DE945651C - Verfahren zur Herstellung von Cortisonacetatsuspensionen in waessrigen Loesungsmitteln - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Cörtisonacetatsuspensionen . in wäßrigen Lösungsmitteln Die Herstellung stabiler Suspensionen des Cortisonacetats in wäßrigen Lösungsmitteln, die für parenterale Anwendung geeignet sind, war bisher ein noch nicht in jeder Hinsicht befriedigend gelöstes technisches Problem. Cortisonacetatkristalle von hinreichender Kleinheit, die in trockenem Zustande stabil sind, neigen nämlich nach Suspension in einem wäßrigen Medium normaler Weise dazu, zu wachsen, wodurch Verfilzen der Kriställchen und Sedimentation in so starkem Maße eintritt, daß die Präparate alsbald für parenterale Anwendung unbrauchbar werden. Es ist bereits bekannt, die gewünschten Suspensionen durch Naßvermahlung der Cortisonacetatkristalle in der zur Suspension bestimmten wäßrigen Flüssigkeit selbst herzustellen, und man hat dadurch zweifellos gewisse Fortschritte erreicht, die darauf zurückgeführt wurden, daß das in verschiedenen Kristallmodifikationen auftretende Cortisonacetat bei dieser Behandlung in die bei Gegenwart von Wasser und Raumtemperatur stabile, sich dann bei Aufbewahrung -der Suspension bei Raumtemperatur nicht mehr verändernde Kristallmodifikation umgewandelt werden soll. Ein Nachteil dieses Verfahrens ist, daß es mit Rücksicht auf die parenterale Anwendung der Suspension durchweg unter aseptischen Bedingungen ausgeführt werden mußte. Denn nach allen bisher vorliegenden Erfahrungen durfte der Fachmann erwarten, daß die in zuletzt angegebener Weise hergestellten Kristallsuspensionen beim Versuch ihrer nachträglichen Sterilisation durch Erhitzen und Wiederabkühlen infolge unvermeidbaren Kristallwachstums erneut verfilzen, verbacken oder unzulässig rasch sedimentieren würden. Diese Erwartung konnte an verschiedenen im Handel befindlichen Suspensionen auch experimentell bestätigt werden.
• Im Gegensatz zu allen Erwartungen wurde nun gefunden, daß dieser schädliche Effekt bei bestimmten im Handel befindlichen noch nicht suspendierten Cortisonacetatkristallisate nicht eintritt, wenn man die aus derartigen Kristallisaten in bekannter Weise z. B. durch Mikronizer-Vermahlung oder Umfällung aus organischen Lösungsmitteln hergestellten Cortisonacetatkriställchen genügender Kleinheit (z. B. Teilchengrößen von 5 bis 2o ,u) alsbald nach ihrer Suspension in einem wäßrigen Medium, zweckmäßig in Gegenwart gebräuchlicher Suspensionshilfsmittel wie Polyoxyalkylenderivate eines Esters einer langkettigen Fettsäure mit Sorbitolanhydrid, oder Natriumlaurylsulfat, Cetyltrimethylammoniumbromid, Benzalkoniumchlorid u. dgl., vorteilhaft in Gegenwart von Schutzkolloiden, wie Methylcellulose, Gelatine, Natriumalginat u. dgl., einer raschen Erhitzung auf zur Sterilisation. üblichen Temperaturen unterwirft, indem man die Suspension, zweckmäßig nach Einschluß in Ampullen, beispielsweise i Stunde auf 1000 oder I/2 Stunde auf 12o° erhitzt. Die so behandelten Kristallsuspensionen zeigen nach dem Abkühlen im Gegensatz zu den nicht erhitzten gleicher Herkunft auch bei langer Aufbewahrung keine Neigung zum Verfilzen- und schnellen Sedimentieren, sondern lassen sich nach Durchschütteln mit der Injektionsspritze unverändert gut aufziehen.
