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Antikonzeptionsmittel
Die Erfindung betrifft ein neuartiges Antikonzipiens,
das die fermentativ gesteuerten Entwicklungsvorgänge bei der Konzeption auf biologischem
Wege beeinflußt und von gewissen Mängeln frei ist, die den bisher auf dem Markt
befindlichen antikonzeptionellen Mitteln anhaften. Diese Mittel sind entweder mechanischer
oder chemischer Art. Während nlit der ersten Gruppe neben gewissen Reizfaktoren
stlets ein verhältnismäßig großer Unsicherheitsfnktor verbunden ist, wird von der
zweiten Gruppe absolute Sicherheit in der Wirkung erwartet.
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Sie wird lerzielt durch spermatozide Wirkung der in diesen chemischen
Mitteln enthaltenen aellgiftigen Bestandteile, die zu einer totalen Nekrospermie
führen, bei der auch die besonders durch die anweisende Hyaluronidase beeinflußten
fermentativen Vorgänge zum Stillstand kommen oder zur Unwirksamkeit für den Konzepüen.svorgang
verurteilt sind.
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Der Einfluß dieser Fermente auf die verschiedensten biologischen
und biochemischen Vorgänge ist seit langem Gegenstand der Forschung ebenso wie der
Einfluß der die fermentative Tätigkeit beei.nträchtigenden Hemmstoffe. So sind in
vielen Hunderten von wissenschaftlichen Arbeiten die Eigenschaften und Wirkungen
der Hyaluronidase und ihrer Inhibitoren auf einer Unzahl von Anwendungsgebieten
untersucht worden.
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Von gewissen Hyaluronidaseinhibitoren, nämlich von bekanntlich aus
dem Glaskörper des Auges gewonnenen, also körpeneigen,en Hyaluronsäurederivaten,
hat man auch schon festgestellt, daß sie kontrazeptiv in vivo wirken. Von anderen
körperfremden, rein synthetischen und daher technisch verhältnismäßig leicht zugänglichen
Stoffen, wie z. B.
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Celluloseschwefelsäureestern, kennt man zwar die hyaluronidasehemmende
Wirkung an sich, ohne daß
man aber daraus die Folgerung gezogen
hätte, nun auch diese auf ihre eventuelle kontrazeptive Wirkung in vivo und praktische
Brauchbarkeit für die Herstellung eines unschädlichen Antikonzeptionsmittels zu
prüfen, was andererseits verständlich ist, wenn man berücksichtigt, daß hierbei
ja noch zahlreehe Nebenwirkungen in Rechnung gestellt werden müssen, besonders bezüglich
des Verhaltens gegenüber den anderen am Konzeptionsvorgang beteiligten fermentativen
Vorgängen, wie der für den Lebensstoffwechsel der Spermatozoen erforderlichen Fruktolyse.
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Mangels solcher Untersuchungen gerade an den technisch viel leichter
darzustellenden körperfremden Inhibitoren, im Gegensatz zu den körpereigenen Hyaluronsäurederivaten,
haben die erwähnten wissenschaftlichen Arbeiten bisher noch nicht zu einer praktischen
Anwendung dieser Fermenthemmstoffe zur Herstellung eines Antikonzipiens geführt,
insbesondere nicht für die technisch weit bedeutendere Gruppe der synthetischen,
körperfremden Inhibitoren. Jedenfalls ist die auf Grund jener wissenschaftlichen
Untersuchungen auch schon einmal geäußerte Andeutung, Hyaluronidaseinhibitoren könnten
möglicherweise auch als Antikonzeptive Verwendung finden, nicht über das Stadium
der Vermutung hinausgegangen und hat zu keinen praktischen Folgerungen geführt.
Bei der praktischen Herstellung antikonzeptioneller Mittel hat man vielmehr, um
eine sichere Wirksamkeit zu erzielen, bei der Zusammensetzung der einganges erläuterten
chemisch wirkenden Antikonzipienzien nicht auf die Verwendung der spermatozid wirkenden
toxischen Stoffe verzichtet und sich mit den diesen Giften anhaftenden Nachteilen
und Gefahren abfinden zu müssen geglaubt.
