-
Verfahren zur Herstellung frei fließender, nicht absetzender therapeutisch
wirksamer Suspensionen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung frei
fließender, therapeutisch wirksamer stabiler Suspensionen, die in erster Linie zur
oralen Anwendung bei der Behandlung von Magen-und Darmstörungen bestimmt sind, die
entweder eine infektiöse Ursache haben oder bei denen infektiöse Komplikationen
auftreten können.
-
Gegen diese Störungen sind verschiedene e Heilmittel bekannt, z.
B. verschiedene Präparate aus Kaolinen, Bentonit und Pektin. Diese Mittel adsorbieren
die Toxine, schwächen die Diarrhöe ab und beruhigen die gereizten Schleimhäute des
Magen-Darm-Kanals. Auf die mögliche primäre Ursache oder die Komplikation, d. h.
die Infektion, wirken sie jedoch nur wenig ein. Neomycin ist eines der kürzlich
entwickelten Antibiotika, das bei solchen infektiösen Magen- und Darmstörungen anerkannt
wirksam ist.
-
Das Ziel der Erfindung wird durch das erfindungsgemäß Verfahren zur
Herstellung neuartiger Präparate aus Neomycin, Bentonit und Pektin unter Verwendung
von Methylcellulose erreicht, wobei die Reihenfolge der Zugabe der Komponenten ausschlaggegend
ist.
-
Die wesentlichen wirksamen Bestandteile der neuen, erfindungsgemäßen
Präparate sind Neomycin, Bentonit und Pektin. Die Kombination von Neomycin mit Bentonit
und Pektin wurde bisher weder durchgeführt, noch waren die hierbei erzielbaren,
günstigen Ergebnisse vorauszusehen. Als Träger bzw. Verdünnungsmittel, welches mit
den wirksamen Bestandteilen verträglich und für die Anwendung beim Menschen geeignet
ist, wird Wasser verwendet. Neomycin kann in freier Form oder in Form eines seiner
therapeutisch wirksamen Salze, z. B. des Sulfats, verwendet werden. Das »Neomycin«,
wie es in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, umfaßt nicht nur die freie
Base, sondern auch die therapeutisch wirksamen Salze des Neomycins. Das Wort »Neomycia«
wird ferner in der glleichen umfassen. den Bedeutung gebraucht wie von W a ks m
an, Rutgers University Press, New Brunswick, New Jersey (1953). Es umfaßt die Formen
B und C sowie Mischungen von B und C.
-
Um ein Absetzen zu verhindern oder zu hemmen, enthält das erfindung&gemäße
Präparat Methylcellulose. Die Methylcellulose wirkt als Suspendierungsmittel und
verhindert ein Gelieren oder zu starkes Eindicken. Ohne Methylcellulose oder bei
Zugabe des Neomycins zum wäßrigen Träger vor der Zugabe von Bentonit und Pektin
setzt sich die Suspension nach etwa einigen Wochen ab, während mit Methylcellulose
derselbe Absetzungsgrad annähernd erst in etwa einem Jahr erreicht wird. Um diesen
Zweck zu erreichen, wendet man etwa 1 bis 3°/o Methylcellulose an. wöhnlich wird
ein Gehalt von 2'ovo Methylcellulose be-
vorzugt. Die Viskosität der Methylcellulose,
gemessen in Centipoises, ist, obgleich nicht entscheidend, so doch von Bedeutung.
Die bevorzugte Viskosität schwankt mit den verwendeten Mengen an Neomycin, Bentonit
und Pektin, die sämtlich beträchtlich verändert werden können.
-
Wegen ihres therapeutischen Wertes hinsichtlich der Adsorption von
Toxinen können Kaoline mit Bentonit in der Zusammensetzung verwendet werden.
-
Da die Methylcellulose das Bestreben zeigt, die Oberilächenspannung
zu verringern, wird der Zusammensetzung ferner vorzugsweise ein Antischaummittel,
z. B. Polyoxyäthylen-sorbitan-trioleat, zugegeben.
