AT269345B - Verfahren zur Herstellung einer sterilen, von festen Teilchen freien Zubereitung für die Augenheilkunde - Google Patents

Verfahren zur Herstellung einer sterilen, von festen Teilchen freien Zubereitung für die Augenheilkunde

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AT269345B AT301766A AT301766A AT269345B AT 269345 B AT269345 B AT 269345B AT 301766 A AT301766 A AT 301766A AT 301766 A AT301766 A AT 301766A AT 269345 B AT269345 B AT 269345B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung einer sterilen, von festen Teilchen freien Zubereitung für die Augenheilkunde 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer sterilen, von festen Teilchen freien Zu- bereitung für die Augenheilkunde unter Verwendung von Cellulosederivaten. 



   Historisch gesehen hat man die Anwendung von Drogen im Bereiche des Auges nach zwei allgemeinen Methoden erreicht. Man hat die Heilmittel in Form wässeriger Lösungen oder Suspensionen und in Form nichtwässeriger ophthalmischer Salben angewendet. Mit der Anwendung ophthalmischer Lösungen sind mehrere Nachteile verbunden ; davon seien die Schwierigkeit der Anwendung durch den Patienten selbst, das Überfliessen und die kurzzeitige Wirksamkeit erwähnt. 



   Ophthalmische Salben müssen als nichtwässerig betrachtet werden. Es können mit Hilfe geeigneter Wasser-in-Öl-Emulgatoren wechselnde Mengen Wasser einverleibt werden, die Zubereitung bleibt jedoch im wesentlichen insoweit nichtwässerig, als die Mischbarkeit mit Wasser betrachtet wird. Dieser Mangel an Mischbarkeit führt zu mehreren Nachteilen, welche mit der Anwendung dieser Produkte in Verbindung stehen. Die übliche ophthalmische Salbe ist fettig und nicht leicht mischbar mit wässerigen   Augenflüssigkeiteni   sie kann dazu neigen, aus dem Bereich des inneren Lides durchzusickern und das normale Sehen wird verschwommen. Die letztgenannte Eigenschaft wird besonders nachteilig, wenn Salben während des Tages im Auge angewendet werden. Nach dem Aufbringen wird die Sicht verschwommen und verbleibt so für lange Zeitspannen.

   Ferner verursachen ophthalmische Salben üblicherweise eine vorübergehende Bindehaut-Rötung, welche dem Einflössen folgt. 



   Die Anwendung von Heilmitteln auf das Auge ist am günstigsten, wenn sich alle Mittel in Lösung befinden. Dieser Zustand bringt jede mögliche Reizung, welche von festen Teilchen herrührt, die dazu neigen, ein Tränen infolge der Fremdkörper-Wirkung zu verursachen, auf ein Minimum. Gleichzeitig wird die Notwendigkeit der Herstellung mikrofeiner Feststoffe zur Suspension oder Dispersion umgangen. Daraus kann gefolgert werden, dass eine wässerige Lösung mit den physikalischen Eigenschaften, die einer Salbe ähnlich sind, ein idealer Weg zur Anwendung von Drogen in der Augenheilkunde sein müsste. Alle Festkörper wären in Lösung und mit den wässerigen Augenflüssigkeiten leicht mischbar, der pH-Wert und die Tonizität könnten angepasst werden, ein Überfliessen aus dem Auge würde nicht eintreten und die Dauer der Aktivität würde verlängert werden.

   Zusätzlich können aktive Verbindungen, welche sich in Lösung befinden müssen, um die maximale Wirksamkeit zu erreichen, leicht verwendet werden. Ferner wäre ein derartiges Produkt leicht verfügbar zur sofortigen Absorption und hätte den zusätzlichen Vorteil, das normale Sehvermögen nicht zu behindern. Falls erforderlich, könnte man den Brechungsindex einer gegebenen Zubereitung so einstellen, dass er gleich jenem der Tränenflüssigkeit oder anderer normaler ophthalmischer Ausscheidungen ist. 