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Die Erfindung fußt demgegenüber auf der durch die praktischen Untersuchungen
der Erfinder bestätigten Erkenntnis, daß es möglich ist, ein völlig sicher wirkendes
Antikonzipiens, das auf rein biologischem Wege das für den Konzeptionsvorgang maßgebende
Fermentsystem blockiert, auch ohne Verwendung toxischer Bestandteile herzustellen,
und zwar aus technisch leicht zugänglichen körperfremden fermenthemmenden Stoffen,
wie Celluloseschwefelsäureester, Thioharnstoffe oder aromatische Harnstoffderivate.
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Der technische Fortschritt liegt in erster Linie darin, daß man bei
der Herstellung der Mittel nicht auf Schlachthofabfälle angewiesen ist, aus denen
die körpereigenen Inhibitoren der Hyaluronsäurederivate gewonnen werden. Und außerdem
sind es gerade die genannten körperfremden Stoffe, deren fermenthemmende Wirkung
nach den Feststellungen der Erfinder über die Wirkung der körpereigenen Stoffe auf
solchen Gebieten hinausgeht, die für die kontrazeptive Wirksamkeit in vivo von großer
Bedeutung sind, z. B. Fruktolyse. Daraus ergibt sich eine Erhöhung der Wirkungssicherheit.
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Für die Herstellung des neuen Antikonzeptionsmittels genügt es, die
das Fermentsystem unwirksam machenden körperferemden Stoffe, wie Celluloseschwefelsäureester,
Thioharnstoffe, aromatische Harnstoff derivate u. dgl., mit einem als Verdünnungs-und
Verteilungsmittel wirkenden Trägerstoff in geeigneten Mengenverhältnissen in Form
von Zäpfchen, Tabletten, Pasten od. dgl. zu vereinigen. Das Verteilungsmittel gvährleistet
dabei auch eine gleichmäßige Verteilung des das Fermentsystem blockierenden Wirkstoffes
ohne makroskopisch wahrnehmbare Veränderung des kolloidchemischen Zustandes des
umgebenden Mediums am Wirkungsort.
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Während also bei bisher bekannten Antikonzipientien, soweit sie nicht
durch einfache Vergiftung der beteiligten Zellen wirkten, die konzeptionsverhindernde
Wirkung mit Hilfie von Bestandteilen erreicht wird, die entweder leine Änderung
des p-W,ertes am Wirkungsort oder eine starke Sauerstoff- und Schaumentwicklung
oder Ko.agulationserscheinungen hervorrufen, also unter tiefgehender Veränderung
des kolloidchemischen Zustandes des umgebenden Mediums im wesentlichen mechanisch,
z. B. durch Verschluß des Mutbermundes, wirken, besteht ein Vorteil der erfindungsgemäß
hergestellten Mittel darin, daß am Wirkungsort eine gleichmäßige Verteilung des
Wirkstoffes innerhalb des kolloidchemisch intakt gebliebenen Mediums eintreten kann.
Awf diese Weise hat der Wirkstoff die Möglichkeit, überall auf rein biologischem
Wege den Konzeptionsvorgang zum Stillstand zu bringen.
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Mit dieser von den bisher bekannten, mechanisch oder chemisch wirkenden
Antikonzipientien abreichenden Wirkung des Mittels nach der Erfindung hängt es auch
zusammen, daß dieses in seiner Anwendungsweise allen bisher benutzten Antikonzipientien
weit überlegen ist und Entwicklungsmöglichkeiten bezüglich der Applikationsform
bietet, die jenen anderen Mitteln verschlossen sind.
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Die Herstellung der neuen Mittel geht in der Weise vor sich, daß
der Wirkstoff, z. B. ein Celluloseschwefelsäureester, innerhalb bestimmter Konzentrationsgrenzen,
z. B. von 1 : 50 bis 1 : 200, bezogen auf die Gesamtmenge des Mittels, mit dem Trägerstoff
zu einem einheitlichen Erzeugnis vereinigt wird; bei Verwendung leines halbfesten
Trägerstoffes, z. B. mit Hilfe eines Homogenisiergerätes, und bei Verwendung eines
flüssigen Trägerstoffes durch Lösen. Je nach der in Aussicht genommenen intravaginalen
Anwendungsweise wird das Mittel z. B. in Form von applizierbaren Zäpfchen, Pasten
od. dgl. hergestellt. Die Erzeugnisse sind infolge ihres rein biologischen Wirkungsprinzips,
das in leiner Blockierung des maBgebenden Fermentsystems (Hyaluronidase und Fruktolyse
hemmende Wirkung) besteht, auch von den Mängeln frei, die den bisher gebräuchlichen
Antikonzipientien anhaften.
