DE2241667A1

DE2241667A1 - Waessrige suspension von stabilen kristallen vom nicht-beta-typ der ester von chloramphenicol mit hoeheren fettsaeuren

Info

Publication number: DE2241667A1
Application number: DE19722241667
Authority: DE
Inventors: Mitsuo Iwade; Yasuo Katsuhara; Nao Kiso; Tomoaki Kiyotaki; Tadao Maeda; Takayoshi Mitsunaga; Masatoshi Miyamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-08-25
Filing date: 1972-08-24
Publication date: 1973-03-08
Also published as: CA976877A; DE2241667B2; BE787842A; DE2241667C3; FR2150847B1; FR2150847A1; NL7211561A

Description

DR. MÜLLER-BORE DIPL¹³HYS. DR. WANITZ DIPL-OKEM. DR. DEUFEL DIPL-ING. FINSTERWALD DlPL-ING. GRÄMKOW

² ^4< % 1972

D/bg - S 2410

Sumitomo Chemical Company, limited Osaka / JAPAN

Wässrige Suspension von stabilen Kristallen vom nicht-ß-Typ der Ester von Chloramphenicol mit höheren Fettsäuren

Prioritäten: Japan vom 25 ο August 1971, Hr. 65254/71 Japan vom 4. Pebruap 1972 Ir₀ 15190/72

Die vorliegende Erfindung betrifft ©in© wässrige Suspension, die stabile Kristalle vom nicht-ß-Ijp von Estern von Chloramphenicol mit höheren fettsäuren enthält und in der die Kristalle vom nicht-ß-Typ davor geschützt sind, in weniger bioaktive Kristalle vom ß-Iyp umgewandelt zu warden, sowie pharmazeutische Präparate daraus β

Die Erfindung betrifft aush ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Suspension die stabile Kristalle von Estern von Chloramphenicol mit höheren Fettsäuren vom nieht-ß-Typ

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enthält und die Kristalle vom nicht-ß-Typ davor schütz^ in Kristalle vom ß-Typ umgewandelt zu werden, und ist dadurch gekennzeichnet dass entweder ein Saccharose-Fettsäureester oder Chloramphenicoldipalmitat oder beides bei der Herstellung der Suspension zugefügt werden.

Bs ist bekannt, dass bei den polymorplm Formen der Beter von GELoramphenicol mit höheren Fettsäuren drei Typen unterschieden werden und zwar der amorphe, der cC- und ß-Typ.Von diesen werden der amorphe und der oC -Typ nach oraler Verabreichung gut absorbiert und ergeben hohe Serumkonzentrationen, während der ß-Typ biologisch inaktiv ist und praktisch keinen therapeutischen Effekt zeigt.

Wässrige Suspensionen, die Kristalle der Ester von Chloramphenicol mit höheren Fettsäuren vom nicht-ß-Typ enthalten, wurden bisher durch verschiedene Darstellungsmethoden erhal-

SupPensionen
ten. Solche wässrigen iowtaeoft haben jedoch den Nachteil, dass die Bioaktivität verminder-jjwird, da die Kristalle der

beim Ester von Chloramphenicol mit höheren Fettsäuren ee Stehen zur lagerung in Suspension allmählich wachsen und schliesslich von Kristallen des amorphen oder eC -Typs in solche des ß-Typs umgewandelt werden.

Es wurde nun gefunden, dass bei der Herstellung einer wässrigen Suspension, die Kristalle von Estern von Chloramphenicol mit höheren Fettsäuren vom nicht-ß-Typ enthält, duroh Zugabe entweder von Saocharose-Fettsäureester oder Chloramphenicoldipalmitat oder beiden die Kristalle des vom nicht-ß-Typ des Esters bemerkenswert gegen Kristallwaohstum oder Umwandlung in Kristalle des ß-Typs stabilisiert werden.

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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung einer wässrigen Suspension, die Kristalle der Ester von Chloramphenicol mit höheren fettsäuren (in der Folge abgekürzt OPF) vom nidt-ß-Typ enthält,, schliesst alle Verfahren ein, die eine wässrige Suspension von Kristallen des nicht-ß-Typs von OPP ergeben, also

A) das Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Suspension von Kristallen des nicht-ß-Typs, worin die Kristalle nach Behandlung gemäss den folgenden Methoden isoliert und in Wasser resuspendiert werden:

1. Das Verfahren der bekanntgemachten japanischen Patentanmeldung 5798/1960, worin OPP unter Erhitzen in einem hydrophün lösungsmittel gelöst und die Lösung rasch abgekühlt wird,