   Bei der Zubereitung eines zur Verwendung in der Augenheilkunde geeigneten wässerigen Gels bestehen mehrere offenkundige Schwierigkeiten. Viele gelbildende Mittel sind nicht zufriedenstellend wegen entgegenstehender Löslichkeitseigenschaften, Reizung oder Extremwerten der Konzentration an 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Wasserstoffion. Zusätzlich ergeben viele Gelbildner keine Lösungen ausreichender Klarheit für die ophthalmische Anwendung. Im günstigsten Fall enthalten viele von diesen Mitteln geringe Anteile unlöslichen faserigen Materials, welches beim Einträufeln in das Auge eine Quelle der Reizung sein kann. Darüber hinaus muss jegliche ophthalmische Lösung steril sein und daher muss deren Herstellung einen wirksamen Sterilisationsvorgang einschliessen. 



   Es ist daher ein Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung neuer Zubereitungen für die Verwendung in der Augenheilkunde zu schaffen, welche die den bisher bekannten Massen innewohnenden Nachteile vermeiden. 



   Es wurde gefunden, dass man eine wässerige Grundlage, welche wasserlösliche Zellulosederivate enthält, verwenden kann, um wirksame Lösungen für die ophthalmische Verwendung in Form von wässerigen Gelen und Solen herzustellen. Diese Gele und Sole sind für die Anwendung im Auge und um das Auge gut geeignet. Während es bekannt ist, dass manche Zellulosederivate keine faserfreien wässerigen Lösungen bilden, wurde ein neues Verfahren ausgearbeitet, um im wesentlichen alles teilchenförmige Material aus den erhaltenen Gelen und Solen zu entfernen.

   Die neuen Zubereitungen auf wässeriger Basis werden erfindungsgemäss im wesentlichen erhalten, indem eine wässerige Lösung von Hydroxyäthylcellulose mit einer relativen Viskosität nach Brookfield im Bereich von etwa 10 bis etwa   100 000   cP hergestellt, durch Filtrieren oder Zentrifugieren geklärt und sterilisiert wird. 



    Beispiel l : Wässerige Gel-Grundlage.    
 EMI2.1 
 QP   100M" der   Union Carbide) zu Wasser und Bewegen der Lösung, bis Gelierung eintritt. Man erreicht die Klärung, um die Gellösung im wesentlichen faserfrei zu machen, durch Zentrifugieren in einer ofnenen Zentrifuge der Bauart Sharples   T-l   bei 23000 Umdr/min und einer Fliessgeschwindigkeit von 4   l/h.   Es wird Luft oder Stickstoff unter Druck verwendet, um das Gel der Zentrifuge zuzuführen. Nach dem Klären wird die Lösung unter aseptischen Bedingungen in   Polyäthylenbehälter   für die ophthalmische Anwendung aufgeteilt.

   Im Laufe weniger Tage Stehen bei Raumtemperatur wird das fertige Gel, so wie es in den endgültigen Behälter verteilt ist, durch das ss-Propiolacton in situ sterilisiert, welches sich dann seinerseits zu harmlosen inerten Bestandteilen zersetzt. Die fertige Gelgrundlage hat Fliesseigenschaften, welche Petrolatum ähnlich sind. 



   Beispiel   2 : Wässerige Gel-Grundlage.   



   Man bereitet eine wässerige Lösung durch Zugabe von   0, 2% Gew./Vol. 8-Propiolacton   in Form einer frisch hergestellten   10% gen   Lösung und 2,   5%   Gew./Vol.   Hydroxyäthylcellulose     ("Cellosize -   QP 4400" der Union Carbide) zu Wasser und Bewegen der Lösung, bis Gelierung eintritt. Man erreicht die Klärung, um die Gellösung im wesentlichen faserfrei zu machen, durch Zentrifugieren in einer offenen Zentrifuge der Bauart Sharples   T-l   bei 23000 Umdr/min und einer Fliessgeschwindigkeit von 4   l/h.   Es wird Luft oder Stickstoff unter Druck verwendet, um das Gel der Zentrifuge zuzuführen. Nach dem Klären wird die Lösung unter aseptischen Bedingungen in Polyäthylenbehälter für die ophthalmische Anwendung aufgeteilt.

   Im Laufe weniger Tage Stehen bei Raumtemperatur wird das fertige Gel, so wie es in den endgültigen Behälter verteilt ist, durch das 8-Propiolacton in situ sterilisiert, welches sich dann seinerseits zu harmlosen inerten Bestandteilen zersetzt. Die fertige Gelgrundlage hat Fliesseigenschaften, welche Petrolatum ähnlich sind. 



