DE69620724T2

DE69620724T2 - Ophthalmische Formulierung auf Natriumhyaluronatbasis zur Verwendung in der Augenchirurgie

Info

Publication number: DE69620724T2
Application number: DE69620724T
Authority: DE
Inventors: Rene-Pierre Buenter
Original assignee: Chemedica SA
Current assignee: Chemedica SA
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-12-19
Publication date: 2002-11-21
Anticipated expiration: 2016-12-20
Also published as: CA2193543A1; EP0781547A1; ITMI952744A0; EP0781547B1; ITMI952744A1; DE69620724D1; CA2193543C; US5880107A; ES2175020T3; IT1277707B1; PT781547E; JP4146910B2; JPH09216826A; ATE216221T1; DK0781547T3

Description

BEREICH DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft eine ophthalmische Formulierung, umfassend Natriumhyaluronat, Citrat, mindestens ein durch das intraokulare Gewebe toleriertes Antioxidanz und einen Phosphatpuffer zur Verwendung in der Augenchirurgie.
Genauer umfasst die vorliegende Erfindung Ntriumhyaluronat mit einem Molekulargewicht von 1.000.000 bis 2.000.000 Dalton.

STAND DER TECHNIK

Auf Natriumhyaluronat (NaHA) basierende Lösungen werden bereits seit einiger Zeit in der Augenchirurgie verwendet.
Der Verlust der kornealen Endothelzellen und der Anstieg des intraokularen Drucks (P.I.O.) nach Operationen von Altersstar mit oder ohne Implantation von intraokularen Linsen sind zwei negative Konsequenzen von solchen Operationen. Insbesondere der Verlust von Endothelzellen kann schwere Probleme begründen, da sich diese Zellen nicht regenerieren.
Als Ursache für den Anstieg des Druckes und des Mechanismus bezüglich dem Verlust von Endothelzellen wurden verschiedene Hypothesen vorgeschlagen (Liesegang, T.J., 1990, Survey Ophtalmol., 34, 268-293). Allerdings sind die Probleme nach wie vor ungelöst und die Entdeckung von neuen viskoelastischen Produkten, die in der Lage sind Verletzungen entstanden durch solche Operationen zu begrenzen oder zu eliminieren, sind nach wie vor von grossem Interesse hinsichtlich der Sicherheit von Augenoperationen.
Natriumhyaluronat von pharmazeutischer Reinheit wurde bereits bei der Produktion von Lösungen für die Augenchirurgie verwendet und verschiedene Verfahren zur Herstellung des Polymers mit einem Molekulargewicht von ca. 150.000 bis ca. 6.000.000 Dalton sind entsprechend bekannt (U.S. Patent 4.141.973 und U. S. Patent 5.409.901). Produkte die z. Z. in der Verwendung sind zeigen einen grossen Fortschritt für die Augenchirurgie, z. B. bei Operationen aufgrund von Altersstar.
Insbesondere das Produkt, welches kommerziell als Healon®, von Kabi Pharmacia, bekannt ist, enthaltend 1% Hyaluronsäure mit einem Molekulargewicht von ca. 4.000.000 Dalton und einer Viskosität von ca. 200 cps, welches das meist verwendete Produkt auf der Welt zu sein scheint, hat ideale rheologische Eigenschaften für die Augenmikroviskochirurgie. Allerdings weist es nach wie vor grosse Unbequemlichkeiten auf, da es aus dem Auge nach der Operation entfernt werden muss. Tatsächlich verursacht im Auge verbleibendes Healon® eine pathologische Erhöhung des P.I.O. (Shubert et al., 1984, Exp. Eye Res., 39, 137-152) und nur eine geringe Antwort des Endothels.
Allerdings ist das Entfernen von Healon® aus dem Auge durch den Chirurgen nach der Operation mit grösster Wahrscheinlichkeit nicht vollständig und Spuren von Healon® verbleiben selbst nach Entfernen normalerweise im Auge mit offensichtlichen Konsequenzen für den Patienten.
Phakoemulsifikation wurde vor kurzem die am meisten verwendete Technik für Operationen bei Altersstar. Vorteile dieser Technik im Vergleich zu den vorher verwendeten Techniken können zusammengefasst werden als ein kleinerer Schnitt, kürzere Zeit durch Durchführung der Operation und eine schnellere Rehabilitation des Patienten. Allerdings erlaubt diese Technik nicht die Veränderung der postoperativen Erhöhung des P.I.O., bei beiden Fällen wird Healon® oder andere in der Literatur bekannte Substanzen als viskoelastische Substanzen verwendet und es können Komplikationen beim kornealen Endothel auftreten aufgrund der Manipulation, durchgeführt durch den Chirurgen in der anterioren Kammer des Auges des Patienten.
Verletzungen des kornealen Endothels aufgrund der Phakoemulsifikation werden in Verbindung gebracht mit mechanischem Trauma aufgrund der chirurgischen Manipulation und durch Ausspülen des Auges mit Salzlösungen.
Daher ist es wichtig eine neue Zusammensetzung bereitzustellen, die in der Lage ist diese gefährlichen Unzulänglichkeiten, die hervorgerufen werden können durch kleine Mengen an im Auge verbliebenen Healon®, abgesehen von denen hervorgerufen durch Unzulänglichkeiten aufgrund der mechanischen Entfernung von Healon® aus dem operierten Auge sofort nach der Operation, zu überkommen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Der Autor der vorliegenden Erfindung hat überraschend eine ophthalmische Formulierung gefunden, umfassen Hyaluronsäure oder ein Salz davon, ein Citronensäuresalz, typischerweise Trinatriumcitrat, ein durch die intraokularen Gewebe toleriertes Antioxidanz und einen Phosphatpuffer, die die Eigenschaft besitzt, die toxischen Effekte aufgrund der Operation zu reduzieren und "in situ" verbleiben kann ohne eine signifikante Erhöhung des P.I.O. zu bewirken.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung mit einer Viskosität von 18 bis 36 Pa·s (18.000 bis 36.000 cps) bei 2 sec&supmin;¹ und 25ºC und umfassend Hyaluronsäure mit einem Molekulargewicht von 1.000.000 bis 2.000.000 Dalton und einer Konzentration von 1,5 Gew.-% bis 3,5 Gew.-% pro Volumen. Durch die intraokularen Gewebe toleriertes Ascorbinsäuresalz, Citrat mit einer Konzentration von 0,01 bis 0,05 Gew.-% pro Volumen und Phosphatpuffer um die Formulierung isotonisch zu halten.

