Luft und einem direkten chemischen Angriff unterworfen. Dieses Problem ist teilweise dadurch gelöst worden, daß saure Lösungen von Adrenalin, gewöhnlich mit einem pH von etwa 3,5, hergestellt wurden. Dadurch entstand jedoch ein zweites Problem, weil solche sauren Lösungen eine starke Reizwirkung auf das Auge haben, d. h., sie haben etwa die gleiche Wirkung auf die Augen wie Essig. Wenn versucht wird, das pH dieser Lösungen in das physiologische Gebiet, d. h. in den Bereich von 6,5 bis 8,5 zu erhöhen, so fällt das freie Adrenalin aus, und es erfolgt eine sehr rasche Verschlechterung des Mittels. Um das Einsetzen der Verschlechterung durch Oxydation nach Öffnen des Behälters zu verzögern, enthält die Lösung gewöhnlich Natriumbisulfit, das als das beste verfügbare Antioxydationsmittel angesehen wird. Das Natriumbisulfit greift jedoch bei der Lagerung in einer geschlossenen Flasche die Seitenkette des Adrenalinmoleküls an, so daß ein inaktives farbloses Derivat gebildet wird.

Nikulin und Walowa (C, 1955, S. 60 bis 61) berichten über die Stabilisierung sehr verdünnter Lösungen (1: 50 000) von Adrenalin mit Askorbinsäure. Dieses Mittel ist jedoch bei den Konzentrationen, bei denen Adrenalin gewöhnlich aufbewahrt wird, d. h. bei Konzentrationen von 0,1 bis 4%, nicht wirksam. Gerald Woolfe (C, 1944, S. 948) beschreibt Procain-Adrenalin-Lösungen, die mit Natriummetabisulfit stabilisiert sind. Natriummetabisulfit hat jedoch die oben erwähnten Nachteile, und außerdem hat auch die von Woolfe verwendete »Solutio Adrenalini« eine Konzentration von nur 0,1 «/ο.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden stabile Lösungen von Adrenalin und anderen Catechinaminen in Konzentrationen, die bis zu 4% betragen können, erhalten, deren pH in dem physiologischen Gebiet eingestellt werden kann, ohne daß die freie Verfahren zum Stabilisieren von
Catechinaminen

Anmelder:

The Regents of the University of California,

Berkeley, Calif. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. I. Ruch, Patentanwalt,

München 5, Reichenbachstr. 51

Als Erfinder benannt:

Sidney Riegelman, San Francisco, Calif.

(V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 28. April 1961 (106 237)

Base ausfällt und ohne daß die Seitenkette merklich von Bisulfit angerufen wird, und die sehr viel länger gegen eine Oxydation in Anwesenheit von Luft und Licht beständig sind. Es wurde auch gefunden, daß gemäß der Erfindung stabilisiertes Adrenalin seine Wirkung für die Behandlung von Glaucoma, d. h. sein Vermögen, den intraokularen Druck zu senken, behält.

Es wurde gefunden, daß Adrenalinlösungen mit einem physiologischen pH, die bei der Lagerung für Monate stabil sind, hergestellt werden können, indem man eine geringe Menge Natriumbisulfit, Borsäure und 8-Hydroxychinolin mit dem Adrenalin kombiniert und den pH-Wert mit Alkali, beispielsweise Natriumhydroxid, auf den gewünschten Wert einstellt.
Die Erfindung wird durch die Zeichnung näher veranschaulicht, in der die drei Figuren graphische Darstellungen sind, die den Einfluß der verschiedenen Bestandteile der Adrenalinlösungen zeigen.