   Zubereitungen auf der Grundlage wässeriger Gele, wie jene der Beispiele 1 und 2, können unter aseptischen Bedingungen mit einem erwünschten Heilmittel im Zeitpunkt der Anwendung zusammengebracht werden oder man kann eine stabile Zubereitung herstellen gemäss irgendeinem der nachfolgenden Beispiele 3,4, 5,13, 14,17, 18,21 oder 22. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



    Beispiel 3 :   Wässeriges Gel, welches Pilocarpin-Nitrat enthält. 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol. <SEP> 
<tb> 



  Pilocarpin <SEP> - <SEP> Nitrat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Sorbit <SEP> zigue <SEP> wässerige <SEP> Lösung) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Natriumcitrat <SEP> 1,0
<tb> Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatrium-Salz
<tb> (E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A.-Dinatrium) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Chlorbutanol <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize-Union
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 4400) <SEP> 2,5
<tb> ss-Propiolacton <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
   Beispiel 4 :   Wässeriges Gel, welches Pilocarpin-Nitrat enthält. 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> %Gew. <SEP> /Vol.
<tb> 



  Pilocarpin-Nitrat <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Sorbit <SEP> tige <SEP> wässerige <SEP> Lösung) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Natriumcitrat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatrium-Salz
<tb> (E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A.-Dinatrium) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Chlorbutanol <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize-Union
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 4400) <SEP> 2,5
<tb> 0-Propiolacton <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Wasser
<tb> 
   Beispiel 5 : Wässeriges Gel,   welches Pilocarpin-Nitrat enthält. 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol. <SEP> 
<tb> 



  Pilocarpin-Nitrat <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Sorbit <SEP> (70%ige <SEP> wässerige <SEP> Lösung) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Natriumcitrat <SEP> 1,0
<tb> Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatrium-Salz
<tb> (E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A.-Dinatrium) <SEP> 0,05
<tb> Chlorbutanol <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize-Union
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 100 <SEP> M) <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 0-Propiolacton <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Wasser
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

    igueBeispiel 8 :   Wässeriges Sol,   welches Pilocarpin-Nitrat   enthält. 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol.
<tb> 



  Pilocarpin-Nitrat <SEP> 1,0
<tb> Sorbit <SEP> (70%igue <SEP> wässerige <SEP> Lösung) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Natriumcitrat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A. <SEP> (Dinatriumsalz) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Chlorbutanol <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize-Union
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 4400) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> ss-Propiolacton <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Wasser
<tb> 
   Beispiel 9 : Wässeriges   Sol, welches Pilocarpin-Nitrat enthält. 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol.
<tb> 



  Pilocarpin-Nitrat <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Sorbit <SEP> (70%0igue <SEP> wässerige <SEP> Lösung) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Natriumcitrat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A. <SEP> (Dinatriumsalz) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Chlorbutanol <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize <SEP> - <SEP> Union
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 4400) <SEP> 1,0
<tb> ss <SEP> -Propiolacton <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Wasser
<tb> 
 Beispiel 10: Wässeriges Sol, welches Pilocarpin-Nitrat enthält. 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol.
<tb> 



  Pilocarpin-Nitrat <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Sorbit <SEP> (70%ige <SEP> wässerige <SEP> Losung) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Natriumcitrat <SEP> 1, <SEP> 0, <SEP> 
<tb> E.D.T.A. <SEP> (Dinatriumsalz) <SEP> 0,05
<tb> Chlorbutanol <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize-Union
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 100M) <SEP> 0,3
<tb> ss-Propiolacton <SEP> 0,2
<tb> Wasser
<tb> 
 
Die Massen der Beispiele 8,9 und 10 werden in der gleichen Weise zubereitet wie jene der Beispiele 3,4 und 5, mit der Ausnahme, dass, da die erhaltenen Lösungen Sole an Stelle von Gelen sind, 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 die Klärung, um Fasern und anderes fremdes Material daraus zu entfernen, durch Filtration durch irgendeines der nachfolgenden Medien erreicht wird : 
 EMI6.1 
 
Bauart"Sharples"3.

   Filterkerze "XFF" aus unglasiertem Porzellan 4.   Filter-Patrone"Fulflo"aus rostfreiem   Stahl 5. Scheibe aus rostfreiem Stahl mit Lochweite   0, 074 mm.   