-
Bei dem Versuch, einem Präparat aus Bentonit und Pektin Neomycin
zuzufügen, wurde gefunden, daß das Präparat eindickte und so viskos wurde, daß es
nicht ohne weiteres aus einer Flasche gegossen werden konnte. Obwohl man sich über
die Ursache dieses Vorganges noch nicht völlig im klaren ist, nimmt man an, daß
das positiv geladene Neomycinion mit den negativ geladenen komplexen Stoffen der
Zusammensetzung, z. B. der Pektinsäure und dem Bentonit, reagiert. Es wurde jedoch
überraschenderweise gefunden, daß man diese Schwierigkeit beseitigen kann, wenn
man die Reihenfolge der Zugabe der Bestandteile zu der fertigen Zusammensetzung
ändert. Ein
Eindicken wird weitgehend vermieden, wenn man das trockene
Pulver aus Bentonit und Pektin einer Lösung von Neomycinsulfat zufügt.
-
Hierbei tauchen neue Probleme auf. Läßt man das Produkt eine verhältnismäßig
kurze Zeit stehen, so setzt es sich ab und ballt sich zusammen, so daß ein erneutes
Suspendieren des Produktes durch Schütteln schwierig wird. Um diese Schwierigkeit
zu überwinden, wurden verschiedene Suspendierungsmittel angewandt. Dabei wurde überraschenderweise
gefunden, daß Methylcellulose nicht nur das durch die Zugabe von Neomycins verursachte
Eindicken verringert, sondern auch das beste der angewandten Suspendierungsmittel
ist. Die Reihenfolge der Zugabe der Bestandteile ist allerdings auch hierbei noch
entscheidend. Die Methylcellulose muß bereits in dem Gemisch anwesend sein, wenn
das Neomycin mit Bentonit und Pektin vermischt wird. Es wurde außerdem gefunden,
daß die wäßrige Suspension, die Bentonit, Pektin und Methylcellulose enthält, mehrere
Stunden lang kräftig durchgerührt werden muß, so daß der Bentonit und das Pektin
vor der Zugabe des Neomycins vollkommen aufgequollen sind. Im allgemeinen sind hierzu
5 bis 15 Stunden erforderlich, je nach der Menge des verwendeten Materials sowie
der Art der Rührvorrichtung.
-
Der p-Wert der Zusammensetzung muß für sämtliche Bestandteile günstig
sein, sowohl für den Bentonit, das Pektin und das Kaolin wie für das Neomycin oder
andere etwa vorhandene antibakterielle Substanzen. Ist Neomycin das einzige anwesende
antibakterielle Mittel, so liegt der wirksame pH-Bereich zwischen etwa 3,0 und 6,0,
vorzugsweise zwischen 4,0 und 4,7. Nach Schoenhard und Mitarbeitern, Antibiotika
und Chemotherapie, 3 (1953), S. 41, ist ein saurer pu-Wert für die Wirksamkeit des
Neomycins schädlich. In der vorliegenden Zusammensetzung erwies sich das Neomycin
überraschenderweise als stabil; seine antibiotischen Eigenschaften blieben unverändert.
-
In einem Präparat, wie z. B. dem nach Beispiel 1 hergestellten, beträgt
die verwendete Neomycinmenge zwischen etwa 0,065 bis etwa 1,2 g pro 28,35 g Flüssigkeit,
wobei 0,25 bis 0,5 g bevorzugt werden.
-
Es können auch Konzentrationen unter etwa 0,065 g pro 28,35 g Flüssigkeit
hergestellt werden, die jedoch im allgemeinen unterhalb der therapeutisch wirksamen
Konzentration des Neomycins liegen. Konzentrationen über 1,2 g pro 28,35 g Flüssigkeit
sind zwar wirksam, neigen jedoch stärker zum Absetzen. Die verwendete Menge Neomycin
ist kein entscheidendes Merkmal der Erfindung, da sie sich mit anderen Faktoren,
wie der Menge der anderen verwendeten Stoffe und der Viskosität der Methylcellulose,
ändert.
-
Gegebenenfalls können auch andere antibakterielle Substanzen, z.
B. die unlöslichen p-Amino-benzolsulfonamide und Penicillin oder deren therapeutisch
wirksame, unlösliche Salze und Derivate, den neuen, erfindungsgemäßen Präparaten
zugesetzt werden.
-
Diese zusätzlichen antibakteriellen Stoffe sind für die Erfindung
jedoch nicht wesentlich. Zu den verhältnismäßig unlöslichen Sulfonamiden gehören
Sulfadiazin, Sulfamerazin, Phthalylsulfathiazol, Succinylsulfathiazol, Sulfathiazol
und Sulfaguanidin.
