DE914541C

DE914541C - Antikonzeptionsmittel

Info

Publication number: DE914541C
Application number: DEH9132A
Authority: DE
Inventors: Dr Willy Herbrand; Dr Karl Kuehn; Dr Ernst Waldschmidt-Leitz
Original assignee: DR WILLY HERBRAND
Current assignee: DR WILLY HERBRAND
Priority date: 1951-07-17
Filing date: 1951-07-17
Publication date: 1955-01-10

Description

Antikonzeptionsmittel Die Erfindung betrifft ein neuartiges Antikonzipiens, das die fermentativ gesteuerten Entwicklungsvorgänge bei der Konzeption auf biologischem Wege beeinflußt und von gewissen Mängeln frei ist, die den bisher auf dem Markt befindlichen antikonzeptionellen Mitteln anhaften. Diese Mittel sind entweder mechanischer oder chemischer Art. Während nlit der ersten Gruppe neben gewissen Reizfaktoren stlets ein verhältnismäßig großer Unsicherheitsfnktor verbunden ist, wird von der zweiten Gruppe absolute Sicherheit in der Wirkung erwartet.
Sie wird lerzielt durch spermatozide Wirkung der in diesen chemischen Mitteln enthaltenen aellgiftigen Bestandteile, die zu einer totalen Nekrospermie führen, bei der auch die besonders durch die anweisende Hyaluronidase beeinflußten fermentativen Vorgänge zum Stillstand kommen oder zur Unwirksamkeit für den Konzepüen.svorgang verurteilt sind.
Der Einfluß dieser Fermente auf die verschiedensten biologischen und biochemischen Vorgänge ist seit langem Gegenstand der Forschung ebenso wie der Einfluß der die fermentative Tätigkeit beei.nträchtigenden Hemmstoffe. So sind in vielen Hunderten von wissenschaftlichen Arbeiten die Eigenschaften und Wirkungen der Hyaluronidase und ihrer Inhibitoren auf einer Unzahl von Anwendungsgebieten untersucht worden.
Von gewissen Hyaluronidaseinhibitoren, nämlich von bekanntlich aus dem Glaskörper des Auges gewonnenen, also körpeneigen,en Hyaluronsäurederivaten, hat man auch schon festgestellt, daß sie kontrazeptiv in vivo wirken. Von anderen körperfremden, rein synthetischen und daher technisch verhältnismäßig leicht zugänglichen Stoffen, wie z. B.
Celluloseschwefelsäureestern, kennt man zwar die hyaluronidasehemmende Wirkung an sich, ohne daß man aber daraus die Folgerung gezogen hätte, nun auch diese auf ihre eventuelle kontrazeptive Wirkung in vivo und praktische Brauchbarkeit für die Herstellung eines unschädlichen Antikonzeptionsmittels zu prüfen, was andererseits verständlich ist, wenn man berücksichtigt, daß hierbei ja noch zahlreehe Nebenwirkungen in Rechnung gestellt werden müssen, besonders bezüglich des Verhaltens gegenüber den anderen am Konzeptionsvorgang beteiligten fermentativen Vorgängen, wie der für den Lebensstoffwechsel der Spermatozoen erforderlichen Fruktolyse.
Mangels solcher Untersuchungen gerade an den technisch viel leichter darzustellenden körperfremden Inhibitoren, im Gegensatz zu den körpereigenen Hyaluronsäurederivaten, haben die erwähnten wissenschaftlichen Arbeiten bisher noch nicht zu einer praktischen Anwendung dieser Fermenthemmstoffe zur Herstellung eines Antikonzipiens geführt, insbesondere nicht für die technisch weit bedeutendere Gruppe der synthetischen, körperfremden Inhibitoren. Jedenfalls ist die auf Grund jener wissenschaftlichen Untersuchungen auch schon einmal geäußerte Andeutung, Hyaluronidaseinhibitoren könnten möglicherweise auch als Antikonzeptive Verwendung finden, nicht über das Stadium der Vermutung hinausgegangen und hat zu keinen praktischen Folgerungen geführt. Bei der praktischen Herstellung antikonzeptioneller Mittel hat man vielmehr, um eine sichere Wirksamkeit zu erzielen, bei der Zusammensetzung der einganges erläuterten chemisch wirkenden Antikonzipienzien nicht auf die Verwendung der spermatozid wirkenden toxischen Stoffe verzichtet und sich mit den diesen Giften anhaftenden Nachteilen und Gefahren abfinden zu müssen geglaubt.