Fig. 1 veranschaulicht den Einfluß von 8-Hydroxychinolin hinsichtlich der Verhinderung einer Aziditätsentwicklung und/oder des Abbaues von Natriumbisulfit in Natriumbisulfit enthaltenden Lösungen. Es wurden drei Lösungen hergestellt, von denen jede 1,5 % Adrenalin enthielt. Die Lösung A enthielt außerdem 2% Borsäure und 0,1% Natriumbisulfit. Die Lösung B enthielt 0,1% Natriumbisulfit. Die Lösung C enthielt 0,1% Natriumbisulfit und 0,01% 8-Hydroxychinolin. Der pH-Wert jeder Lö-

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sung wurde mit Natriumhydroxid auf 7,0 eingestellt. Wie aus F i g. 1 ersichtlich, verschwand der Natriumbisulfitgehalt der Lösung A sehr schnell. Zur Oxydation der Hälfte des Bisulfits waren nur 8 bis 9 Minuten erforderlich. Sie behielt jedoch den gleichen pH-Wert von 7,0. Das Natriumbisulfit der Lösung B verschwand sehr viel langsamer. Zum Abbau der Hälfte des Bisulfits waren 75 Minuten erforderlich. Danach war der pH-Wert auf 4,5 gesunken. Demgegenüber war die Lösung C, die das 8-Hydroxychinolin und das Natriumbisulfit enthielt, am stabilsten. Zum Abbau der Hälfte des Bisulfits waren mehr als 1000 Minuten erforderlich. Außerdem blieb der pH-Wert der Lösung in der ganzen Zeit unverändert. Das 8-Hydroxychinolin verhindert also nicht nur die Entwicklung einer Azidität, sondern schützt auch das Natriumbisulfit, so daß es weitefhin als Antioxydationsmittel wirken kann.

F i g. 2 zeigt den Einfluß der Zugabe von Oxin auf die Oxydationsgeschwindigkeit. In der ersten Gruppe von Kurven in der linken Seite des Diagramms sind die Stabilitäten von Lösungen aufgetragen, die 0,2 °/o Natriumbisulfit, 1,5% Adrenalin und 2, 3 oder 4% Borsäure enthielten. In diesem Fall wurde als Norm die optische Dichte bei 480 ΐημ gewählt, da bekanntlich die optische Dichte bei dieser Wellenlänge mit dem Abbau von Adrenalin zunimmt, d. h., die rote Farbe, die diese Lösungen annehmen, ist auf die Bildung von Adrenochrom, dem Oxydationsprodukt von Adrenalin, zurückzuführen. Das Einsetzen der Verfärbung weist auf die völlige Zerstörung des Antioxydationsmittels hin. Wie aus Fig. 2 ersichtlich, waren die Lösungen nur 40 bis 50 Stunden stabil, bevor die Oxydation des Adrenalins einsetzte. Außerdem zeigt F i g. 2, daß eine Erhöhung der Menge an Borsäure nur dazu diente, die Induktionsperiode zu verkürzen, daß jedoch, nachdem die Oxydation des Adrenalins eingesetzt hatte, der Anstieg im wesentlichen der gleiche war, unabhängig davon, wieviel Borsäure anwesend war. Die zweite Gruppe von Kurven entspricht im wesentlichen der ersten, jedoch enthielten diese Lösungen 0,4% Natriumbisulfit an Stelle von 0,2%. Die Zeit bis zum Einsetzen der roten Verfärbung war etwas größer, jedoch ist diese Vergrößerung der Verdoppelung der Konzentration an Bisulfit nicht proportional. Die letzte Kurve rechts zeigt den Einfluß der Zugabe von 0,02% 8-Hydroxychinolin auf die schlechteste der zuvor beschriebenen Lösungen, d. h. auf die Lösung, die 4% Borsäure und 0,2% Natriumbisufit enthielt. In diesem Fall begann die rote Farbe sich erst nach etwa 225 Stunden zu entwickeln, d. h. das 8-Hydroxychinolin stabilisiert das Bisulfit gegen eine Oxydation. Nach Einsetzen der Oxydation erfolgte außerdem die Oxydation des Adrenalins sehr viel langsamer als bei irgendeiner der zuvor beschriebenen Lösungen.