  Beispiel 11 : Wässeriges Sol, welches   Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz*   enthält. 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol.
<tb> Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz" <SEP> 0,10 <SEP> (als <SEP> freie
<tb> Säure)
<tb> Sorbit <SEP> zigue <SEP> wässerige <SEP> Lösung) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A. <SEP> (Dinatriumsalz) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Creatinin <SEP> 0,5
<tb> Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat <SEP> 0,2
<tb> Benzalkoniumchlorid** <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Natriumcitrat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize <SEP> - <SEP> Union <SEP> 
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 100M) <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Wasser
<tb> 
 Beispiel 12 : Wässeriges Sol, welches   Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz*   enthält. 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol.
<tb> Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz <SEP> 0,10 <SEP> (als <SEP> freie
<tb> Säure)
<tb> Sorbit <SEP> zigue <SEP> wässerige <SEP> Lösung) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A. <SEP> (Dinatriumsalz) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Creatinin <SEP> 0, <SEP> 5
<tb> Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat <SEP> 0,2
<tb> Benzalkoniumchlorid** <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Natriumcitrat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize <SEP> - <SEP> Union <SEP> 
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 4400) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Wasser
<tb> 
   *   Dexamethason =   9&alpha;-Fluor-16&alpha;

  -methylprednisolon   ** Benzalkoniumchlorid = Mischung von Alkyldimethylbenzylammonium- chloriden, in welcher die Alkylreste eine Mischung von   CHbisCH   darstellen. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol.
<tb> Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz <SEP> 0,10 <SEP> (als <SEP> freie
<tb> Säure)
<tb> Sorbit <SEP> (70%igue <SEP> wässerige <SEP> Lösung) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A.

   <SEP> (Dinatriumsalz) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Creatinin <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Benzalkoniumchlorid <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Natriumcitrat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize-Union <SEP> 
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 4400) <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Natriumhydroxyd <SEP> oder <SEP> Salzsäure <SEP> ausreichend <SEP> für
<tb> PH <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> ss <SEP> -Propiolacton <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Wasser
<tb> 
 Beispiel 14 : Wässeriges Gel, welches   Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz   enthält. 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Bestandteil <SEP> Ufo <SEP> Gew./Vol.
<tb> Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> (als <SEP> freie
<tb> Säure)
<tb> Sorbit <SEP> (70loige <SEP> wässerige <SEP> Lösung) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A. <SEP> (Dinatriumsalz) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Creatinin <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat <SEP> 0,2
<tb> Benzalkoniumchlorid <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Beispiel 14 (Fortsetzung) : 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> Gew./Vol.
<tb> 



  Natriumcitrat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize-Union
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 100M) <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Natriumhydroxyd <SEP> oder <SEP> Salzsäure <SEP> ausreichend <SEP> für
<tb> PH <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> ss-Propiolacton <SEP> 0,2
<tb> Wasser
<tb> 
 
Die Massen der Beispiele 13 und 14 werden in identischer Weise zubereitet wie jene der Beispiele 3,4 und 5 und der pH-Wert wird mit Natriumhydroxyd oder Salzsäure in der erforderlichen Menge auf 7, 5 eingestellt. 



   Beispiel 15 : Wässeriges Sol, welches Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz und Neomycinsulfat enthält. 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol. <SEP> 
<tb> Dexamethasonphosphat-Dinatriumsalz <SEP> 0,10 <SEP> (als <SEP> freie
<tb> Säure)
<tb> Neomycinsulfat <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> 
<tb> Creatinin <SEP> 0, <SEP> 50
<tb> E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A. <SEP> (Dinatriumsalz) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Natriumcitrat <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 
<tb> Natriumbisulfit <SEP> 0,10
<tb> Polyoxyäthylen-Sorbitan-monooleat <SEP> 0,20
<tb> Benzalkoniumchlorid <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize-Union
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 100M) <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> 
<tb> Wasser
<tb> 
   Beispiel 16 :   Wässeriges Sol, welches Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz und Neomycinsulfat enthält. 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol.
<tb> Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz <SEP> 0,10 <SEP> (als <SEP> freie
<tb> Säure)
<tb> Neomycinsulfat <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> 
<tb> Creatinin <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> 
<tb> E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A. <SEP> (Dinatriumsalz) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Natriumcitrat <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 
<tb> Natriumbisulfit <SEP> 0,10
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

   Beispiel   16 (Fortsetzung) : 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol.
<tb> 



  Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat <SEP> 0,20
<tb> Benzalkoniumchlorid <SEP> 0,02 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize-Union
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 4400) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Wasser
<tb> 
 
 EMI9.2 
 
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Bestandteil <SEP> Ufo <SEP> Gew./Vol.
<tb> Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> (als <SEP> freie
<tb> Säure)
<tb> Neomycinsulfat <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> 
<tb> Creatinin <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> 
<tb> E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A. <SEP> (Dinatriumsalz) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Natriumcitrat <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 
<tb> Natriumbisulfit <SEP> 0,10
<tb> Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat <SEP> 0,20
<tb> Benzalkoniumchlorid <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 Beispiel 17 (Fortsetzung) : 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol.
<tb> 



  Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize-Union
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 4400) <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Natriumhydroxyd <SEP> oder <SEP> Salzsäure <SEP> ausreichend <SEP> für
<tb> PH <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> ss <SEP> -Propiolacton <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Wasser
<tb> 
 
Beispiel 18 : Wässeriges Gel, welches Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz und Neomycinsulfat enthält. 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol.
<tb> Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz <SEP> 0,10 <SEP> (als <SEP> freie
<tb> Säure)
<tb> Neomycinsulfat <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> 
<tb> Creatinin <SEP> 0, <SEP> 50
<tb> E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A. <SEP> (Dinatriumsalz) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Natriumcitrat <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 
<tb> Natriumbisulfit <SEP> 0,10
<tb> Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 
<tb> Benzalkoniumchlorid <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize-Union
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 100M) <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Natriumhydroxyd <SEP> oder <SEP> Salzsäure <SEP> ausreichend <SEP> für
<tb> PH <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 6-Propiolacton <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Wasser
<tb> 
 
Die Massen der Beispiele 17 und 18 werden in der gleichen Weise zusammengestellt wie jene der Beispiele 15 und 16 mit der Ausnahme,

   dass man das Klärungsverfahren der Beispiele 3,4 und 5 anwenden (und den pH-Wert mitNatriumhydroxyd oder Salzsäure in der erforderlichen Menge auf 7, 5 einstellen) muss und dass der Träger, welcher das ss-Propiolacton enthält, vor dem Verschwinden des Sterilisierungsmittels geklärt werden muss. Dann wird das Neomycinsulfat als sterile Lösung nach dem Verschwinden des   ss-Propiolactons   zugefügt. 



   Beispiel 19 : Wässeriges Sol, welches Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz und Sulfisoxazol enthält. 
 EMI10.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol.
<tb> Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> (als <SEP> freie
<tb> Säure)
<tb> Sulfisoxazol <SEP> * <SEP> 4, <SEP> 0
<tb> Diäthanolamin <SEP> 1, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> * <SEP> s. <SEP> Beispiel <SEP> 20
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

   Beispiel 19 (Fortsetzung) :    
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> Ufo <SEP> Gew./Vol.
<tb> 



  Natriumthiosulfat <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Natriumbisulfit <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> Natriumcitrat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A. <SEP> (Dinatriumsalz <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Creatinin <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Sorbit <SEP> (70loige <SEP> wässerige <SEP> Lösung) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat <SEP> 0,20
<tb> Benzalkoniumchlorid <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Celtusize-Union
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 100M) <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Natriumhydroxyd <SEP> oder <SEP> Salzsäure <SEP> ausreichend <SEP> für
<tb> PH <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Wasser
<tb> 
 
Beispiel 20 : Wässeriges Sol, welches Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz und Sulfisoxazol enthält. 
 EMI11.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol.
<tb> Dexamethasonphosphat-Dinattiumsalz <SEP> 0,10 <SEP> (als <SEP> freie
<tb> Säure)
<tb> Sulfisoxazol. <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Diäthanolamin <SEP> 1, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> Natriumthiosulfat <SEP> 0,2
<tb> Natriumbisulfit <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> Natriumcitrat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A.

   <SEP> (Dinatriumsalz) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Creatinin <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Sorbit <SEP> (700/oigne <SEP> wässerige <SEP> Lösung) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat <SEP> 0,20
<tb> Benzalkoniumchlorid <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize <SEP> - <SEP> Union <SEP> 
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 4400) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Natriumhydroxyd <SEP> oder <SEP> Salzsäure <SEP> ausreichend <SEP> für
<tb> PH <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 Wasser * Sulfisoxazol =   3, 4-Dimethyl-5-sulfanilamidoisoxazol.   