Die Erfindung fußt demgegenüber auf der durch die praktischen Untersuchungen der Erfinder bestätigten Erkenntnis, daß es möglich ist, ein völlig sicher wirkendes Antikonzipiens, das auf rein biologischem Wege das für den Konzeptionsvorgang maßgebende Fermentsystem blockiert, auch ohne Verwendung toxischer Bestandteile herzustellen, und zwar aus technisch leicht zugänglichen körperfremden fermenthemmenden Stoffen, wie Celluloseschwefelsäureester, Thioharnstoffe oder aromatische Harnstoffderivate.
Der technische Fortschritt liegt in erster Linie darin, daß man bei der Herstellung der Mittel nicht auf Schlachthofabfälle angewiesen ist, aus denen die körpereigenen Inhibitoren der Hyaluronsäurederivate gewonnen werden. Und außerdem sind es gerade die genannten körperfremden Stoffe, deren fermenthemmende Wirkung nach den Feststellungen der Erfinder über die Wirkung der körpereigenen Stoffe auf solchen Gebieten hinausgeht, die für die kontrazeptive Wirksamkeit in vivo von großer Bedeutung sind, z. B. Fruktolyse. Daraus ergibt sich eine Erhöhung der Wirkungssicherheit.
Für die Herstellung des neuen Antikonzeptionsmittels genügt es, die das Fermentsystem unwirksam machenden körperferemden Stoffe, wie Celluloseschwefelsäureester, Thioharnstoffe, aromatische Harnstoff derivate u. dgl., mit einem als Verdünnungs-und Verteilungsmittel wirkenden Trägerstoff in geeigneten Mengenverhältnissen in Form von Zäpfchen, Tabletten, Pasten od. dgl. zu vereinigen. Das Verteilungsmittel gvährleistet dabei auch eine gleichmäßige Verteilung des das Fermentsystem blockierenden Wirkstoffes ohne makroskopisch wahrnehmbare Veränderung des kolloidchemischen Zustandes des umgebenden Mediums am Wirkungsort.
Während also bei bisher bekannten Antikonzipientien, soweit sie nicht durch einfache Vergiftung der beteiligten Zellen wirkten, die konzeptionsverhindernde Wirkung mit Hilfie von Bestandteilen erreicht wird, die entweder leine Änderung des p-W,ertes am Wirkungsort oder eine starke Sauerstoff- und Schaumentwicklung oder Ko.agulationserscheinungen hervorrufen, also unter tiefgehender Veränderung des kolloidchemischen Zustandes des umgebenden Mediums im wesentlichen mechanisch, z. B. durch Verschluß des Mutbermundes, wirken, besteht ein Vorteil der erfindungsgemäß hergestellten Mittel darin, daß am Wirkungsort eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffes innerhalb des kolloidchemisch intakt gebliebenen Mediums eintreten kann. Awf diese Weise hat der Wirkstoff die Möglichkeit, überall auf rein biologischem Wege den Konzeptionsvorgang zum Stillstand zu bringen.
Mit dieser von den bisher bekannten, mechanisch oder chemisch wirkenden Antikonzipientien abreichenden Wirkung des Mittels nach der Erfindung hängt es auch zusammen, daß dieses in seiner Anwendungsweise allen bisher benutzten Antikonzipientien weit überlegen ist und Entwicklungsmöglichkeiten bezüglich der Applikationsform bietet, die jenen anderen Mitteln verschlossen sind.
Die Herstellung der neuen Mittel geht in der Weise vor sich, daß der Wirkstoff, z. B. ein Celluloseschwefelsäureester, innerhalb bestimmter Konzentrationsgrenzen, z. B. von 1 : 50 bis 1 : 200, bezogen auf die Gesamtmenge des Mittels, mit dem Trägerstoff zu einem einheitlichen Erzeugnis vereinigt wird; bei Verwendung leines halbfesten Trägerstoffes, z. B. mit Hilfe eines Homogenisiergerätes, und bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffes durch Lösen. Je nach der in Aussicht genommenen intravaginalen Anwendungsweise wird das Mittel z. B. in Form von applizierbaren Zäpfchen, Pasten od. dgl. hergestellt. Die Erzeugnisse sind infolge ihres rein biologischen Wirkungsprinzips, das in leiner Blockierung des maBgebenden Fermentsystems (Hyaluronidase und Fruktolyse hemmende Wirkung) besteht, auch von den Mängeln frei, die den bisher gebräuchlichen Antikonzipientien anhaften.
