DE1007022B

DE1007022B - Verfahren zur Verbesserung der Haltbarkeit und Loeslichkeit von Antihistamin-Praeparaten

Info

Publication number: DE1007022B
Application number: DES34631A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Rothlin; Dr Jean-Pierre Bourquin
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1953-06-02
Filing date: 1953-07-31
Publication date: 1957-04-25

Description

Verfahren zur Verbesserung der Haltbarkeit und Löslichkeit von Antihistamin-Präparaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verbesserung der Haltbarkeit und Löslichkeit eines Antihistamin-Präparates, das zur Bekämpfung von allergischen Krankheiten Anwendung findet. Es besteht darin, daß dem in Betracht kommenden Antihistamin-Präparat, 1-Methyl-4-amino-N'-phenyl-N'- (2-thenyl)-piperidin, das je nach der Applikationsart als freie Base oder als Salz, z. B. als Tartrat, Anwendung findet, und das den spezifisch wirksamen Anteil des Kombinationspräparates bildet, organisch gebundenes Calcium, wie z. B. Calciumgluconolactobionat, zwecks Steigerung der Löslichkeit zugesetzt wird. Die Herstellung des genannten Antihistamin-Körpers ist in der deutschen Patentanmeldung S 31249 IVc/12p beschrieben.
Es hat sich nämlich gezeigt, daß die Löslichkeitseigenschaften des 1-Methyl4-amino-N'-phenyl-N'-(2-thenyl)-piperidins einerseits die Herstellung von haltbaren Ampullenlösungen erschweren, weil sich die Substanz zum Teil aus der Lösung verhältnismäßig leicht wieder abscheidet, oder weil sich von bloßem Auge nicht sichtbare Kristallkeime bilden, die z. B. bei intravenöser Verabreichung Anlaß zu Zwischenfällen geben können, und daß sie andererseits seine Resorption bei Verabreichung per os verzögern.
Es wurde nun gefunden, daß diese Nachteile vollkommen beseitigt werden können, wenn dem Antihistamin-Präparat organisch gebundenes Calcium zugesetzt wird. Das überraschende Moment der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, daß durch den Zusatz organischer Calciumverbindungen die Löslichkeitseigenschaften der als Antihistamin-Präparat benutzten Piperidinverbindung in dem Sinn beeinflußt werden, daß einerseits stabile Ampullenlösungen hergestellt werden können, und daß andererseits die Resorption des Antihistamin-Präparates aus den anderen Anwendungsformen erheblich beschleunigt wird.
Pharmakologisch-klinische Untersuchungen, die mit dem neuen kombinierten Präparat angestellt wurden, haben diese Verbesserungen nicht nur bestätigt, sondern darüber hinaus auch ergeben, daß in diesem Präparat die Wirkung der beiden Komponenten potenziert ist und daß die seine praktische Anwendung begründenden Eigenschaften gegenüber anderen zum gleichen therapeutischen Zweck verwendeten Medikamenten eine wesentliche Verbesserung aufweisen. Es hat sich hervorragend als Arzneimittel gegen verschiedene allergische Krankheiten bewährt.
Es ist bekannt, daß Antihistamin-Präparate, die in der Medizin zur Bekämpfung allergischer Krankheiten verwendet werden, ihre Wirkung dem Histamin-Antagonismus verdanken. Es gibt sehr viele chemische Verbindungen, die diese Wirkung besitzen ; viele von ihnen sind jedoch entweder zu toxisch, um praktisch verwendet zu werden, oder sie zeichnen sich durch unerwünschte Nebenwirkungen aus, die den Patienten an der Ausübung seiner Arbeit hindern. Es ist ebenfalls bekannt, daß Calcium in der Behandlung allergischer Krankheiten schon lange eine maßgebende Rolle spielt, was auf seinen permeabilitätsherabsetzenden, kapillarabdichtenden Effekt zurückzuführen ist.
Es ist nun hier zum ersten Male gelungen, ein Arzneimittel zu schaffen, das sich nicht nur durch lange Haltbarkeit und gute Löslichkeit der parenteral zu verabreichenden und durch rasche Resorbierbarkeit der anderen Anwendungsformen, sondern auch durch hervorragende Verträglichkeit, geringe Toxizität, Fehlen von Nebenerscheinungen und sehr gute therapeutische Wirkung auszeichnet.