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Die bekannten gifthaltigen Präparate, die auf der Wirkung spermatozider
Bestandteile zur Vernichtung der Befruchtungsfähigkeit der Spermien beruhen, sind
auf die Dauer gesundheitsschädlich und können zu Mißgeburten durch Auftreten von
Mutationen führen, und die erwähnten anderen, unter kolloidchemischen Veränderungen
auf mechanische Weise wirkenden Antikonzipientien sind mit einem großen Unsicherheitsfaktor
behaftet und
führen bei häufiger Applikation zu Reizerscheinungen
usw. Im Gegensatz dazu zeigen die Mittel nach der Erfindung bei völliger Unschädlichkeit
und Ungefährlichkeit unbedingte Sicherheit.
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Das Eintreten der Wirkung dieser Mittel ist auch weitgehend unabhängig
vom pH-Wert der Umgebung. Dieser kann z. B. zwischen 6,3 und 8 liegen. Auch ist
ihre Wirksamkeit nicht durch die Art der Applikation bestimmt, da die enthaltenen
Wirkstoffe stets spezifisch auf die am Konzeptions-und embryonalen Entwicklungsmechanismus
beteiligten Zellen und Fermente einwirken.
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Es wurde gefunden, daß außer den obengenannten Celluloseschwefelsäureestern
(der Phosphorsäureester ist wirkungslos) auch andere Stoffe, wie Thioharnstoffe
und seine Derivate, sowie aromatische Harnstoffderivate ähnliche Wirkungen entfalten.
So wird z. B. durch Propylthiouracil in Konzentrationen von 1:100 durch Allylthioharnstoff
und Methylthiouracil in Konzentrationen von 1 : 500 ein hyaluronidasehemmender Effekt
erzielt. In allen Fällen beruht die spermatostatische Wirkung auf einer Ausschaltung
des biochemischen Konzeptionsmechanismus; die Aktivität der Spermatozoen wird durch
Störung ihres Eigenstoffwechsels und Bindung des maßgebenden Fermentsystems beeinträchtigt
bzw. gänzlich aufgehoben.
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Die Prüfung der Eignung der Wirkstoffie und die Bestimmung ihrer
optimalen Entwicklungskonzentration innerhalb des Mittels erfolgt nach den dem Fachmann
geläufigen Methoden, von denen die drei wichtigsten folgende sind: I. Versuche in
vitro mit Lösungen verschiedener Konzentration und Leerversuche zum Vergleich. Auf
diese Weise wird der Einfluß der untersuchten Wirkstoffe auf die Fermentreaktionen
geprüft.
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2. Seeigeleierversuche in verschiedenen Konzentrationen von 1 : 40
bis I: 200 und mehr. Solche Versuche wurden von Herrn Professor B u c h n e r im
Museo dell' Isola d'Ischia in Porto d'Ischia, Neapel, durchgeführt. Diese Versuche
über den Einfluß des Schwefelsäureesters eines hochpolymeren Kohlehydrats auf die
Befruchtung und die Entwicklung des Seeigeleies erbrachten den Nachweis, daß bei
Konzentrationen von 1:50 bis I: 200 des genannten Esters in dem bei den Versuchen
verwendeten Meerwasser eine vollkommene Bindung der Hyaluronidase eintritt. Erst
bei erheblich stärkerer, z. B. I0- bis 30fach stärkerer Verdünnung klingt die Wirkung
allmählich ab.
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3. Kaninchentest; Der in einer Suppositorien masse incorporierte
Ester in die Schneide von Kaninchen appliziert, führt nach dem Deckakt nicht zur
Trächtigkeit des Tieres.
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Die Herstellung der Mittel erfolgt unter Mitverwendung der für die
verschiedenen Applikationsarten üblichen Verteilungs-, Homogenisierungs- und gegebenenfalls
Formgeb ungsmeth'oden. Bei Herstellung des Mittels in Zäpfchenform wird als Trägermasse
eine stiche verwendet, die höchste Dispergierfähigkeit, Selbstemulgierbarkeit, Wasserlöslichkeit,
großes Netzungsvermögen besitzt, Schtnelzpnnkt 370, Zerfall binnen 5 Minuten. Als
solche Massen haben sich z. B. die unter warenzeichenrechtlich geschützten Namen
auf dem Markte befindlichen Cremolan-Cremofor-Gemische bewährt.