• Das erfindungsgemäße Verfahren stützt sich auf den von seinem Erfinder erstmalig erbrachten Nachweis der nicht vorherzusehenden Tatsache, daß es neben den bekannten beim Erhitzen in wäßriger Suspension wachsenden Kristallmodifikationen überraschenderweise noch gewisse ändere Modifikationen des Cortisonacetats gibt, welche -in Form fester Partikelchen von hinreichender Kleinheit in Wasser suspendiert - ihre Kleinheit nur dann bewahren, --,venn man die Suspension alsbald. nach ihrer Herstellung rasch erhitzt, wohingegen längeres Stehenlassen der Suspension ohne Erhitzen zu starkem Kristall-,vachstum führt.
• An Hand dieses Verhaltens ist es nun ohne weiteres möglich, die im Handel angebotenen Cortisonacetatmuster auf ihre Eignung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zu prüfen und geeignete Qualitäten auszusuchen. über die Bildungsbedingungen der geeigneten Modifikation ist dagegen bisher noch nichts Genaueres bekannt.
• Die Erfindung wird an Hand nachfolgender Beispiele veranschaulicht.
• Beispiel i 3 g trockenes Cortisonacetat von einer Teilchengröße zwischen 5 bis 2o ,u, vornehmlich io ,u, welches keine nadelförmigen Kristalle mehr enthält und durch Mikronizern erhalten wurde, wird in einem, geeigneten hochtourigen Rührwerk mit 72 ccm einer wäßrigen Lösung von 0,5 °/o Natriumcarboxymethylcellulose mittlerer Viskosität, o,9aio Natriumchlorid, 0;07"/o Nipagin, 0,03% Nipasol und o,5 "/o Polyoxyäthylensorbitanmonool@eat ganz kurz (2 :bis 3 Minuten) homogenisiert. Von derselben Suspensionsflüssigkeit gibt man bei weiterem Rühren für 2 Minuten noch q.0 iccm bis zum Endvolumen yon i20 ccm hinzu. Dann wird die :erhaltene Suspension in geeigneter Weise (Vakuum) entschäumt und sofort in geeignete Behälter abgefüllt (Ampullen, Multivialfläschchen). Anschließend werden die gefüllten und verschlossenen Behälter 2o Minuten bei i20° Wärme behandelt und sterilisiert. Die -Homogenisierung und Wärmebehandlung der Suspension muß hintereinander ohne Zeitverlust ausgeführt werden. i ccm der- Suspension enthält 25 mg Cortisonacetat. Beispiel 2 Cortisonacetat wird wie bei Beispiel i behandelt, jedoch als Suspensionsflüssigkeit eine Lösung von i,5 % Natriumalginat, o, i.°/o Natriumcitrat, 0,7'/o Natriumchlorid, . 0,03 % Nipasol, o,12 °/11 Nipagin, o,q.o/o Polyoxyäthylensorbitanmonooleat in destilliertem Wasser verwendet. Die Wärmebehandlung erstreckt sich auf i Stunde bei ioo°.

Claims (1)

1. PATENTASTSPRUCI-i Verfahren zur Herstellung wäßriger Suspensionen des Cortisonacetats für- parenterale Zwecke, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Grund des eigentümlichen Verhaltens kleiner Partikel, bei sofortigem Erhitzen nach Überführung in eine wäßrige Suspension in dieser nicht zu wachsen, ausgewählte Cortisonacetatmodifikationen nach in bekannter Weise vorgenommener Zerkleinerung auf Partikelchen hinreichender Kleinheit, vorzugsweise von 5 bis 2o ,u, alsbald nach ihrer Suspension in einem wäßrigen Medium, welches zweckmäßig Suspensionshi.lfsmittel enthält, einer raschen Erhitzung auf zur Sterilisation ausreichende Temperaturen unterwirft. Angezogene Druckschriften:, , Französische Patentschrift Nr. 1 015 1q.6.