Insbesondere konnten bei der intravenösen Verabreichung des neuen kombinierten Präparates nie Erscheinungen beobachtet werden, die durch Ausbildung von Kristallkeimen in der Ampullenlösung hätten verursacht worden sein können.
Die folgendenBeispiele veranschaulichen das Verfahren.
Beispiel 1 Ampullen Calcium glucono-lactobionicum........ 13, 75 g 1-Methyl-4-amino-N'-phenyl-N'- (2-thenyl)-piperidin-tartrat........ 0, 5 g Aqua dest........................ ad 100 ccm Diese Lösung ergibt beispielsweise zehn Ampullen zu 10 ccm.
Das weinsaure Salz des Antihistaminicums wird in sterilem und pyrogenfreiem Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit der Calciumsalzlösung vorsichtig vermischt.
Die keimfrei filtrierte Lösung wird hierauf in Ampullen abgefüllt, die nach bekannten Verfahren sterilisiert werden.
Beispiel 2 Ampullen Calcium gluconicum................... 10, 0 g 1-Methyl-4-amino-N'-phenyl-N'- (2-thenyl)-piperidin-tartrat......... 0, 5 g Aqua dest......................... ad 100 ccm Diese Lösung ergibt beispielsweise zehn Ampullen zu 10 ccm.
Das weinsaure Salz des Antihistaminicums wird in sterilem und pyrogenfreiem Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit der Calciumsalzlösung vorsichtig vermischt.
Die keimfrei filtrierte Lösung wird hierauf in Ampullen abgefüllt, die nach bekannten Verfahren sterilisiert werden.
Beispiel 3 Ampullen Calcium lactobionicum................. 17, 8 g 1-Methyl-4-amino-N'-phenyl-N'-(2-thenyl)-piperidin-tratrat ................. 0,5 g Aqua dest. ...................................... ad 100 ccm Diese Lösung ergibt beispielsweise zehn Ampullen zu 10 ccm.
Das weinsaure Salz des Antihistaminicums wird in sterilem und pyrogenfreiem Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit der Calciumsalzlösung vorsichtig vermischt.
Die keimfrei filtrierte Lösung wird hierauf in Ampullen abgefiillt, die nach bekannten Verfahren sterilisiert werden.
Beispiel 4 Tabletten 1-Methyl-4-amino-N'-phenyl-N'- (2-thenyl)-piperidin-tartrat........... 0, 025 g Calcium lacto-gluconicum................ 1, 373 g Saccharum............................. 1, 200 g Pulv. effervescens (Natrium bicarbonic./Acid. citric. Acid. tartaric.).......................... ad 3, 8 g Das weinsaure Salz des Antihistaminicums wird mit Zucker fein verrieben und einem Granulierprozeß unterworfen. Calciumlactogluconat, Zucker, Citronensäure und Natriumbicarbonat werden getrennt granuliert.
Die getrockneten Granulate und Corrigentien werden im vorgeschriebenen Verhältnis gemischt. Hierauf wird zu Tabletten gepreßt.
Beispiel 5 Tabletten 1-Methyl-4-amino-N'-phenyl-N'- (2-thenyl)-piperidin-tartrat......... 0, 035 g Calcium glucono-lactobionicum........... 2, 500 g Saccharum............................. 1, 200 g Pulv. effervescens (Natrium bicarbonic./Acid. citric. Acid. tartaric.).......................... ad 4, 9 g Die Tabletten sind infolge ihrer guten Löslichkeit zur schnellen Herstellung eines Getränkes vom Charakter einer Brauselimonade geeignet.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Veibesserung der Haltbarkeit und Löslichkeit eines zur Bekämpfung von allergischen Krankheiten dienenden Antihistamin-Präparates, 1-Methyl-4-amino-N'-phenyl-N'-(2-thenyl)-piperidin, dadurch gekennzeichnet, daß Ampullenlösungen oder Tabletten ein organisches Calciumsalz, wie Calciumgluconat, Calcium-lactobionat oder ein Gemisch dieser beiden Salze, oder Calciumlactat, in solchen Mengen zugesetzt wird, daß der prozentuale Anteil an organisch gebundenem Calcium etwa 0, 9 bis 4, 5 /o und der prozentuale Anteil am Antihistamin-Präparat, das als freie Base oder als Salz vorliegen kann, etwa 0, 3 bis 2°/o) berechnet auf freie Base beträgt.