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Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffdispersionen auf Zellulos ederivaten
Die
Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Stoffzusammensetzungen
aus einem oder mehreren Wirkstoffen und einem oder mehreren in Wasser oder wäßrigem
Alkali in der Kälte löslichen, in heißem Wasser jedoch unlöslichen Zellulosederivaten
als deren Träger.
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Stoffzusammensetzungen, wie therapeutische Mittel u. dgl., bei denen
Zellulosederivate die Rolle eines Trägers für Wirkstoffe spielen, sind bereits bekannt.
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So beschreibt z. B. die britische Patentschrift 673 578 eine Salbengrundlage,
bei der neben anderen Bestandteilen das Natriumsalz der Carboxymethylzellulose als
Träger für therapeutisch wirksame Stoffe dient. Dieser Stoff entspricht in seinen
Löslichkeitseigenschaften jedoch nicht den erfindungsgemäß an den Trägerstoff zu
stellenden Anforderungen, weshalb er für das Verfahren nach der Erfindung nicht
in Frage kommt.
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Nach dem in der deutschen Patentschrift 870 oo6 vorgeschlagenen Verfahren
kann ferner die Gegenwart von Methylzellulose bei der Bereitung gewisser therapeutisch
wirksamer Substanzen die Kristallform der entstehenden Stoffe beeinflussen.
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So kristallisiert beispielsweise Procain-Benzyl-Penicillinat anstatt
in Form von Nadeln in Plättchenform aus, wenn das für seine Bereitung notwendige
Benzyl-Penicillin in einer 1 0/oigen wäßrigen Methylzelluloselösung verwendet wird.
Das fertige therapeutische Präparat enthält jedoch zum Unterschied von den gemäß
der Erfindung erhältlichen Wirkstoffdispersionen keine Zellulosederivate mehr.
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Das Verfahren nach der Erfindung besteht darin, daß man Wirkstoffe,
wie diese weiter unten definiert sind, in Form einer Lösung, Emulsion oder Dispersion
in heißem Wasser auf ein Zellulosederivat, das in Wasser oder wäßrigem Alkali bei
Normaltemperatur löslich, in heißem Wasser jedoch unlöslich ist, aufbringt, um dadurch
eine feine Verteilung des Wirkstoffes auf den Träger aus Zellulosederivaten zu erreichen.
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Heißes Wasser sei in diesem Zusammenhang definiert als Wasser von
einer Temperatur oberhalb 500, vorzugsweise zwischen 80 und 1000. Mit Hilfe des
Verfahrens nach der Erfindung wird der Wirkstoff auf dem als Träger dienenden Zellulosederivat
fein verteilt. Das Produkt kann derart hergestellt werden, daß die Faserstruktur
des Zellulosederivates im wesentlichen unverändert erhalten bleibt.
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Für das Verfahren nach der Erfindung besonders geeignete Zellulosederivate
sind Zelluloseäther, insbesondere solche, die Methyl- oder Athylgruppen entweder
allein oder zusammen mit anderen Äthergruppen aufweisen. Beispiele für derartige
Zellulosederivate sind: Methylzellulose, Äthylzellulose, Methyläthylzellulose, Methyloxäthylzellulose,
Äthyloxäthylzellulose, Methylcarboxymethylzellulose und Äthylcarboxymethylzellulose.
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Die oben aufgeführten Zellulosederivate sind sämtlich in kaltem Wasser
löslich, in heißem jedoch unlöslich, vorausgesetzt, daß der Substitutionsgrad innerhalb
gewisser Grenzen liegt, die, wie dies dem Fachmann wohlbekannt ist, für die verschiedenen
Derivate verschieden sind. Für Methyl-und Kthylzellulose trifft es im allgemeinen
zu, daß die Produkte bei niedrigen Substitutionsgraden nur in Alkali, bei mittleren
Substitutionsgraden in kaltem Wasser und bei hohen Substitutionsgraden in organischen
Lösungsmitteln löslich sind. Bei Derivaten, die Oxäthyl- und Carboxymethylgruppen
enthalten, muß der Grad der Substitution durch diese Gruppen ebenfalls unterhalb
eines gewissen Betrages gehalten werden, da anderenfalls die Produkte in heißem
Wasser löslich bleiben. Dieser Betrag hängt auch von dem Grad der Substitution durch
Methyl- und Athylgruppen ab. Ein anderer wichtiger Faktor ist die Molekulargröße
dieser Derivate. So kann beispielsweise eine geeignete wasserlösliche Methylzellulose
etwa 30°/oMethoxyl, eine geeignete wasserlösliche Athyloxäthylzellulose I5 bis 25°/o
Äthoxyl und 10 bis 20 0/o Äthylenoxyd enthalten.