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



   Die Massen der Beispiele 19 und 20 werden zubereitet, indem man das Natriumthiosulfat, das Natriumcitrat, Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz, Creatinin, die Sorbitlösung, das Polyoxyäthy-   len-sorbitan-monooleat,   Benzalkoniumchlorid und   die Hydroxyäthylcellulose   in ausreichend Wasser löst, um   700/0   des vorgesehenen Volumens zu erreichen. Diese Lösung wird durch Behandlung im Autoklaven sterilisiert und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Sulfisoxazol wird in 20 Teilen Wasser suspendiert und das   Diäthanolamin   unter Bewegung zugesetzt, um das Sulfisoxazol zu lösen ; diese Lösung wird beiseitegestellt. Das Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz und Natriumbisulfit werden in 5 Teilen Wasser gelöst.

   Der pH-Wert wird mit Natriumhydroxyd oder Salzsäure in der erforderlichen Menge auf 7, 50 eingestellt. Die erhaltene Lösung und die Sulfisoxazol-Lösung werden vereinigt und dann der Lösung in dem sterilen Träger durch ein Sterilisationsfilter wie eine   Filterkerze"Selas   015" zugefügt. Die Lösung wird auf das gewünschte Volumen gebracht, indem man Wasser durch das Sterilisationsfilter zuleitet. Das Gemisch wird im wesentlichen nach dem Verfahren faserfrei gemacht, wie es im Beispiel 10 beschrieben ist, und dann unter aseptischen Bedingungen aufgeteilt. Man erhält vollständige Probekennzahlen sowohl für Dexamethason-phosphat als auch für Sulfisoxazol bei den Massen der Beispiele 19 und 20 nach 6monatiger Lagerung bei 5 bis   500C.   



   Auf einem andern Wege kann man das Sterilisieren durch Autoklavenbehandlung ausschalten, indem man ss-Propiolacton in einer Weise verwendet, welche mit der zuvor als "in situ"-Sterilisation beschriebenen identisch ist. 



     Beispiel 21 :   Wässeriges Gel, welches Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz und Sulfisoxazol enthält : 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol.
<tb> Dexamethason-phosphat <SEP> 0,10 <SEP> (als <SEP> freie
<tb> Säure)
<tb> Sulfisoxazol <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Diäthanolamin <SEP> 1, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> Natriumthiosulfat <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Natriumbisulfit <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> Natriumcitrat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A.

   <SEP> (Dinatriumsalz) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Creatinin <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Sorbit <SEP> zigue <SEP> wässerige <SEP> Lösung) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 
<tb> Benzalkoniumchlorid <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize <SEP> - <SEP> Union <SEP> 
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 100M) <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Natriumhydroxyd <SEP> oder <SEP> Salzsäure <SEP> ausreichend <SEP> für
<tb> PH <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 Wasser 

 <Desc/Clms Page number 13> 

   Beispiel 22 :   Wässeriges Gel, welches   Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz   und Sulfisoxazol enthält. 
 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Bestandteil <SEP> % <SEP> Gew./Vol.
<tb> Dexamethason-phosphat-Dinatriumsalz <SEP> 0,10 <SEP> (als <SEP> freie
<tb> Säure)
<tb> Sulfisoxazol <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Diäthanolamin <SEP> 1, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> Natriumthiosulfat <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Natriumbisulfit <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> Natriumcitrat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> E. <SEP> D. <SEP> T. <SEP> A.

   <SEP> (Dinatriumsalz) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Creatinin <SEP> 0, <SEP> 5
<tb> Sorbit <SEP> (70jarige <SEP> wässerige <SEP> Lösung) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 
<tb> Benzalkoniumchlorid <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Hydroxyäthylcellulose <SEP> (Cellosize-Union
<tb> Carbide <SEP> QP <SEP> 4400) <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Natriumhydroxyd <SEP> oder <SEP> Salzsäure <SEP> ausreichend <SEP> für
<tb> PH <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 
Wasser 
Die Massen der Beispiele 21 und 22 werden in der gleichen Weise zusammengestellt wie jene der Beispiele 19 und 20 mit der Ausnahme, dass man das Klärungsverfahren der Beispiele 3,4 und 5 anwenden muss. 