-
Ferner können verschiedene andere inerte Bestandteile in den erfindungsgemäßen
Präparaten vorhanden sein, die die Herstellung und Verabreichung erleichtern. Diese
Bestandteile werden jedoch nicht als wesentlich erachtet. Es sind die üblichen flüssigen,
oral anwendbaren pharmazeutischen Träger und Ver-
dünnungsmittel, wie wohlschmeckende
Stoffe, Füllstoffe u. dgl.
-
Die Beispiele erläutern die Zusammensetzung und Herstellung der erfindungsgemäßen
Präparate.
-
Eine Ausführungsform der Erfindung wird durch die folgende Übersicht,
die die Zusammensetzung von 1890 1 angibt, erläutert.
-
Beispiel 1 Mengenmäßige Anteile in 18901
| Bestandteile Liter kg g |
| p-Oxy-benzoesäure- |
| methylester |
| (USA.-Patent) ...... 3,799 |
| Saccharin, löslich gran. |
| (USA.-Patent) ...... 377,134 |
| Zitronensäure |
| (USA.-Patent) ............................. 1,786 |
| Po lyoxyäthylen-s o rbi tan- |
| trioleat .......................................... 0,940 6,317 |
| Entionisiertes Wasser . 1210 |
| Kaolin .................................... 372,86 |
| Pektin .................................... 8,278 |
| Bentonitpulver |
| (USA.-Patent) ............................ 37,422 |
| Methylcellulose N. F., |
| 25 Centipoises, fein |
| zerteilt ................................. 37,932 |
| Neomycinsulfatpulver 20,752 |
| Entionisiertes Wasser |
| (ausreichende Zugabe |
| bis zur gewünschten |
| Menge) ................................... 1890 |
| Zitronensäurepulver |
| (USA.-Patent), zur |
| Einstellung des pi'- |
| Wertes auf 4,0 bis 4,7 |
1890 1 der vorstehenden Zusammensetzung werden auf folgende erfindungsgemäße Weise
hergestellt: p - Oxy -benzoesäuremethylester, Saccharin, Zitronensäure und Polyoxyäthylen-sorbitan-trioleat
werden in etwa 1210 1 entionisiertem Wasser gelöst. Kaolin, Methylcellulose, 25
Centipoises, Pektin und Bentonit werden in einen Mischer abgewogen und 25 Minuten
lang gemischt. Das aus Kaolin, Methylcellulose, Pektin und Bentonit bestehende Gemisch
wird zu der Wasserlösung mit solcher Geschwindigkeit gegeben, daß das Pulver innerhalb
einer Stunde angefeuchtet wird. Das Ganze wird nun gut durchgemischt und so viel
entionisiertes Wasser zugegeben, bis ein Volumen von 1855 1 erreicht ist. Dann wird
mindestens 15 Stunden lang gemischt. Neomycinsulfat wird in 18,90 1 entionisiertem
Wasser gelöst und zu dem vorhergehend erwähnten Gemisch gegeben. Dann wird so viel
entionisiertes Wasser zugegeben, bis ein Volumen von 1890 1 erreicht ist, und das
Ganze kräftig durchgemischt. Der p-Wert wird mittels Zitronensäure auf 4,0 bis 4,7
eingestellt. Ein Versuch ergab, daß das Neomycin in dem so hergestellten Präparat
sowohl stabil als auch wirksam ist. Über den klinischen Erfolg dieser Zusammensetzung
berichtet Waksman in Rutgers University Press, New Brunswick, N. J.
-
(1953), S. 167.
-
Beispiel 2 Zu 18901 des im Beispiel 1 beschriebenen Präparates werden
je 47,99 kg Sulfadiazin und Sulfamerazin in Form von sehr feinem Pulver zugegeben,
um ein Präparat zu erhalten, das die kombinierten, antibakteriellen Eigenschaften
des Neomycins und der Sulfonamide besitzt. Hierbei erhält man ein Präparat, das
in 28,35 g Flüssigkeit von jedem der beiden zugegebenen Sulfonamide, d. h. des Sulfadiazins
und des Sulfamerazins, je 0,75 g enthält.
-
An Stelle der oben verwendeten Sulfonamide kann auch ein beliebiges
Sulfaguanidin, Sulfathiazol, Phthalylsulfathiazol oder Succinylsulfathiazol in genügender
Menge e zugegeben werden, so daß in 28,35 g Flüssigkeit 1,5 g oder in 18901 47,9
kg Sulfonamide enthalten sind.