2. das Verfahren der - , DL-PS 54 685 oder der bekanntgemachten japanischen Patentanmeldung 33 199/1970, worin OPP in einem hydrophilen Lösungsmittel gelöst und die Lösung in Wasser eingegossen wird,

3. das Verfahren der bekanntgemaohten japanischen Patentanmeldung 33 199/1970, worin OPP nach Zugabe von Polyvinylpyrrolidon unter Erhitzen in einen zwei- oder dreiwertigen Alkohol oder Polyäthylenglykol gelöst und die Lösung rasch abgekühlt wird, und

4. anderen Verfahren,

B) das in "Pharmazie" Band 21, Seite 757 (1966) beschriebene Verfahren, worin CPP unter Erhitzen in einem mit Wasser mischbaren hydrophilen Lösungsmittel gelöst und die Lösung dann in Wasser dispergiert wird,

0) das in der bekanntgemaohten japanischen Patentanmeldung 33 676/1970 und 17 153/1971 beschriebene Verfahren, worin CPP in Wasser in Gegenwart eines oberflächenaktiven Mittels bei einer Temperatur über dem Pestpunkt von OPP emulgiert und dann gekühlt wird, und

D) anderen Verfahren.

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Die vorliegende Erfindung ist also ein Verfahren, Kristalle von CPF des nicht-ß-Typs in einer wässrigen Suspension, hergestellt durch eine der oben aufgeführten Methoden, gegen Kristallwachstum und Umwandlung in den ß-Typ durch Zugabe entweder eines Saccharose-Fettsäureesters oder von Chlorampheniooldipalmitat oder beiden zu Mtabilieieren.

Typisch für die Ester von Chloramphenicol mit höheren Fettsäuren in de^vorliegenden Erfindung sind Chloramphenicolmyristat, -palmitat, -stearat und dergleichen.

Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Saocharose-Fettsäureester umfassen Ester von höheren Fettsäuren wie Laurinsäure, Jäyristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, ölsäure, Linolsäure, und dergleichen sowie Ester von Fettsäuregemischen wie Talg, Schweinefett, Lanolin, Kokosöl, Reiskleienöl, Rizinusöl, Sa*rloröl und die gehärteten öle davon. Die Saccharose-Fettsäureester jbyfr—dann, deren HLD-Werte nicht niedriger als 7 sind, werden besonders bevorzugt.

Chloramphenicoldipalmitat (in der Folge abgekürzt CPDP), das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist eine in der Literatur unter der folgenden Strukturformel bekannte Verbindung:

Britische Patentschrift 773 452

ONHCOCHCi₂
-CH-QH-CH₀OCO(CH₀J₁.CH_x

OCO(CH₂) -J₄CH₅

Die een, durch welche der Saccharose-Fettsäureester wie im Verfahren der vorliegenden Erfindung zugefügt wird, sind

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nicht besonders begrenzt, und die Zugabe kann bei jedem
Schritt des Herstellungsverfahrens der wässrigen Suspension erfolgen, einschliesslich des Schritts nach Beendigung der Herstellung der Suspension. So können z.B. bei der oben unter A) erwähnten Methode die isolierten Kristalle von OPE des nicht-ß-'üyps, zu denen ein Sacoharose-Fettsäureester gegeben wurde, in Wasser suspendiert werden, oder ein Saccharose-Fettsäureester kann zur Suspension gegeben werden, die vorher nach der Methode A) hergestellt wurde, oder Kristalle
von CPP können in Wasser suspendiert werden, in dem vorher ein Saccharose-Fettsäureester dispergiert oder gelöst wurde.

In der Methode B) kann ein Sacoharose-Fettsäureester vorher in einem hydrophilen Lösungsmittel durch gleichzeitiges Erhitzen mit OPF gelöst werden, oder er kann vorher in Wasser gelöst werden, in dem dann OPF dispergiert wird, oder er kann einer Suspension von OPF zugefügt werden, die vorher nach
der Methode B) hergestellt wurde.

In der Methode C) kann ein Saccharose-Fettsäureester nach
dem Emulgieren der Schmelze von OPF in Wasser zugefügt werden, oder er kann der Suspension, die vorher nach Methode C) hergestellt wurde, zugefügt werden.

Es kann für die Zugabe von Sacoharose-Fettsäureestern jede geeignete Methode in Übereinstimmung mit der Herstellungsmethode d*· wässrigen, CPF enthaltenden Suspension verwendet werden, soweit diese Methoden nicht dem Zweck der Erfindung zuwiderlaufen.