BESCHREIBUNG DER FIGUREN

Fig. 1 zeigt eine Fliesskurve betreffend die Viskositätsveränderung (eta) relativ zu der Scherrate (sec&supmin;¹) für die viskoelastische und Nicht- Newtonsche-Lösung SVS18 (GII) und für die Salzlösung (GIII).
Die Werte der Scherrate (sec&supmin;¹) sind auf der Abszisse gegeben und die Variation der Viskositätswerte, ausgedrückt durch eta (mPa·s), sind auf der Ordinate dargestellt.
Fig. 2 zeigt eine Fliesskurve einer Lösung gemäss der vorliegenden Erfindung: a) nicht-sonifiziert, ohne Antioxidanz; b) sonifiziert, ohne Antioxidanz; und c) sonifiziert und mit Natriumascorbat als Antioxidanz.
Werte der Scherrate (sec&supmin;¹) sind auf der Abszisse angezeigt und die Viskosität (eta) auf der Ordinate.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung umfasst eine Natriumhyaluronatlösung in Kombination mit einem Citronensäuresalz, typischerweise Trinatriumcitrat, einem durch die intraokularen Gewebe toleriertes Ascorbinsäuresalz, in gepufferter isotonischer Salzlösung bei neutralem pH.
Gemäss einer üblichen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Hyaluronsäuresalz der einzige Verdicker für die Viskosität, enthalten in den vorliegenden Formulierungen.
Das Verfahren zur Herstellung der Ziellösungen der vorliegenden Erfindung benötigt das Vermischen der Komponenten unter aseptischen Bedingungen mittels Techniken und Ausrüstungen, wie sie üblicherweise für ophthalmische Präparationen verwendet werden.
Die erhaltenen Formulierungen haben eine Viskosität von 18 bis 41 Pa·s (18.000 bis 41.000 cps) (cps = Centipoise) bei 2 sec&supmin;¹, bei 25ºC.
Extrahiertes (z. B. aus Hahnenkamm, Nabelschnur, usw.) oder fermentiertes (z. B. durch Streptococcus, usw.) NaHA hat ein Molekulargewicht von 1.000.000 bis 2.000.000 Dalton und eine Konzentration von 15 bis 35 mg/ml, was zu einer Präparation mit einer Viskosität von 18 bis 41 Pa·s (18.000 bis 41.000 cps) bei 2 sec&supmin;¹ und 25ºC führt und die Präparation behält ihre eigenen rheologischen Eigenschaften selbst in Anwesenheit von Substanzen wie Natriumcitrat, einem Antioxidanz, z. B. Natriumascorbat und/oder Glukose, Phosphatpuffer und, wenn vorhanden, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid und Kalziumchlorid. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform haben die vorliegenden Formulierungen eine Viskosität von 18 bis 41 Pa·s (18.000 bis 41.000 cps) bei einer Scherrate von 2 sec&supmin;¹, bei 25ºC und von 0,55 bis 1,25 Pa·s (550 bis 1.250 cps) bei einer Scherrate von 300 sec&supmin;¹ bei 25ºC auf, entsprechend einem Viskositäts-/Scher-Variationsindex (Verhältnis von eta 1 sec&supmin;¹/eta 300 sec&supmin;¹) von ca. 33. In der vorliegenden Formulierung liegt das Citrat in einer Konzentration von 0,01 bis 0,05 Gew.-%, bevorzugt 0,03 Gew.-% pro Volumen vor.
Als durch die intraokularen Gewebe toleriertes Antioxidanz ist es möglich wenigstens ein Antioxidanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Glukose, Sulphide, Superoxiddismutase (SOD), Cystein und Derviate davon, zu verwenden. Weiterhin können andere durch die intraokularen Gewebe tolerierte Antioxidantien, wie sie in der Literatur bekannt sind, verwendet werden, z. B. wasserlösliche Antioxidantien, Antioxidantien die mindestens ein -SH- oder -CHO-Gruppe haben, Peptide und Enzyme.