Fig. 3 veranschaulicht den Einfluß von Bisulfit auf Adrenalin bei Abwesenheit von Sauerstoff in Abhängigkeit von der An- oder Abwesenheit von Borsäure in der Lösung. Es wurden Lösungen hergestellt, die 1,5% Adrenalin und 10% Natriumbisulfit enthielten, und der pH-Wert jeder Lösung wurde auf 6 oder 7 eingestellt. Einige der Proben enthielten keine Borsäure, während andere 2% Borsäure enthielten. Beim Vergleich der Kurven für pH 6 ist festzustellen, daß Borsäure zu einer Verbesserung führte. Beispielsweise waren bei Abwesenheit von Borsäure nach 195 Stunden 50% des Adrenalins zerstört, während bei Anwesenheit von Borsäure 267 Stunden Lagerung bei Zimmertemperatur erforderlich waren, um 50% des Adrenalins zu zerstören. Beim pH 7 ist der Unterschied noch ausgeprägter. Wenn keine Borsäure anwesend ist, sind nach etwas mehr als 100 Stunden 50% des Adrenalins zerstört, während bei Anwesenheit von Borsäure 455 Stunden Lagerung erforderlich sind,

ίο um 50 % zu zerstören. Borsäure verhindert also entscheidend den Angriff des Sulfits auf die Seitenkette von Adrenalin und ist hinsichtlich einer Verhinderung dieses Angriffs bei hohen pH-Werten wirksamer.

Die Zusammensetzung bevorzugter Lösungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind in den folgenden Beispielen gegeben, wobei die Prozentangaben sich auf das Gewicht beziehen.

Beispiel 1

Adrenalin U. S. P l,2«/o

Borsäure 2%

_a5 Natriumbisulfit 0,4%

8-Hydroxychinolin 0,01%

Lösung mit Natriumhydroxid
auf pH 7,4 eingestellt.

Beispiel 2

Nor-Adrenalin 0,5%

Borsäure 1%

Natriumbisulfit 0,3%

8-Hydroxychinolin 0,01 %

Lösung mit Natriumhydroxid
auf pH 6,8 eingestellt.

Beispiel 3

Adrenalin U. S. P 2«/o

Borsäure 4%

Natriumbisulfit 0,5%

8-Hydroxychinolin 0,02%

Lösung mit Natriumhydroxid
auf pH 7,0 eingestellt.

Beispiel 4

Adrenalin U. S. P 0,1%

Borsäure 0,5%

Natriumbisulfit ...." 0,3 %

8-Hydroxychinolin 0,005 %

Lösung mit Natriumhydroxid
auf pH 8,5 eingestellt.

Es wurde gefunden, daß diese Lösungen viele Monate lagerungsstabil sind und auch nach öffnen des Behälters noch wochenlang stabil und für die Behandlung von Glaucoma wirksam sind.

Ein weiterer Vorteil der Verwendung von 8-Hydroxychinolin ist der, daß es als ein Bakterizid wirkt. Den Lösungen braucht daher kein weiteres solches Mittel zugesetzt zu werden, wie es bisher für erforderlich gehalten wurde. Es wurde auch gefunden,

daß die Lösungen der Erfindung im Autoklav aufbewahrt (autoclaved) werden können, ohne daß das Adrenalin zerstört wird. Gewöhnlich ist solche Aufbewahrung im Autoklav jedoch nicht erforderlich.

Die obigen Beispiele sind nur bevorzugte Lösungen gemäß der Erfindung. Gemäß der Erfindung können auch andere stabile Lösungen von Adrenalin und anderen Catechinaminen hergestellt werden. Es wurde gefunden, daß 0,001 bis 0,1% 8-Hydroxychinolin und 0,2 bis 5% Borsäure verwendet werden können. Die Menge an Natriumbisulfit kann zwischen 0,1 und 1% variieren. Die Lösungen können 0,1 bis 4% Adrenalin oder ein anderes Catechinamin enthalten. Der pH-Wert der Lösungen kann mit irgendeinem zweckmäßigen Alkali, beispielsweise Natriumhydroxid, auf einen Wert in dem physiologischen Bereich, d. h. zwischen 6,5 und 8,5, eingestellt werden.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung stabiler Lösungen eines Catechinamins, besonders des Adrenalins, dadurch gekennzeichnet, daß ein Catechinamin mit 8-Hydroxychinolin, Borsäure und Natriumsulfit zusammen in Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung auf 6,5 bis 8,5 eingestellt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 0,1 bis 4% des Catechinamins, 0,001 bis 0,1% Oxin, 0,2 bis 5% Borsäure und 0,1 bis 1% Natriumbisulfit in Wasser gelöst werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Chemisches Zentralblatt, 1955, S. 6081, Nikulin; 1944/1, S. 948, Woolfe.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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