Ebenso sind die Methoden zur Zugabe von CPDP in der vorliegenden Erfindung nicht näher begrenzt, und die Zugabe kann in jedem Schritt des Herstellungsverfahrens der wässrigen

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Suspension erfolgen, ausaer dem Schritt nach der Beendigung der Herstellung der Suspension.

Z.B. werden in der Methode A) CPP und OPDP gleichzeitig in einem hydrophilen Lösungsmittel gelöst, oder sie werden zusammengeschmolzen und dann rasch abgekühlt, so dass Kristalle von CPF des nicht-ß-Typs auskristallisieren, und die erhaltenen Kristalle werden in Wasser suspendiert.

In der Methode B) werden CPP und CPDP durch Erhitzen in einem hydrophilen Lösungsmittel gelöst und dann in Wasser dispergiert.

In der Methode C) kann das CPDP zugegeben werden, nachdem die Schmelze von CPP in Wasser emulgiert wurde, oder CPP kann zusammen mit CPDP geschmolzen und dann in Wasser emulgiert werden.

So kann für die Zugabe von CPDP jede geeignete Methode in Übereinstimmung mit dem Herstellungsverfahren der wässrigen Suspension verwendet werden, soweit diese Methoden dem Zweck dieser Erfindung nicht zuwiderlaufen.

Der tatsächliche Anteil von Saccharose-Fettaäureestern oder CPDP ist nicht näher begrenzt, obwohl ein Anteil von 0,1 bis 20 Gew.-^, bezogen auf das Gewicht von CPP, bevorzugt wird.

Ferner ist es möglich, leicht einen zur oralen Verabreichung geeigneten Sirup herzustellen durch Zugabe eines Suspensionsmittels, Antieeptikums, Süßstoffes, Geruchsstoffes, und dergleichen zu der nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen wässrigen Suspension von stabilen Kristallen von

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OPP des nicht-:-Typs.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

In 90 ml Wasser wurde 1 g von jedem der in Tabelle 1 aufgeführten Fettsäureester oder allgemein oberflächenaktivem Mittel (wenn beide in Kombination verwendet werden, 1 g von jedem) unter Erhitzen gelöst, und diese Lösungen wurden auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurden zu diesen Lösungen 5 g Chloramphenicolpalmitatkristalle des nicht-ß-Typs zugegeben und durch einen geeigneten Rührer dispergiert, und die Suspension wurde mit Wasser auf 100 ml ergänzt.

Beispiel 2

In 90 ml Wasser wurde 1 g von Jedem der in Tabelle 1 gezeigten allgemein oberflächenaktiven Mittel unter Erhitzen gelöst, und diese Lösungen wurden auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde zu diesen Lösungen ein Gemisch von 0,25 g CPDP und 5 g Ghloramphenioolpalmitatkristalle des nicht-ß-Typs, erhalfcen durch rasches Abkühlen nach vorherigem Mischen und Zusammenschmelzen, gegeben und durch einen geeigneten Rührer dispergiert, und dann wurden die Suspensionen mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

Beispiel 3

1 g von jedem der in Tabelle 1 gezeigten Saccharose-Fettsäureester und allgemein oberflächenaktiven Mittel wuiee in 90 ml Wasser gelöst, und diese Lösungen wurden auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde zu diesen Lösungen ein Gemisch von 0,25 OPDP und 5 g Ghloramphenicolpalmitatkristallen des nicht-ß-Typa, erhalten durch rasches Abkühlen nach vorheri-

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gem Mischen und Zusammenschmelzen, gegeben und durch einen geeigneten Rührer dispergiert, und die Suspensionen wurden jeweils mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

Diese Suspensionen wurden für 24 Stunden bei 70⁰O oder für 72 Stunden bei 60⁰O gehalten, und die Mengen des erhaltenen Chloramphenicolpalmitats von Kristallen des ß-Typs wurden quantitativ durch Infrarot-Absorptionsspektrophotometrie bestimmt und die Bildung von Kristallen des ß-Typa prozentual berechnet.

Tabelle 1

Prozentuale Bildung von Kristallen des ß-Typs von Ohloramphenioolpalmitat.

Nach aussohliesslioher Verwendung eines Saocharose-Pettsäureesters.