Insbesondere ist es möglich als Antioxidanz Natriumascorbat mit einer Konzentration von 0,01 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,02 Gew.-% pro Volumen zu verwenden und/oder Glukose mit einer Konzentration von 0,04 bis 4 Gew.-%, bevorzugt 0,07 Gew.-% pro Volumen.
Der Anmelder hat unerwarteterweise gefunden, dass Antioxidantien signifikant den Hyaluronsäureabbau aufgrund der Sonifizierung, die der Phakoemulsifikation folgt, reduziert.
Typischerweise enthalten die vorliegenden Formulierungen ein Ascorbinsäuresalz, wie Natriumascorbat, als Antioxidanz, bevorzugt in Verbindung mit einem anderen Antioxidanz.
Typische Formulierungen gemäss der vorliegenden Erfindung enthalten sowohl Ascorbat als auch Glukose.
Der Puffer auf Phosphatsalzbasis wird in einer ausreichenden Menge zugegeben um eine neutrale, isotonische, wässrige Lösung herzustellen (z. B. pH 7,0 bis 7,4, bevorzugt pH 7,2).
Gemäss einer bestimmten Ausführungsform kann die erfindungsgemässe Formulierung neben den oben genannten Elementen umfassen eine isotonische Salzlösung, umfassend Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Kalziumchlorid und zweibasisches Natriumphosphat.
Somit kann die erfindungsgemässe Formulierung die folgende Zusammensetzung haben:
- NaHA (M. W. 1.000.000-2.000.000 Dalton) 1,5-3,5%
- Na&sub3;-Citrat 0,01-0,05%
- Natriumascorbat 0,01-1,0%
- Glukose 0,04-4,0%
- Na&sub2;HPO&sub4;·12H&sub2;O 0,26-0,39%
- NaCl 0,54-0,81%
- KCl 0,15-0,23%
- MgCl&sub2;·6H&sub2;O 0,01-0,02%
- CaCl&sub2;·H&sub2;O 0,007-0,011%
- Wasser auf 100 ml; pH 7,0-7,4
Gemäss weiterer bevorzugter Ausführungsformen sind die Ascorbatkonzentrationen zwischen 0,01 bis 0,03%; die Glukosekonzentrationen zwischen 0,04 bis 1,00%; die NaCl-Konzentrationen zwischen 0,60 bis 0,70%.
Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die erfindungsgemässe Formulierung die folgende Zusammensetzung haben:
- NaHA (M. W. 1.000.000-2.000.000 Dalton) 2,5%
- Na 3-Citrat 0,03%
- Natriumascorbat 0,02%
- Glukose 0,07%
- Na&sub2;HPO&sub4;·12H&sub2;O 0,32%
- NaCl 0,68%
- KCl 0,19%
- MgCl&sub2;·6H&sub2;O 0,014%
- CaCl&sub2;·H&sub2;O 0,009%
Wasser auf 100 ml; pH 7,2
Solange nicht anders angegeben, entspricht die %-Angabe der Komponenten dem Gewicht/Volumen%.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung wird ebenfalls erreicht durch Verwendung von anderen Hyaluronsäuresalzen als dem Natriumsalz, genauso wie anderen Na&spplus;-, K&spplus;-, Ca&spplus;&spplus;- und Mg&spplus;&spplus;-Salzen als die obengenannten, eine bevorzugte Zusammensetzung enthält zusätzlich zu 1,5 bis 3,5 Gew.-%/Volumen Hyaluronsäuresalz die folgende Mengen an Ionenarten und von Glukose: Na&spplus; 100 bis 200 mmol/l, bevorzugter 100 bis 150 mmol/l (nicht eingeschlossen das vom NaHA kommende); K&spplus; 20 bis 30 mmol/l, typischerweise ca. 25 mmol/l; Ca&spplus; + 0,50 bis 0,90 mmol/l, typischerweise ca. 0,7 mmol/l; Mg&spplus; + 0,40 bis 1,00 mmol/l, typischerweise ca. 0,7 mmol/l; Cl&supmin; 100 bis 180 mmol/l, bevorzugter ca. 140 bis 150 mmol/l; HPO&sub4;= 7,0 bis 11,00 mmol/l, typischerweise ca. 9 mmol/l; Citrat 0,30 bis 2,00 mmol/l, typischerweise 0,4 bis 1,2 mmol/l; Ascorbat 0,50 bis 55,00 mmol/l, typischerweise 0,50 bis 1,00 mmol/l; Glukose 2,0 bis 225,00 mmol/l, typischerweise 2, 2 bis 5,0 mmol/l.