Die bekannten gifthaltigen Präparate, die auf der Wirkung spermatozider Bestandteile zur Vernichtung der Befruchtungsfähigkeit der Spermien beruhen, sind auf die Dauer gesundheitsschädlich und können zu Mißgeburten durch Auftreten von Mutationen führen, und die erwähnten anderen, unter kolloidchemischen Veränderungen auf mechanische Weise wirkenden Antikonzipientien sind mit einem großen Unsicherheitsfaktor behaftet und führen bei häufiger Applikation zu Reizerscheinungen usw. Im Gegensatz dazu zeigen die Mittel nach der Erfindung bei völliger Unschädlichkeit und Ungefährlichkeit unbedingte Sicherheit.
Das Eintreten der Wirkung dieser Mittel ist auch weitgehend unabhängig vom pH-Wert der Umgebung. Dieser kann z. B. zwischen 6,3 und 8 liegen. Auch ist ihre Wirksamkeit nicht durch die Art der Applikation bestimmt, da die enthaltenen Wirkstoffe stets spezifisch auf die am Konzeptions-und embryonalen Entwicklungsmechanismus beteiligten Zellen und Fermente einwirken.
Es wurde gefunden, daß außer den obengenannten Celluloseschwefelsäureestern (der Phosphorsäureester ist wirkungslos) auch andere Stoffe, wie Thioharnstoffe und seine Derivate, sowie aromatische Harnstoffderivate ähnliche Wirkungen entfalten. So wird z. B. durch Propylthiouracil in Konzentrationen von 1:100 durch Allylthioharnstoff und Methylthiouracil in Konzentrationen von 1 : 500 ein hyaluronidasehemmender Effekt erzielt. In allen Fällen beruht die spermatostatische Wirkung auf einer Ausschaltung des biochemischen Konzeptionsmechanismus; die Aktivität der Spermatozoen wird durch Störung ihres Eigenstoffwechsels und Bindung des maßgebenden Fermentsystems beeinträchtigt bzw. gänzlich aufgehoben.
Die Prüfung der Eignung der Wirkstoffie und die Bestimmung ihrer optimalen Entwicklungskonzentration innerhalb des Mittels erfolgt nach den dem Fachmann geläufigen Methoden, von denen die drei wichtigsten folgende sind: I. Versuche in vitro mit Lösungen verschiedener Konzentration und Leerversuche zum Vergleich. Auf diese Weise wird der Einfluß der untersuchten Wirkstoffe auf die Fermentreaktionen geprüft.
2. Seeigeleierversuche in verschiedenen Konzentrationen von 1 : 40 bis I: 200 und mehr. Solche Versuche wurden von Herrn Professor B u c h n e r im Museo dell' Isola d'Ischia in Porto d'Ischia, Neapel, durchgeführt. Diese Versuche über den Einfluß des Schwefelsäureesters eines hochpolymeren Kohlehydrats auf die Befruchtung und die Entwicklung des Seeigeleies erbrachten den Nachweis, daß bei Konzentrationen von 1:50 bis I: 200 des genannten Esters in dem bei den Versuchen verwendeten Meerwasser eine vollkommene Bindung der Hyaluronidase eintritt. Erst bei erheblich stärkerer, z. B. I0- bis 30fach stärkerer Verdünnung klingt die Wirkung allmählich ab.
3. Kaninchentest; Der in einer Suppositorien masse incorporierte Ester in die Schneide von Kaninchen appliziert, führt nach dem Deckakt nicht zur Trächtigkeit des Tieres.
Die Herstellung der Mittel erfolgt unter Mitverwendung der für die verschiedenen Applikationsarten üblichen Verteilungs-, Homogenisierungs- und gegebenenfalls Formgeb ungsmeth'oden. Bei Herstellung des Mittels in Zäpfchenform wird als Trägermasse eine stiche verwendet, die höchste Dispergierfähigkeit, Selbstemulgierbarkeit, Wasserlöslichkeit, großes Netzungsvermögen besitzt, Schtnelzpnnkt 370, Zerfall binnen 5 Minuten. Als solche Massen haben sich z. B. die unter warenzeichenrechtlich geschützten Namen auf dem Markte befindlichen Cremolan-Cremofor-Gemische bewährt.