Pettsäurebestand teile des Saccharo seesters	HLB	Abkürzung	70⁰C, 24 Std.	9t	6O⁰C 72 Std.	9t
Stearat + Palmitat	7	SB-1	20	9t	10	9t
wie oben	9	SB-2	20	9t	10	9t
wie oben	11	SB-3	10	9t	0	9t
wie oben	14	SB-4	5	9t	0	9t
Palmitat	17	SB-5	5	H>	0	9t
Myristat	17	SB-6	5	9t	0	9t
Oleat	17	SB-7	0	9t	0	9t
Rindertalg	17	SB-8	5	9t	5	9t
Schweinefett	17	SB-9	0	9t	0	9t
Lanolin	17	SB-10	40	9t	20	9t
Kokosnuasöl	17	SB-11	0	9t	0	9t
Rizinusöl	17	SB-12	0	9t	0	9t
Safloröl	17	SB-13	0	0

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Nach ausschliesslicher Verwendung eines oberfläohenaktiven Mittels

Oberflächenaktives
Mittel

langketti- HLB ger Heat bzw.
genauere Zusammensetzung

Abkürzung 7O⁰O
des ober- 24 Std.
flächenaktivan Mittels

60⁰O 72 Std.

Sorbitan-Fettsäure- Laurat 9 ester

Polyoxyäthylen-SorTjfegtearat 15 Fettsäureester

wie oben Oleat 15

Polyoxyäthylen- Laurat 16 sorbitol-Fettsäure-

ester

Polyoxyäthylen-Fett-

säureester Stearat 17

l*her von Polyoxy- 0etylalkohol14 äthylen mit einem
höheren Alkohol

Glyceryl-Fettsäure- Stearat 7 ester

Propylenglykol-Fett-

8L

TS

TO
GL

MYS
BO

MGS

100
70

80
100

80 60

50 80

$ 100

io 100

100

30

säureester	Stearat	6	PMS	100 f»	100
Polyoxyäthylen- sorbitol-Bienen- waohsderivat	Bienenwachs	9	GBW	100 1o	100
Polyoxyäthylen- Rizinusölderivat	Rizinusöl	14	00	70 i>	100
wie oben	gehärtetes Rizinusöl	14	HOO	loo io	100
Polyoxypropylen- polyoxyäthylen- alkyläther	öetylalko- hol	16,4	PBO	100 $>	60
Polyoxyäthylen- polyoxypropylen- mischpolymeres		16	X	80 $»	55

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LB	7O⁰C, 24 Std.	60⁰O,	72 Std
11	20 %	10	96
12	30 96	20	96
13	30 £	10	96
14,5	20 96	10	96
16	20 96	10	96
-	15 96	10	96
-	20 1o	10	96
-	20 96	10	96
_	10 96	■5	96

Alkylsulfat Laurylalkohol SLS 100 96 100 N-Acylsarcosinat Natrium-N- SAR 100 96 70

lauroylsarcosinat

Nach kombinierter Verwendung von Saccharose-Fettsäureester und /oder OPDP mi b einem allgemein oberflächenaktiven Mittel

Kombination

TO + SB-1 TO + SE-2 TO + SE-3 TO + SE-4 TO + SE-5 TO + CPDP MYS + CPDP HCO + CPDP TO + SE-4 + CPDP

Wiein Tabelle 1 gezeigt,iat der stabilisierende Effekt von Saocharose-Fettsäureestern gegen die Umwandlung von Chloramphenioolpalmitat in Kristalle des ß-Typs ausserordentlich bemerkenswert im Vergleich mit allgemeinen nichtionisohen oder ionischen oberflächenaktiven Mitteln, und dieser stabilisierende Effekt ist erstaunlicherweise ein besonderer durch Saocharose-Pettsäureester hervorgerufenen der bei anderen oberflächenaktiven Mitteln als Saccharose-Fettsäureesteranicht gefunden werden kann. Ausserdem findet man diesen Effekt ebenso bemerkenswert, wenn ein Sacoharosefensäureester zu einer wässrigen Suspension von Chloramphenicolpalmitat gegeben wird, worin ein anderes oberflächenaktives Mittel als Saccharose-Fettsäureester wie in Tabelle 1 gezeigt z.B. PoIyoxyäthylen8orbitan-Fettsäureester, gelöst wurde. Im Vergleich

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mit dem Pall der ausschliessliohen Verwendung von PoIyoxyäthylensorbitan-Fettsäureester ist bei Verwendung eines Saccharose-Fettsäureesters in Kombination damit die prozentuale Umwandlung von CPF in Kristalle des ß-Typs gering. So ist es offensichtlich, dass der Saccharose-Fettsäureester in bemerkenswerter Weise Ohloramphenicolpalmitat von der Umwandlung in Kristalle des ß-Typs abhält.