Die erfindungsgemässe Formulierung kann allgemein in der ophthalmischen Chirurgie verwendet werden. Insbesondere in der ophthalmischen Chirurgie des anterioren Bereichs (Altersstar, Glaukom, Korneal- oder Konjuktivalpathologie, etc.) oder des posterioren Bereichs (Vitromektomie, Ablösen der Netzhaut, usw.) und zeigt er sich als extrem effizient, insbesondere während einer Operation aufgrund von Altersstar und genauer während der Anwendung von Phakoemulsifikation.
Die erfindungsgemässe Formulierung scheint die Notwendigkeiten der Viskoelastizität und des Nicht-Newtonschen-Verhaltens notwendig bei der ophthalmischen Chirurgie, insbesondere bei der Operation von Altersstar, sowohl in Anwesenheit als auch in Abwesenheit von Phakoemulsifikation, zu erfüllen. Weiterhin zeigt eine solche Formulierung bemerkenswerte Vorteile wenn sie mit den Präparationen, die auf dem Markt zur Verwendung bei der Augenchirurgie vorhanden sind, d. h. Healon® (Kabi Pharmacia) oder Viscoat® (Alcon) verglichen wird:
i) einen geringeren Einfluss auf P.I.O.;
ii) es kann "in situ" nach der Operation verbleiben, anstatt dass es entfernt werden muss; daher vermeidet es das Verbleiben von Spurenresten, selbst nach Entfernen aus dem Auge;
iii) eine geringere inflammatorische Wirkung (Phlogosis);
iv) ein geringeren Verlust an kornealen Endothelzellen, selbst wenn 3 Monate nach der Operation gemessen.
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung gemäss einer bestimmten Ausführungsform beispielhaft ausgeführt und mit einer Lösung gemäss dem Stand der Technik vergleichen.
Die Beobachtungen, dass die vorliegenden Formulierungen ausgestattet sind mit guten Nicht-Newtonschen-Eigenschaften, ist insbesondere unerwartet im Hinblick auf die Lehre von UPS 5.106.615, diese berichtet, dass NaCl-Mengen oberhalb 0,01 Gew.-% (d. h.. ca. 1,7 mmol/l) das Nicht-Newtonsche-Verhalten von Lösungen auf Hyaluronatbasis zerstören und das Ca&spplus;&spplus; und andere zweibasische Kationen noch effizienter sind, genauso wie Daten, die zeigen dass 25 mmol/l NaCl solches Nicht-Newtonsches-Verhalten aufhebt.
Die Viskoelastizität ist eine rheologische Eigenschaft von Materialien, die eine Viskosität haben aber auch eine elastische Deformation unter Zug (Reminton's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, 18th Ed., Seiten 319-320), während Nicht-Newtonsches-Verhalten eine rheologische Eigenschaft ist die Materialien aufzeigen, deren Viskosität nicht in einer proportionalen Art und Weise zu dem angelegten Scherzug variiert (McGraw Hill Dictionary of Scientific Technical Terms, Seiten 479, 1010, 1020, 1601). Die beiden vorhergenannten Eigenschaften beziehen sich also auf verschiedene rheologische Aspekte die nebeneinander in einigen Materialien vorliegen, wie z. B. bei Lösungen auf Hyaluronatbasis, die im wesentlichen frei sind von Salzen.