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Bei der Bereitung von für das Verfahren nach der Erfindung geeigneten
Zellulosederivaten kann die Reaktion gegebenenfalls in an sich bekannter Weise derart
geleitet werden, daß die Faserstruktur der Zellulose im ganzen erhalten bleibt.
Es ist infolgedessen innerhalb gewisser Grenzen möglich, bei dem Endprodukt eine
gewünschte Faserstruktur zu erhalten, indem man für die Herstellung des Zellulosederivates
ein geeignetes Zelluloserohmaterial wählt. So ist beispielsweise eine kurzfaserige
Struktur erhältlich durch Verwendung einer aus Weichholz und Hartholz (vorzugsweise
aus letzterem) oder aus Baumwollinters hergestellten Zellulose. Eine langfaserige
Struktur erhält man, wenn man als Rohmaterial beispielsweise Baumwolle oder Flachs-,
Jute-, Hanf- usw. -fasern verwendet. Selbstverständlich kann gegebenenfalls in gewissen
Fällen auch ein Gemisch aus lang- und kurzfaserigem Rohmaterial benutzt werden.
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Gemäß dem Verfahren nach der Erfindung kann jeder antibiotisch oder
spermicid wirkende bzw. zur Schädlingsbekämpfung geeignete Stoff, der sich in heißem
Wasser lösen, emulgieren oder dispergieren läßt, verwendet werden, soweit er während
der zum Aufbringen auf das Zellulosederivat notwendigen Mindestzeit der Zerstörung
durch heißes Wasser widersteht und das als Träger dienende Zellulosederivat nicht
angreift oder zerstört. In Fällen, wo die Emulsion bzw. Dispersion weniger stabil
und bei hohen Temperaturen schwer herzustellen ist, kann es von Vorteil sein, die
Emulgierung bzw. Dispergierung bei niedrigerer Temperatur durchzuführen und die
Emulsion bzw. Dispersion unmittelbar vor dem Aufbringen auf das Zellulosederivat
zu erhitzen.
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Die Menge des auf den Träger aufzubringenden Wirkstoffes hängt von
dessen Natur und der beabsichtigten Verwendung des Endproduktes ab und kann innerhalb
weiter Grenzen variiert werden, wobei sie allerdings im allgemeinen unterhalb des
Gewichtes des Trägers selbst bleiben wird.
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In gewissen Fällen kann es Schwierigkeiten bereiten, eine in Wasser
unlösliche Substanz zu dispergieren oder zu emulgieren, selbst wenn dem Wasser Emulgiermittel
beigefügt werden. Es ist dann manchmal vorzuziehen, den Wirkstoff in einem wasserlöslichen
organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Methyl-. oder Äthylalkohol oder Aceton,
zu lösen und diese Lösung dann einem größeren Volumen Wasser zuzufügen. Die Menge
des organischen Lösungsmittels sollte im Verhält nis zu der verwendeten Wassermenge
so klein sein, daß die Zugabe des organischen Lösungsmittels keine merkliche Wirkung
auf die Löslichkeitseigenschaften des Zellulosederivates ausübt. In gewissen Fällen
erscheint es empfehlenswert, das organische Lösungsmittel zu entfernen, beispielsweise
durch Abdampfen, bevor man die Emulsion oder Dispersion und das Zellulosederivat
zusammenbringt.
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Zur besseren Erläuterung des Verfahrens nach der Erfindung seien
folgende Begriffsbestimmungen gegeben: »antibiotische Mittel« sind unter anderem
Mie durch Mikroorganismen hervorgebrachten Stoffe, die gewisse andere Mikroorganismen
abtöten oder deren Wachstum verhindern.
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Unter Schädlingsbekämpfungsmitteln werden auch Mittel zum Schutz
vor Schädlingen, zur Unkrautbekämpfung verwendbare Pflanzenhormone
und
die zur Bekämpfung von oder zum Schutz gegen Pilze und Bakterien oder zur Abtötung
von Viren benutzten Substanzen, soweit sie nicht als Antibiotica zu betrachten sind,
verstanden.