■Weiter ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass der stabilisierende Effekt von CPDP gegen die Umwandlung von öhloramphe.nicolpalmitat in Kristalle des ß-Typs ebenso ausserordentlich bemerkenswert ist. Namentlich im Fall von wässrigen Suspensionen von Ohloramphenicolpalmitat, hergestellt unter Verwendung von allgemeinen oberflächenaktiven Mitteln wie TO, MYS, oder

wobei HOO, und dergleichen ohne„Zugabe von OPDP,wefiü- Ohloramphenicolpalmitat leicht in Kristalle des ß-Typs umgewandelt wird, ist die Umwandlung in Kristalle.des ß-Typs bemerkenswert vermindert, wenn OPDP zugefügt wird. Es ist selbstverständlich ersichtlich, dass bei kombinierter Verwendung von Saccharose-Fettsäureester und CPDP die Umwandlung von ohloramphenicolpalmitat in Kristalle des ß-Typs hoch mehr vermindert wird.

Die vorliegende Erfindung wird durch folgende Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 4

5 g Saccharosestearatpalmitat (HIiB 14) wurdenin 50 ml Wasser unter Erhitzen gelö'st,.und die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurdenzu dieser Lösung 25 g Ohloramphenicolpalmitat in Kristallen vom nicht-ß-Typ gegeben und durch ei- .

■■■'.-■ Suspension

nen Ultraschallhomogenisator dispergiert. Heben dieser !&öe«»g-wurden 100 g Saccharose, .100 ml D-ß-orbitlösung, 0,5 g Watrium-

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saccharinat, 0,5 g Natriumoarboxymethylcellulose, und geeignet· Anteile eines Antiseptikums, Bntschäumungemittels sowie eines Geruchestoffs in 250 ml Wasser gelöst. Naoh Misohen dieser Lösung mit der zuvor genannten wässrigen Suspension erhielt man einen Sirup von Ghloramphenicolpalmitat mit Kristallen des nioht-ß-Typs. Dieser Sirup wurde JBr 7 Wochen auf 60⁰O oder für 20 Wochen bei 50⁰O gehalten und dann quantitativ auf Kristalle des ß-Typs untersucht. Die prozentuale Bildung dieser Kristalle betrug weniger als 5 # unter beiden Lagerbedingungen.

Beispiel 5

In 50 ml Wasser wurden 2,5 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (HLB 15) und 1,25 g Saocharosestearatpalmitat (HLB 7) unter Erhitzen gelöst. Danach wurde wie in Beispiel 1 ein Sirup von Ohloramphenioolpalmitat mit Kristallen des nicht-ß-Typs hergestellt. Dieser Sirup wurde für 7 Wochen bei 60⁰O oder für 20 Wochen bei 50⁰O gehalten und dann quantitativ auf ~ristalle des ß-Typs untersucht. Die prozentuale Bildung dieser Kristalle betrug weniger als 5 # unter beiden Lagerbedingungen.

Beispiel 6

In einem Gemisch von 20 g Propylenglykol und 0,5 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (HLB 15) wurden 5,75 g Chloramphenicolpalmitat bei 70 bis 8O⁰C gelöst. N*en dieser Lösung wurden 0,5 g Natriumcarboxymethylcellulose und 0,25 g Saccharosestearatpalmitat (HLB H) (enthaltend etwa 70 % Monoester) in 35 g Wasser unter Erhitzen gelöst,und die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde die erwärmte Lösung von Ohloramphenioolpalmitat langsam unter Rühren zugegeben, so dass das Palmitat «4«ivt diepergiert wurde.

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Danach wurde die Dispersion mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt, um eine wässrige Suspension von öhloramphenicolpalmitat zu erhalten.

Beispiel 7

5,75 g öhloramphenicolpalmitat und O₉23 g OPDP wurden in einem Gemisch von. 20 g Propylenglykol und 0,5g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (HIiB 15) bei 70 bis 80°ö gelöst. Daneben wurden D,5 g Natriumcarboxymethylcellulose in 35 g Wasser unter Erhitzen gelöst, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Danach wurde zu dieser lösung die erwärmte lösung von Chloramphenioolpalmitat langsam unter Rühren zugegeben und das Palmitat gleichmässig dispergiert. Die Dispersion wurde dann mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt, um eine wässrige Suspension von öhloramphenicolpalmitat zu ergeben.