BEISPIEL 1

VERGLEICHSTEST DER PHAKOEMULSIFIKATION

Die überraschende Effizienz der erfindungsgemässen Formulierung wurde in einer Klinikstudie mit 60 Patienten mit Altersstar untersucht, die Patienten wurden in drei Gruppen geteilt (mit GI, GII und GIII angegeben) die jeweils aus 20 Mitgliedern bestanden, die mit der Phakoemulsifikationstechnik, die im folgenden beschrieben und standardisiert wird, operiert:
- skleraler Schnitt (350 Mikrometer tief) parallel zum Limbus (1 bis 2 mm hinter diesem);
- Präparation eines skleralen Tunnels mittels Lanzette;
- Öffnen der anterioren Kammer (mittels 3,2 mm kalibrierter Klinge mit Neigung < 45º;
- Einführen der viskoelastischen Lösung in die anteriore Kammer (Gesamtentfernung der wässrigen Kammerflüssigkeit);
- Capsulorrhexis, Dissektion mit Flüssigkeit und Kerndelineation;
- Phakoemulsifikation (Kreuztechnik);
- Absaugen der Massen und Einführen der viskoelastischen Lösung in den Kapselsack;
- Implantieren einer 5 mm intrakapsulären Augenlinse;
- Absaugen von Healon® (GI), während die Formulierung gemäss der vorliegenden Erfindung (GII) und die Kontrolllösung (GIII) "in situ" verbleiben;
- Apposition der Naht, wenn dies der Fall ist.
Die durchschnittliche Zeit für den bei der Phakoemulsifikation verwendeten Ultraschall ist 60 sec +/- 15 sec. Die viskoelastischen Präparationen, die bei diesem Test verwendet wurden, waren:
a) Healon®, deren Zusammensetzung die folgende ist:
HA (M. W. 4.000.000 Dalton) 1,0 g
NaCl 0,85 g
Na&sub2;HPO&sub4;·2H&sub2;O 0,028 g
NaH&sub2;PO&sub4;·H&sub2;O 0,004 g
und Wasser für injizierbare Präparationen auf 100 ml als GI;
b) eine Formulierung gemäss einer bestimmten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung mit der folgenden Zusammensetzung (als SVS 18 bezeichnet):
- Hyaluronsäure (M. W. 1.340.000 Dalton) 2,5 g
- Na&sub3;-Citrat 0,031 g
- Natriumascorbat 0,022 g
- Glukose 0,070 g
- Na&sub2;HPO&sub4;·12H&sub2;O 0,322 g
- NaCl 0,678 g
- KCl 0,194 g
- MgCl&sub2;·6H&sub2;O 0,014 g
- CaCl&sub2;·H&sub2;O 0,009 g
- Wasser für injizierbare Präparation auf 100 ml; pH 7,2 als GII; und
c) eine Präparation einer Kontrollsalzlösung, enthaltend:
HA (M. W. 1.350.000 Dalton) 2,5 g
NaCl 0,850 g
Na&sub2;HPO&sub4;·2H&sub2;O 0,322 g
Na&sub2;PO&sub4;·H&sub2;O 0,004 g
Wasser für injizierbare Präparationen auf 100 ml; pH 7,2 als GIII;
GI setzt sich aus 12 Männern und 8 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 60 Jahren (Bereich von 35 bis 72) zusammen, GII setzt sich zusammen aus 11 Männern und 9 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren (Bereich von 38 bis 72) und GIII setzt sich zusammen aus 11 Männern und 9 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 61 Jahren (Bereich von 34 bis 73).
Alle Operationen wurden durch den gleichen Chirurgen durchgeführt, der jeweils die gleiche Technik anwendete, die gleiche Menge an viskoelastischer Substanz und der das Healon® nach der Operation entfernte, während er die erfindungsgemässe Formulierung und die Salzlösung der Kontrolle "in situ" beliess.
Nach der Operation wurden alle Patienten mit einer subkonjunktivalen Injektion von 6 mg Betamethason behandelt und mit Dexamethason und Collyrium auf Tobramycinbasis.
Die topische Therapie wurde für 3 Wochen jeden Morgen durchgeführt und verbunden mit 1% Collyrium auf Tropicamidbasis.
Die Parameter, die bei dieser Studie berücksichtigt wurden, waren die folgenden:
Innerer Augendruck (P.I.O.) bestimmt mittels Applationsdruckmessung am Tag vor der Operation und nach 6 Stunden, 12 Stunden, 1, 7, 30 und 60 Tagen;