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Auf 1 g Grundmasse kommen z. B. 50 mg des Wirkstoffes. Für die Herstellung
in Tablettenform verwendet man Tablettenmassen, denen die Wirkstoffe in der durch
Vorversuche ermittelten Konzentration einverleibt werden. Entsprechendes gilt von
der Herstellung pastenförmiger oder flüssiger Mittel.
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Ein Ausführungsbeispiel für die Herstellung eines solchen Mittels
zur biologischen Beeinflussung von Konzeptionsvorgängen nach der Erfindung wird
im folgenden gegeben.
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Als Ausgangsmaterialien für die Herstellung eines bevorzugten Wirkstoffes
im Form eines an sich bekannten Celluloseschwefelsäureesters dienen: 6 g Watte (medizinisch
rein, zerkleinert, gezupft und gut getrocknet über P2O5 im Vakuumexsikkator), 60
ccm Pyridin (rein'st, über Ca O und K OH mehrere Tage gekocht und über gepulvertem
K O H aufbewahrt), 14 ccm Chlorsulfonsäure (rein).
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14 ccm Chlorsulfonsäure werden vorsichtig unter dauerndem Schütteln,
guter Kühlung und Feuchtigkeitsausschluß in 60 ccm Pyridin eingetropft, wofür man
etwa 30 Minuten benötigt. Die Masse erstarrt zu einem farblosen Brei. Anschließend
trägt man 6g Watte ein und erwärmt langsam auf dem Wasserbad. Dabei tritt Verflüssigung
des Chlorsulfonsäure-Pyridin-Gemisches ein. Die Cellulose wird nun mehrmals mit
der Mischung gut durchgeknetet und anschlißend die Reaktionsmasse 2 bis 3 Stunden
auf oder in einem siedenden Wasserbad erwärmt. Hierbei geht die Cellulose allmählich
in Lösung, und die zähe Masse nimmt eynie dunkelbraune Farbe an. Es empfiehlt sich,
das Durchkneten während dieser Zeit mehrmals zu wiederholen. Die gesamten Operationen
sollen möglichst unter Feuchtigkeitsausschluß ausgeführt werden.
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Die Reaktion ist beendet, wenn sich eine Probe der zähen Masse fast
klar im Wasser löst. M.an läßt erkalten, löst durch Rühren oder kräftiges Schütteln
in 100 bis 200 ccm Wasser, filtriert oder saugt ab und fällt das Pyridiniumsalz
der sulfonierten Celslulose mit 500 bis 800 ccm 96%igem Alkohol. Nach mehrstündigem
Stehen wird abgesaugt, Bn I50 bis 200 ccm Wasser gelöst, die hochviskose Lösung
mit starker Natronlauge alkalisch gemacht und anschließend gegen fließendes Wasser
dialysiert. Die Dialyse ist beendet, sobald die Außenflüssigkeit sulfatfrei und
der Geruch nach Pyridin verschwunden ist, wofür letwa 2 bis 3 Tage erforderlich
sind. Da die Innenflüssigkei.t viel Wasser aufnimmt und somit eine beträchtliche
Volumenzunahme lerfährt, muß im Vakuum eingeengt werden. Der Rückstand, eine zähe,
viskose Masse, wird mit etwa der 5fachen Menge Alkohol gefällt. Hierbei scheidet
sich das Na-Salz der sulfonierten Cellulose als asbestartige Masse aus. Man läßt
mehrere Stunden an. einem kühlen Ort stehen, saugt ab unid trocknet im Vakuumexsikkator.
Die Ausbeute beträgt reichiich 12 g. Der so gewonnene Wirkstoff wird mit einem geeigneten
Trägerstoff als Verdünnurgs- und Verteilungsmittel, z. B. einer
Zäpfchenmasse,
im Verhältnis 1 : 50 bis 1 : 200 zu einem bonrogienen Erzeugnis verarbeitet und
nach an sich bekannten Methoden in die gewünschte Applikationsform gebracht.
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Die beispielsweise angegebene Herstellung des Celluloseschwefelsäureesters
ist nicht Gegenstand des Patents.