Yergleiohsversuch 1 (ohne Verwendung von Saccharose-Fettsäure ester oder CPDP)

5»75 g Öhloramphenicolpalmitat wurden in einem Gemisch von 20g Propylenglykol und 0,5 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (HLB 15) bei 70 bis 8O⁰O gelöst. Daneben wurden 0,5 g Natriumcarboxymethylcellulose in 35 g Wasser unter Erhitzen gelöst. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde die erwärmte Lösung von Öhloramphenicolpalmitat langsam unter Rühren zugegeben, um das Palmitat gleiohmässig zu dispergieren. Danach wurde die Dispersion mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt, um eine wässrige Suspension von Chloramphenicolpalmitat zu ergebene

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Die so erhaltene Suspension wurde für 24 Stunden bei 7O⁰C oder für 72 Stunden auf 60⁰C gehalten und quantitativ durch Infrarot-Absorptionsspektrophotometrie auf die erhaltenen Chloramphenicolpalmitatkristalle des ß-Typs untersucht, und die prozentuale Bildung der Kristalle wurde berechnet. Die Ergebnisse dieses Vergleichsversuchs 1 sind in Tabelle 2 im Vergleich zu denen von Beispiel 6 und 7, die gemäss dem Verfahren dieser Erfindung ausgeführt wurden, gezeigt.

Tabelle 2

Prozentuale Bildung von Kristallendes ß-Typs von Chloramphenicolpalmitat

Beispiel 70⁰C, 24 Stunden 60⁰C, 72 Stunden

100 i° 20 i» 10 <?o

Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, ist der stabilisierende Effekt eines Saccharose-Fettsäureesters oder CPDP gegen die Umwandlung von Chloramphenicolpalmitat In Kristalle des ß-Typs ausserordentlich bemerkenswert. Im Vergleichsversuch wurden wie in den Beispielen Kristalle des nicht-i-Typs in Wasser suspendiert. Da jedoch dann weder Saccharose-Pettsäureester noch CPDP zugegeben wurden, fand naoh Stehen bei 7O⁰C für , 24 Stunden oder 60⁰C für 72 Stunden eine sehr beträchtliche Umwandlung der Kristalle in der Suspension in solche des ß-Typs statt. Im Gegensatz dazu war in den Beispielen, in denen ein Saccharose-Pettaäureester oderCPDT verwendet wurde¹:, die Umwandlung in Kristalle dee ß-Typg selbst unter den gleichen Lagerbedingungen bemerkenswert vermindert.

Vergleichsversuch	1	100	*
Beispiel 6		30
Beispiel 7		20

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Beispiel 8

5,75 g Ghloramphenicolpalmitat wurden in einem Gemisch von 20 g Propylenglykol und 0,5 g Polyoxyäthylensorbitanmonostearat (HLB 15) bei 70 bis 8O⁰O gelöst. Daneben wurden 0,5 g Natriumcarboxymethylcellulose in 35 g Wasser unter Erhitzen gelöst. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde die erwärmte Lösung von Ohloramphenicolpalmitat langsam unter Rühren !zugegeben, so dass die Teilchen dieses Palmitats gleichmässig dispergiert wurden.

Danach wurde eine Lösung von 0,25 g Sacoharosestearatpalmitat (HLB 11) (enthaltend e»twa 50 $> Monoester) in 20 ml Wasser zugegeben. Die bis zur gleichmässigen Verteilung gerührte erhaltene Dispersion wurde mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt, um eine wässrige Suspension von Ghloramphenioolpalmitat zu ergeben.

Beispiel 9

5 g Ohloramphenicolpalmitat wurden in 20 g Polyäthylenglykol 400 bei 70 bis 80⁰C gelöst. Daneben wurde ein Gemisch von 0»5 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (HLB 15) und 0,25 g Saocharosestearatpalmitat (HLB 11) (enthaltend,etwa 30 $> Monoester) in 35 g Wasser unter Erhitzen gelöst. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde die erwärmte Lösung von Ohloramphenicolpalmitat langsam unter Rühren zugegeben, um die Teilchen des Palmitats gleiohmässig zu dispergieren. Dann wurde die Dispersion mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

Beispiel 10

10 g Ohloramphenicolpalmitat und 1 g Polyoxyäthylenstearat (HLB 17) wurden zusammen unter Erhitzen geschmolzen. Dieses

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Gemisch wurde zu 80 ml warmem bei 45 0 gehaltenem Wasser

.Ultra
unter Verwendung eines wwwschallhomogenisators zugegeben, um hierdurch das Chloramphenicolpalmitat auszukristallisieren. Danach wurde eine Lösung von 1 g Saccharosestearatpalmitat (HIB H) (enthaltend etwa 70 $ Monoester) in 10 ml Wasser zugegeben,und die erhaltene Dispersion wurde mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt, um eine wässrige Suspension von Chloramphenicolpalmitat herzustellen.