es muss daran erinnert werden, dass der physiologische Wert des inneren Augendrucks < 2.799,3 Pa (21 mmHg) ist, die postoperative Entzündung wurde bestimmt nach 1, 3, 7, 30 und 60 Tagen nach der Operation und wurden als willkürliche Einheiten ausgedrückt (0 = abwesend, + = leicht, ++ = mittel, +++ = intensiv); Zahl und Morphologie der Endothelzellen wurden mittels Zeiss-Spekularendothel- Mikroskopie vor der Operation und nach 2 Monaten untersucht.
Die Ergebnisse sind in Tabellen 1, 2 und 3 dargestellt. Beim Betrachten der Tabellen 1, 2 und 3 ist es möglich folgende Bewertung durchzuführen:
i) die erfindungsgemässe Formulierung (SVS 18 von GII) kann im Vergleich zu Healon® "in situ" nach der Operation verbleiben, dies führt nicht nur dazu, dass keine Erhöhung des Drucks (im Gegensatz zu der Gruppe mit Healon® behandelt, d. h. GI, nach 6 Stunden, mit einem durchschnittlichen Druck von 2.799,3+/-933,1 Pa (21+/-7 mmHg) gegenüber 2.399,4+/-799,8 Pa (18+/-6 mmHg) von GII) (Tabelle 1), sondern erklärt auch, das geringe Auftreten von postoperativer Phlogosis nach dem ersten Tag nach Operation (Tabelle 2);
ii) die erfindungsgemässe Formulierung ist die viskoelastische Substanz, die den geringsten Verlust an Endothelzellen erlaubt (-7% zwei Monate nach der Operation), während die Gruppe, wo Healon® verwendet wurde (GI) einen Verlust von 11% über einen gleichen Zeitraum von 2 Monaten unterliegt (Tabelle 3); TABELLE 1 - INNERER AUGENDRUCK (mmHg WOBEI 1 mmHg = 133,3 Pa IST) DURCHSCHNITTSWERT ± STANDARDABWEICHUNG TABELLE 2 - OKULARE PHLOGOSIS WILLKÜRLICHE EINHEIT (0 = abwesend; + = leicht; ++ = mittel; +++ = intensiv) TABELLE 3 - ENDOTHELZELLENDICHTE DURCHSCHNITTSWERT ± STANDARDABWEICHUNG
iii) der Unterschied bei Endothelzellen zwischen den zwei GII- und GIII-Gruppen, behandelt mit SVS 18 bzw. mit der Kontrollsalzlösung, zeigt deutlich den vorteilhaften Effekt der erfindungsgemässen Formulierung, umfassend das Citrat und mindestens ein Antioxidanz (wie im vorliegenden Fall Natriumascorbat und Glukose) im Vergleich zu der, wo Natriumhyaluronat mit der gleichen Konzentration und dem gleichen Molekulargewicht nur mit gepufferter Salzlösung vorliegt (Tabelle 3).
Wenn man sich die Fig. 1 anschaut, wird deutlich, dass die SV518-Lösung einen Viskositäts-/Scherraten-Variationsindex (Verhältnis von eta 1 sec&supmin;¹/eta 200 sec&supmin;¹) von 33,6 aufweist, während der gleiche Wert 24',6 für die Salzlösung (GIII) ist. Das Ergebnis ist, dass das SVS18 einen Viskositäts-/Scherraten-Variationsindex von +27% in Bezug auf die Salzlösung aufweist.
Zum Zwecke der Verwendung in der ophthalmischen Chirurgie, insbesondere bei der Altersstaroperation, sind die wichtigsten rheologischen Eigenschaften der Viskositäts-/Scherraten-Variationsindex, berücksichtigt als Verhältnis zwischen den beiden Viskositäten (niedrige Scherratenviskosität, unbewegte Flüssigkeit und hohe Scherratenviskosität, Flüssigkeit unter mechanischem Stress).
Der Viskositäts-/Scherraten-Variationsindex ist ein Mass für die Flexibilität der Nicht-Newtonschen-Substanz, wobei je grösser der Index ist, je grösser ist die Felxibilität der Nicht-Nowtonschen-Flüssigkeit im Hinblick auf die Rheologie und zeigt somit ein besseres Verhalten während der Operation.
Die Zunahme von +27% im Index, wie in Fig. 1 gezeigt, bestätigt die Tatsache, dass die SVS18-Lösung rheologische Eigenschaften aufzeigt die geeigneter sind für die speziellen Operationsanforderungen, aufgrund ihrer eigentümlichen Formulierungen und sie somit überlegen machen lässt über die Salzlösung.