Auf 1 g Grundmasse kommen z. B. 50 mg des Wirkstoffes. Für die Herstellung in Tablettenform verwendet man Tablettenmassen, denen die Wirkstoffe in der durch Vorversuche ermittelten Konzentration einverleibt werden. Entsprechendes gilt von der Herstellung pastenförmiger oder flüssiger Mittel.
Ein Ausführungsbeispiel für die Herstellung eines solchen Mittels zur biologischen Beeinflussung von Konzeptionsvorgängen nach der Erfindung wird im folgenden gegeben.
Als Ausgangsmaterialien für die Herstellung eines bevorzugten Wirkstoffes im Form eines an sich bekannten Celluloseschwefelsäureesters dienen: 6 g Watte (medizinisch rein, zerkleinert, gezupft und gut getrocknet über P2O5 im Vakuumexsikkator), 60 ccm Pyridin (rein'st, über Ca O und K OH mehrere Tage gekocht und über gepulvertem K O H aufbewahrt), 14 ccm Chlorsulfonsäure (rein).
14 ccm Chlorsulfonsäure werden vorsichtig unter dauerndem Schütteln, guter Kühlung und Feuchtigkeitsausschluß in 60 ccm Pyridin eingetropft, wofür man etwa 30 Minuten benötigt. Die Masse erstarrt zu einem farblosen Brei. Anschließend trägt man 6g Watte ein und erwärmt langsam auf dem Wasserbad. Dabei tritt Verflüssigung des Chlorsulfonsäure-Pyridin-Gemisches ein. Die Cellulose wird nun mehrmals mit der Mischung gut durchgeknetet und anschlißend die Reaktionsmasse 2 bis 3 Stunden auf oder in einem siedenden Wasserbad erwärmt. Hierbei geht die Cellulose allmählich in Lösung, und die zähe Masse nimmt eynie dunkelbraune Farbe an. Es empfiehlt sich, das Durchkneten während dieser Zeit mehrmals zu wiederholen. Die gesamten Operationen sollen möglichst unter Feuchtigkeitsausschluß ausgeführt werden.
Die Reaktion ist beendet, wenn sich eine Probe der zähen Masse fast klar im Wasser löst. M.an läßt erkalten, löst durch Rühren oder kräftiges Schütteln in 100 bis 200 ccm Wasser, filtriert oder saugt ab und fällt das Pyridiniumsalz der sulfonierten Celslulose mit 500 bis 800 ccm 96%igem Alkohol. Nach mehrstündigem Stehen wird abgesaugt, Bn I50 bis 200 ccm Wasser gelöst, die hochviskose Lösung mit starker Natronlauge alkalisch gemacht und anschließend gegen fließendes Wasser dialysiert. Die Dialyse ist beendet, sobald die Außenflüssigkeit sulfatfrei und der Geruch nach Pyridin verschwunden ist, wofür letwa 2 bis 3 Tage erforderlich sind. Da die Innenflüssigkei.t viel Wasser aufnimmt und somit eine beträchtliche Volumenzunahme lerfährt, muß im Vakuum eingeengt werden. Der Rückstand, eine zähe, viskose Masse, wird mit etwa der 5fachen Menge Alkohol gefällt. Hierbei scheidet sich das Na-Salz der sulfonierten Cellulose als asbestartige Masse aus. Man läßt mehrere Stunden an. einem kühlen Ort stehen, saugt ab unid trocknet im Vakuumexsikkator. Die Ausbeute beträgt reichiich 12 g. Der so gewonnene Wirkstoff wird mit einem geeigneten Trägerstoff als Verdünnurgs- und Verteilungsmittel, z. B. einer Zäpfchenmasse, im Verhältnis 1 : 50 bis 1 : 200 zu einem bonrogienen Erzeugnis verarbeitet und nach an sich bekannten Methoden in die gewünschte Applikationsform gebracht.
Die beispielsweise angegebene Herstellung des Celluloseschwefelsäureesters ist nicht Gegenstand des Patents.

Claims

PATENTANSPRUCH: Fermenthemmendes Antikonzeptionsmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an körper fremden untoxischen, das für den Konzeptionsvorgang maßgebende Fermentsystem blockierenden Stoffen, wie Celluloseschwefelsäureester, Thioharnstoffe oder aromatische Harnstoffderivate, die mit einem als Verdünnungs- und Verteilungsmittel wirkenden Trägerstoff zu Zäpfchen, Tabletten, Pasten od. dgl. vereinigt sind.

Angezogene Druckschriften: Archiv of Biochemistry, Bd. 19, 1948, S. 388 bis 396; Nature (London), Bd. I66, I950, S. 568/569; Angewandte Chemie, 63. Jg., Heft 5 vom 7.3.1951, S. 113, 1. Spalte, letzter Absatz.