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Eine große Anzahl Antibiotica und Schädlingsbekämpfungsmittel sind
bekannt und in der Literatur beschrieben und können, soweit sie die obigen Bedingungen
erfüllen, bei dem Verfahren gemäß der Erfindung benutzt werden.
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»Spermafeindliche Mittel (Spermicide) « zur Verwendung für das Verfahren
nach der Erfindung sind alle den obigen Bedingungen bezüglich Stabilität, Löslichkeit,
Emulgierfähigkeit usw. entsprechenden Stoffe, die entweder 1. den osmotischen Druck
einer Sperma enthaltenden Flüssigkeit erhöhen, wie z. B. neutrale und unschädliche
Salze, oder 2. den p-Wert der Spermaflüssigkeit unter den für Sperma normalen herabsetzen,
insbesondere solche organische Säuren, die keine Reizwirkung auf Schleimhäute ausüben,
oder 3. die Viskosität einer spermahaltigen Flüssigkeit derart erhöhen, daß die
Bewegungen der Spermatozoen durch Rheotaxis verhindert werden (es hat sich gezeigt,
daß eine erhöhte Viskosität die Bewegung der Gei- -ßel (flagella) verhindert, während
eine Herabsetzung der Viskosität, wie ebenfalls gezeigt wurde, den Rhythmus der
Geißelbewegung ändert), oder 4. die Oberflächenspannung der Spermaflüssigkeit herabsetzen,
oder die mehrere dieser Eigenschaften gemeinsam aufweisen.
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Beispiele für in empfängnisverhütenden Mitteln oft verwendete spermafeindliche
Substanzen (Spermicide) sind unter anderem Hexylresorcin, Natriumlaurylsulfat und
schwache, wasserlösliche, nicht reizende Säuren, wie Milchsäure, Borsäure und Zitronensäure.
Ein anderer in empfängnisverhütenden Mitteln oft angewendeter Stoff ist die Rizinolsäure,
die in Wasser unlöslich ist. Die genaue Art der Wirkung dieser Säure ist nicht bekannt.
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Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auf viele verschiedene
Arten hergestellt werden.
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Ist das Zellulosederivat, wenn es mit der wäßrigen Lösung, Dispersion
oder Emulsion in Berührung gebracht wird, lufttrocken oder völlig trocken, so ist
es ratsam, den Träger auf etwa die Temperatur der Lösung zu erwärmen, um eine Gelbildung
an der Oberfläche der Fasern zu verhindern, wenn das Wasser in das Zellulosederivat
einzudringen beginnt und dabei örtlich abgekühlt wird.
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Bei der Bereitung von Zelluloseäthern der für das Verfahren nach
der Erfindung verwendbaren Art erhält man zunächst ein Rohprodukt, das verschiedene
bei der Reaktion gebildete Nebenprodukte, insbesondere Salze, enthält. Für die meisten
Verwendungszwecke muß der Hauptanteil dieser Nebenprodukte entfernt werden. Dies
geschieht gewöhnlich mit auf möglichst nahe zum Sieden erhitztem Wasser. Oft ist
es von Vorteil, diesen Waschprozeß mit dem Verfahren nach der Erfindung zu verbinden,
ohne daß das reine Zellulosederivat vorher getrocknet und womöglich gemahlen wird.
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Eine einfache Methode, die zu empfehlen ist, wenn der Wirkstoff durch
das Zellulosederivat absorbierbar ist, ist die folgende: Nach Entfernen der Waschflüssigkeit
durch Filtrieren oder Zentrifugi ren wird der Träger wieder in heißem Wasser dlspergiert
und die wäßrige Lösung, Emulsion oder Dispersion des Wirkstoffes zugefügt. Wenn
das Adsorptionsgleichgewicht erreicht ist, wird der Wasserüberschuß wieder entfernt
und das feuchte Material getrocknet.
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In Fällen, wo der Wirkstoff dem Träger gegenüber keine Adsorptionsaktivität
zeigt, kann folgende Methode angewandt werden: Die Waschflüssigkeit wird durch Filtrieren
oder Zetrifugieren entfernt, worauf die heiße, feuchte Zellulosederivatmasse mit
dem in heißem Wasser gelösten, dispergierten oder emulgierten Wir stoff besprüht
wird. Das feuchte Produkt wird dann getrocknet. Ist der Wirkstoff bei der anzuwendenden
Trockentemperatur luftempfindlich, so kann das Trocknen im Vakuum oder einer inerten
Atmosphäre durchgeführt werden.