   Beispiel 23 : Man wiederholt das Verfahren gemäss Beispiel 8 mit der Ausnahme, dass   0, 30/0   Gew./Vol. Citronensäure an Stelle des   ss -Propiolactons   eingesetzt werden und das Autoklavenverfahren der Beispiele 12 und 16 angewendet wird. 



   Beispiel 24 : Man wiederholt das Verfahren gemäss Beispiel 9 mit der Ausnahme, dass   0, 3%     Gew./Vol. Citronensäure   an Stelle des   ss -Propiolactons   eingesetzt werden und das Autoklavenverfahren gemäss den Beispielen 12 und 16 angewendet wird. 



     Beispiel 25 :   Man wiederholt das Verfahren gemäss Beispiel 10 mit der Ausnahme, dass   0, 3%   Gew./Vol. Citronensäure an Stelle des   ss -Propiolactons   eingesetzt werden und das Autoklavenverfahren der Beispiele 12 und 16 angewendet wird. 



   Das hier beschriebene Sterilisierungsverfahren unter Verwendung von   ss -Propiolacton   wird bevorzugt, wann immer die Viskosität der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten ophthalmischen Lösungen oder die Empfindlichkeit derartiger Lösungen gegenüber Sterilisationstemperaturen das Filtrieren durch bakterienzurückhaltende Filter oder das Sterilisieren durch Hitze unzugänglich macht. 



  In dieser Weise angewendet, kann man die Lösung in der in den endgültigen Behälter aufgeteilten Form wirksam in situ sterilisieren auf dem einfachen Weg, dass man das Produkt einige Tage stehenlässt, wobei sich das ss -Propiolacton zu inerten nichtreizenden Verbindungen zersetzt. 



   Die neue Hydroxyäthylcellulose-Grundlage für die erfindungsgemässen aktiven ophthalmischen Heilmittel schliesst jegliche Type ein, welche in Wasser eine relative Brookfield-Viskosität im Bereich von etwa 10   cP   bis etwa   100000   cP ergibt. Die erhaltenen Lösungen sind nach dem Klären klar, farblos und im wesentlichen frei von faserbildenden Teilchen. 



   Die Sol-Massen der vorangehenden Beispiele sind flüssige Typen mit Fliesseigenschaften ähnlich Glycerin, wogegen die Gel-Massen Fliesseigenschaften ähnlich Petrolatum besitzen. 



   Eine typische Gel-Masse, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt ist, zeigt nine relative Brookfield-Viskosität von mehr als   12000   cP, während eine typische so hergestellte Sol- 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 Masse eine relative Brookfield-Viskosität unterhalb 500 cP besitzt. Erfindungsgemäss hergestellte Gele oder Sole erhalten ihre ursprünglichen Viskositäten im wesentlichen während der Lagerung oder während der Anwendung innerhalb eines Temperaturbereiches von etwa 5 bis etwa   370C,   und demnach bleiben die pharmazeutischen Anwendungsformen in einem brauchbaren Ausmass konstant. Ähnliche Lösungen, welche andere gummiartige Massen verwenden, ändern die Viskosität häufig merkbar mit der Temperatur und manchmal sogar sehr stark.

   Dies ist naturgemäss für eine ophthalmische Zubereitung eine unerwünschte Eigenschaft.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung einer sterilen, von festen Teilchen freien Zubereitung für die Augenheilkunde unter Verwendung von Cellulosederivaten, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässerige Lösung von Hydroxyäthylcellulose mit einer relativen Brookfield-Viskosität im Bereich von etwa 10 bis etwa 100 000 cP hergestellt, durch Filtrieren oder Zentrifugieren geklärt und sterilisiert wird.
AT301766A 1965-07-20 1966-03-30 Verfahren zur Herstellung einer sterilen, von festen Teilchen freien Zubereitung für die Augenheilkunde AT269345B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US269345XA 1965-07-20 1965-07-20

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ID=21834645

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AT301766A AT269345B (de) 1965-07-20 1966-03-30 Verfahren zur Herstellung einer sterilen, von festen Teilchen freien Zubereitung für die Augenheilkunde

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3815581A1 (de) * 1987-05-07 1988-11-17 Scras Ophthalmologische zusammensetzung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3815581A1 (de) * 1987-05-07 1988-11-17 Scras Ophthalmologische zusammensetzung

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