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Verfahren zur Uberführung von bakteriostatisch wirkenden Stoffen in
Gelform
Bisher sind Verbindungen des Penicillins mit Bis(-2-methyl-4-amino-chinolyl)-6-carbamid-hydrochlorid
(im folgenden kurz »Bis-chfnolyl« genannt), nur als schwer wasserlösliche Penicillinverbindungen
bekannt. So bildet #Bis-chinoly# mit antibiotisch wirkenden Stoffen Salze, die sofort
aus der Lösung amorph ausfallen. Im Handel sind Wundpuder, in denen außer den schwer
wasserlöslichen Penicillin-»Bis-chinolyl« Salz bzw. einer Mischung der Substanzen
noch Milchzucker enthalten ist, ferner Mundtabletten, in denen 1000 IE Penicillin
und 3 mg »Bis-chinolyl« enthalten sind.
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Die bisher bekannten Verbindungen des »Bischinolyl« in Form des schwer
wasserlöslichen Salzes sind für Inhalationszwecke wenig geeignet, obwohl die bakteriostatische
Wirkung vorzüglich wäre.
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Gele, in denen bakteriostatisch wirkende Substanzen in chemischer
Bindung eingeführt sind, sind bisher nicht bekannt. Es ist üblich, Penicilline,
Streptomycine oder auch P-Aminosalycilsäure in wasserlöslicher. Form oder schwer
wasserlöslicher Form für Injektionszwecke zu verwenden. Das gleiche gilt für Oberflächenbehandlung
vonWunden oder Schleimhäuten wie auch für die Inhalations-
behandlung.
Dieser Form der Anwendung haften Nachteile an, die hier nicht im einzelnen erörtert
werden sollen.
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Chinolinverbindungen haben nun die Eigenschaft, sich mit Eiweißen
in lockerer Form zu verbinden, jedoch ihre Wirkungen auf Bakterien nicht einzubüßen
Wird nun an eine Chinolinverbindung ein bakteriostatisch wirkender Stoff, z. B.
PenI-cillin oder Streptomycin~ angelagert, erfolgt die Resorption dieser neuen chemischen
Verbindung bedeutend langsamer. Außerdem bestand die Forderung, einen inhalationsfähigen
Stoff zu finden, der sich mikrofein zerstäuben ließ. Diese Verbindung mußte sich
auf Schleimhäuten längere Zeit halten, ohne resorbiert zu werden, die Verbindung
mußte gegen eine möglichst große Anzahl von Bakterienstämmen hochwirksam sein, und
dauernde Schäden durften nicht eintreten.
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Die Erfindung betrifft nun die Herstellung solcher Verbindungen,
die den technischen und therapeutischen Forderungen entsprechen.
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Bei Arbeiten über mikrofeine Ausfällungen des Penicillin-» Bis-chinolyl
«-Salzes entstand unter anderem entgegen- allen Erwartungen bei Einhaltung besonderer
Bedingungen ein vollkommen klares Gel. Dieses Gel erwies sich anderen Substanz-en
überlegen und erfüllte alle zuvor aufgestellten Bedingungen.
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Beispiel I Wird in einem engen Glase unter eine Lösung von Penicillin-G-Na.
eine Lösung von »Bischinolyl « unterschiehtet oder umgekehrt und werden die Schichten
durch einen plötzlichen Stoß oder Schlag gemischt, entsteht anstatt des eigentlich
zu erwartenden schwer wasserlöslichen Salzes ein Gel von viskoser Beschaffenheit.
Dieser Vorgang ist nur in geringem Maße von der Temperatur der Lösungen abhängig,
jedoch sehr viel mehr vom Wetter. Bei sonst einwandfreier Arbeitsweise entsteht
bei einer Schönwetterfront immer ein Gel, bei einer Schlechtwetterlage jedoch in
geringem Maße, auch die schwer wasserlösliche Verbindung.
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Im Laufe der weiteren Arbeiten zur industriellen Herstellung des
Penicillin - #Bis-chinolyl#-Gels konnte die überraschende Feststellung gemacht werden,
daß es unabhängig von Witterungsfaktoren und sonstigen Zufälligkeiten immer zur
Gelbildung kommt, wenn die Gelbildung verzögert wird und das Penicillin aus chemischen
Umlagerungen erst frei wird. Verwendet man anstatt des Penicillin G-Na. das Procain-Penicillin,
tritt die Gelbildung erst im Laufe von Stunden ein. Diese Reaktion verläuft immer
im Sinne der Gelbildung, ein Ergebnis, das von der bisherigen Erfahrung abweicht.