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Der Träger kann, einerlei ob er im völlig trokkenen, lufttrockenen
oder mit heißem Wasser befeuchteten Zustand vorliegt, auch in eine Zerreiß-, Knete-
oder ähnliche Vorrichtung übergeführt werden, und der in heißem Wasser gelöste,
emulgierte oder dispergierte Wirkstoff kann gleichzeitig mit der Versprühung auf
den Träger einer mechanischen Behandlung unterzogen werden. Diese Arbeitsweise führt
zu einer maximalen Homogenität des Endproduktes.
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Die Mindesttemperatur, bei welcher der gelöste, dispergierte oder
emulgierte Wirkstoff dem Träger zugefügt werden kann, ohne daß dieser seine Faserstruktur
verliert, wechselt mit der chemischen Zusammensetzung und der Viskosität des Zellulosederivates.
Erweist es sich aus irgendeinem Grunde, beispielsweise weil der Wirkstoff in der
Nähe der Siedetemperatur des Wassers unstabil wird oder aus konstruktiven Gründen,
als schwierig, die Temperatur genügend hoch zu halten, so kann die Löslichkeitsgrenze
des Zellulosederivates hinsichtlich der Temperatur durch Zufügen von Salzen zu dem
Wasser erniedrigt werden. Besonders wirksam sind in dieser Beziehung Natriumfluorid
und Natriumsulfat, ebenso Sulfate allgemein. In den meisten Fällen wird die Art
des gewählten Salzes davon abhängen, was im Hinblick auf die beabsichtigte Verwendung
des Produktes tragbar ist.
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Der Vorteil bei der Herstellung von Stoffzusammensetzungen gemäß
der Erfindung besteht gegenüber dem einfachen mechanischen Vermischen von Träger
und Wirkstoff hauptsächlich darin, daß auf diese Weise eine feine Verteilung und
ein äußerst enger Kontakt zwischen Träger und Wirkstoff erreichbar ist. Das Verfahren
nach der Erfindung ist zudem einfacher und billiger als das Arbeiten mit organischen
Lösungsmitteln zum Lösen, Dispergieren oder Emulgieren des Wirkstoffs. In ge wissen
Fällen kann das Quellen der Zellulosefasern, wie es in heißem Wasser stattfindet,
von Wichtig-
keit sein für die feine Verteilung des Wirkstoffes
und für die Entstehung eines guten Kontaktes zwischen Träger und Wirkstoff.
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Beispiel 50 g Äthyloxäthylzellulose, gewonnen aus einem aus Fichtenholz
erhaltenen Zellstoff, mit einem Athoxyl- und Äthylenoxydgehalt von I,3 bzw. 0.7
wurde als Träger verwendet. Die Athyloxäthylzellulose war in so viel kochendem Wasser
suspendiert, daß die Suspension einen Feststoffgehalt von 8 Gewichtsprozent aufwies.
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Die Suspension wurde über ein vorgewärmtes und während der Durchführung
des Verfahrens mittels einer Infrarotlampe warmgehaltenes Glasfilter abgesaugt.
Das erhaltene Produkt enthielt 500/o Feststoffe.
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10 g Milchsäure und 25 g Natriumlaurylsulfat wurden in 500 ccm destilliertem
Wasser gelöst. In 25 ccm dieser Lösung wurde unter kräftigem Rühren oder Schütteln
I g Rizinolsäure emulgiert. Der pl-Wert der Emulsion wurde durch Zufügen von Na2HP
O4 auf etwa 3,5 eingestellt. Die Emulsion wurde bis nahe zum Siedepunkt erhitzt
und vorsichtig über das auf dem Glasfilter befindliche Zelluloseprodukt gegossen,
wobei vorsichtig abgesaugt wurde. Das Produkt wurde getrocknet, und durch Zerfaserung
wurde ihm eine lose, wollähnliche Sttuktur verliehen. Zwecks Herstellung eines als
empfängnisverhütendes Mittel geeigneten Tampons kann dieses Material mit Paraffinöl
gemischt werden.
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Die Herstellung der in heißem Wasser unlöslichen, und in kaltem Wasser
löslichen Zellulosederivate ist nicht Gegenstand des vorliegenden Schutzrechtes.