Beispiel 11

10 g Ohloramphenicolpalmitat, 1 g CPDP und 1 g Polyoxyäthylenstearat (HLB 17) wurden unter Erhitzen zusammengeschmolzen.

jyjLtra Dieses Gemisch wurde unter Verwendung eines genisators zu 80 ml warmem, bei 45 C gehaltenem Wasser zugegeben, um dadurch das Chloramphenioolpalmitat auszukristallisieren. Danach wurde die Dispersion mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt, um eine wässrige Suspension von Chloramphenicolpalmitat herzustellen.

Vergleiohsversuch 2 (ohne Verwendung von Saocharose-Fettsäureester oder CPDP)

10 g Chloramphenicolpalmitat und 1 g Polyoxyäthylenstearat (HLB 17) wurden unter Erhitzen zusammengeschmolzen. Dieses Gemisch wurde unter Verwendung eines öbe-rschallhomogenisators zu 80 ml warmem, bei 45⁰C gehaltenem Wasser zugegeben, um dadurch das Chloramphenicolpalmitat auszukristallisieren. Danach wurde die Dispersion mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt, um eine wässrige Suspension von Chloramphenicolpalmitat herzustellen. Die so erhaltene Suspension wurde für 24 Stunden bei 70⁰C oder für 72 Stunden bei 6O⁰C gehalten und dann durch Infrarotabsorsptionsspektrophotometrie auf die erhaltenen Chloramphenicolpalmitatkristalle des ß-Typs untersucht und

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dia prozentuale Bildung der Kristalle berechnet. Die Ergebnisse dieses Vergleichsversuchs 2 sind in Tabelle 3 im Vergleioh mit denen der Beispiele 10 und 11, die gemäss dem Verfahren dieser Erfindung ausgeführt wurden, gezeigt.

Tabelle 3

Prozentuale Bildung von Kristallen des ß-Typs von Ohloramphenicolpalmitat

Beispiel	7O⁰O, 24 Stunden	60⁰G, 72 Stunden
Vergleichsversuch 2	70 #	55 fo
Beispiel 10	10 %	5 %
Beispiel 11	10 <fi	5 $>
Beispiel 12

Zu einem Gemisch von 10 g Oliloramphsnicolpalinitat und 2 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (HIB 15) wurden 80 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde auf etwa 100^0 unter starkem Rühren erhitzt, um das Ohloramphenioolpalmitat zu schmelzen und zu emulgieren, und dann langsam abgekühlt» Zu dieser Dispersion wurde eine Lösung von 1 g Saocharosestearatpalmitat (enthaltend etwa 70 % Monoester) -in 10 ml Wasser gegeben^und die Dispersion wurde mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt, um eine wässrige Suspension von öhloramphenicolpalmitat zu ergeben.

Beispiel 13

Zu einem Gemisch von 10 g öhlorampheniaolpalmitat₉ 1 g GPDP und 2 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (HEB 15) wurden 80 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde auf etwa 100⁰G unter star-

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kern Rühren erhitzt, um das Chloramphenicolpalmitat zu achaalzen und emulgieren, und wurde dann langsam abgekühlt. Die Dispersion wurde mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt, um eine wässrige Lösung von Chloramphenicolpalmitat zu erhalten.

Vergleiohsversuoh 3 (ohne Verwendung von Saocharose-Fettsäureester oder CPDP)

Zu einem Gemisch von 10g Chloramphenicdpalmitat und 2 g Polyoxy ät hy lens orb itanmono öl eat (HIB 1.5) wurden*» 80 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf etwa 100⁰C erhitzt, um das Chloramphenicolpalmitat zu schmelzen und emulgieren, und wurde dann langsam abgekühlt. Die Dispersion wurde mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Die so erhalteneSuspension wurde auf nach Lagerung bei erhöhten Temperaturen wie im Vergleichsversuch 2 gebildetes Chloramphenicolpalmitat mit Kristallen des ß-Typs untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle im Vergleich mit denen der Beispiele 12 und 13, die gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ausgeführt wurden, gezeigt.

Tabelle 4

Prozentuale Bildung	von Kristallen des ß-	-Typs von	Chlor-
amphenicolpalmitat.
Beispiel	7O⁰C, 24 Stunden	60	⁰C, 72 Stunden
Vergleichsversuch 3	100 ?6		60 #
Beispiel 12	20 io		10 %
Beispiel 13	10 i»		5 *

Wie aus den Tabellen 3 und 4 ersichtlich ist, ist der stabilisierende Effekt von Saccharose-Fettsäureestern oder CPDP ge-