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Beispiel 2 Als Ausgangslösung wird eine »Bis-chinolyl«-Lösung 1 :
100 verwendet. In 100 ccm dieser Lösung werden I Mega Procain-Penicillin, in 5 ccm
Wasser suspendiert, unter mäßigem Druck durch eine Injektionsnadel eingespritzt.
Durch die entsprechenden Wirbel wird die Lösung gleichmäßig durchgemischt. Ein späteres
Schütteln, um die Lösungen zu mischen, würde Luftblasen in das Gel ein, bringen.
Im Laufe von Stunden folgt die Bildung eines klaren Gels.
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Ahnlidh wie -bei der Herstellung der Penicillin-Gele kann auch verfahren
werden, um ein Streptomycin-Gel herzustellen.
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Beispiel 3 Streptomycin-Lösung beliebiger Konzentration ird unter
Verwendung eines engen Glaskolbens unter eine Lösung von »Bis-chinolyl« unterschichtet.
Die Lösungen wurden durch einen plötzlichen Stoß gemischt. Es entsteht augenblicklich
ein Gel.
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Beispiel 4 In eine Streptomycin-Lösung (es kann auch ein Salz des
Streptomycins Verwendung finden), wird unter leichtem Druck durch eine Injektionsnadel
die Lösung des »Bis-chinolyl« eingespritzt. Es entsteht sofort ein Gel.
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Es kann der Vorgang auch umgekehrt gehandhabt werden, indem die »
Bis-chinolyl «-Lösung in die Streptomycin-Lösung eingespritzt wird.
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Beispiel 5 Darstellung des P-ArninosalicylsäurGels. Unter gleicher
Methode wie bei Beispiel 4 läßt sidh das Gel herstellen.
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Es besteht ferner die Möglichkeit, auf ähnliche Weise zu einem leicht
injektionsfähigen Procain-Penicillin Gel zu gelangen, dem wesentliche Nachteile
der zur Zeit auf dem Markt befindlichen inj ektionsfertigen Procain-Penicilline
nicht anhaften.
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Beispiel 6 Zu 1 ccm » Bis-chinolyl «-Lösung 1 : 100 wird tropfenweise
0,3 Mega Procain-Penicillin, suspendiert in I,5 ccm Wasser, zuzugeben. Dabei muß
das Glas leicht geschwenkt werden, um eine bessere Durchmischung zu erreichen. Es
entsteht ein Gel unter Bindung einer kleineren Menge Prooain-Penicillin an »Bischinolyl-«.
Die größere Menge des Penicillin bleibt in dem Gel suspendiert. Durch die Eigenschaft
der Tixotrnpie, die diesen Gelen eigen ist, lassen sich diese durch dünnste Nadeln
in eine Spritze aufziehen.
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Zusammenfassung der wesentlichen Merkmale der Erfindung: Es wird
zur Herstellung der Gele verschiedener Alntibiotika eine antibiotisch wir kende
Chinolinverbindung verwendet. Beide gehen eine chemische Verbindung ein, die jedoch
als Gel vorliegt.
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Die Lösungen werden mit möglichst kleiner Grenzfläche unter- bzw.
überschichtet und plötzlich zusammengebracht, d. h. es reagieren im idealen Falle
jeweils die vollen Mengen beider Lösungen miteinander. Die Lösungen müssen gemischt
sein, ehe die etwas langsamer einsetzende Reaktion eintritt, die zur Gelbildung
führt. Reagiert eine je-
weils kleine Menge einer Lösung mit der
vollen Menge der anderen Lösung, wie dies bei normalem Zusammensohütten der Fall
wäre, entsteht das hier nicht gewünschte schwer wasserlösliche Salz.
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Der ideale Fall kann auch gegeben sein, wie unter Beispiel 2 beschrieben.
Die Lösung und die Penicillin-Supension sind bereits gemischt, ehe die durch die
Verwendung eines schwer wasserlöslichen Penicillin-Salzes stark verzögerte Reaktion
eintritt.