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gen die Umwandlung von Ghlöramphehicolpalmitat in Kristalle des ß-Typs ausserordentlich bemerkenswert. In den Vergleichsversuchen 2 und 3 ebenso wie in den Beispielen 10, 11, 12 und 13 wurden Kristalle des nicht-ß-Typs von weniger als 1 /ix in Wasser suspendiert. Da jedoch dann weder ein Saccharose-Fettsäureester noch OPDP zugefügt wurden, fand nach Stehen für 24 Stunden "bei 7O⁰O oder für 72 Stunden "bei 6O⁰O ausserordentlich umfangreiohe Umwandlung ■«>»· der Kristalle in der Suspension in solche des ß-Typs statt. Im Gegensatz dazu fand in den Beispielen 10, 11, 12 und 13, in welchen ein . Saccharose-Fettsäureester oder OPDP verwendet wurden, keine spürbare Umwandlung in Kristalle des ß-Typs auch unter den gleichen Lagerbedingungen statt.

Beispiel 14

25 g Chloramphenicolstearat und 4 g Polyoxyäthylen (10)sorbitanstearat wurden unter Erhitzen zu einem Gemisch geschmolzen.

Ultra Diese Schmelze wurde unter Verwendung eines oberschallhomogenisators zu einer Lösung von 2 g Saccharosestearatpalmitat (HLB-11) (enthaltend etwa 50 # Monoester) in 250 ml warmem, bei 4i5°ö gehaltenem Wasser zugegeben, um die Chloramphenicolstearatteilchen gleiohmässig zu dispergieren. Die Dispersion wurde dann in Wasser auf 500 ml aufgefüllt.

- Patentansprüche -

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Claims

Patentansprüche

1. Stabiles pharmazeutisches Mittel in Form einer wässrigen Suspension, gekennzeichnet durch Kristalle des nicht-ß-Typs von Estern von Chloramphenicol mit höheren Fettsäuren und Sacoharose-Fettsäureester und/oder Chlorampfieniooldipalmitat als Stabilisierungsmittel sowie Wasser·

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net , dass der Saccharose-Fettsäureester ein Ester der höheren Fettsäuren Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, ölsäure, Linolsäure, oder ein Ester der gemischten Fettsäuren von Talg, Schweinefett, Lanolin, Kokosnussöl, Reiskleienöl, Rizinusöl, SaaUiloröl oder der gehärteten öle davon ist.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der höhere Fettsäureester von Chloramphenicol ein Ester der Myristinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure ist.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass der HLB Wert des Saccharose-Fettsäureesters über 7 liegt.

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net , dass die Menge an Saaharose-Fettsäureester 0,1 bis 20 Gew.-#, bezogen auf das Gewicht des Esters von Chloramphenicol mit einer höheren Fettsäure beträgt.

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6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Ohloramphenicoldipalmitat 0,1 bis 20 Gew.-^, bezogen auf das Gewicht des Esters von Chloramphenicol mit höheren Fettsäuren beträgt.

7. Verfahren zur Herstellung der Mittel nach Anspruch 1, in Form einer wässrigen Suspension von stabilen Kristallen vom nicht-ß-Typ von Chloramphenicolestern höherer Fettsäuren, dadurch gekennzeichnet , dass man Kristalle der Ester von Chloramphenicol mit höheren Fettsäuren vom nicht-ß-Typ mit Saccharose-Fettsäureester und/oder Chloramphenicoldipalmitat als. Stabilisierungsmittel in Wasser suspendiert.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeich net, dass die Suspension durch Auflösen des Chloramphenicolesters höherer Fettsäuren in Propylenglykol unter Erwärmen und Dispersion der Lösung in Wasser erhalten wird.

9. Verfahren nach Anspruch 7_f dadurch gekennzeich ■ net, dass die Suspension durch Emulgieren der Schmelze des Chloramphenicolesters höherer Fettsäuren in Wasser mit einem oberflächenaktiven Mittel und Abkühlen der Emulsion erhalten wird.

10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Suspension durch Zugabe eines oberflächenaktiven Mittels oder von oberflächenaktiven Mitteln hergestellt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als oberflächenaktives Mittel Sorbitan-Fettsäureester, Polyoxyäthylensorbitan-Fettsäureester, Polyoxyäthylen-

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sorbit-Fettsäureeater, Polyoxyäthylen-Fettsäureester, Äther von Polyojcyätnylen und höheren Alkoholen, Glyceryl-Fettsäureester, Propylenglykol-Fettsäureester, PolyoxyäthylensorlDit-Bienenwachsderivate, Polyoxyäthylen-Rizinusölderivate, Polypropylen-Polyoxyäthylen-Alkyläther, Polyoxypropylen-Polyoxyäthylen-Mischpolymere, Alkylsulfate oder N-Ä.cylsaroosinat verwendet wird.

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