BEISPIEL 2

WIRKUNG DER ANTIOXIDANTIEN AUF SONIFIZIERTE FORMULIERUNGEN

Die stabilisierende Wirkung auf den Abbau in einer Natriumhyaluronat-sonifizierten Lösung mit einem Phakoemulsifikator wurde mittels Zugabe von Antioxidantien bestimmt.
Verschiedene Formulierungen wurden hergestellt. Die Erste entspricht der Ersten dargestellt in Beispiel 1, allerdings ohne Antioxidantien (weder Glukose noch Ascorbat), während die anderen der vorherigen Formulierung entsprechen, aber Ascorbinsäure mit 0,02 Gew.-%/Volumen genauso wie Glukose mit 0,07 Gew.-%/Volumen umfassen.
Solche Lösungen wurden für 5 Minuten sonifiziert mit einem Alcon mod. Universal Phakoemulsifikator. Der Abbau der Natriumhyaluronatlösung wurde überwacht mittels viskosiometrischen Messungen, durchgeführt vor und nach Sonifizierung mit einem BOHLIN VOR-Viskosimeter (Bohlin AG).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Fig. 2 gezeigt, wobei aufgezeigt wird eine Kurve für eine erfindungsgemässe Lösung a) nicht-sonifiziert, ohne Antioxidanz; b) sonifiziert, ohne Antioxidanz; und c) sonifiziert, mit Natriumascorbat als Antioxidanz.
Beim Betrachten der Fliesskurven, gezeigt in Fig. 2, kann eine höhere Viskosität und eine Stabilisierung von ca. 20% relativ zu der sonifizierten Lösung ohne Natriumascorbat für die Formulierung enthaltend Natriumascorbat beobachtet werden.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wässrigen Natriumhyaluronatlösung, mit einem Molekulargewicht von 1.000.000 bis 2.000.000 Dalton und einer Konzentration von 1,5 bis 3,5 Gew.-% pro Volumen in Kombination mit 0,01 bis 0,05 Gew.-% pro Volumen Citrat und mindestens einem Antioxidanz, welches durch das innere Augengewebe toleriert wird und einen Phosphatpuffer zur Herstellung einer ophthalmischen Formulierung, wobei die erhaltene ophthalmische Formulierung eine Viskosität aufweist von 18 bis 41 Pa·s (18.000 bis 41.000 cps) bei 2 sec&supmin;¹ und 25ºC.
Weiterhin ist die erfindungsgemäße ophthalmische Formulierung zur Verwendung in der Augenchirurgie.
Diese Augenchirurgie ist z. B. im anterioren Bereich (Altersstar- Operation, insbesondere mit Hilfe der Phacoemulsifikation, Glaukomoperation, insbesondere mit Hilfe von Trabeculectomie, kornealer Operation, insbesondere Keratoplastie, oder konjunktivaler Pathologie usw.) oder posterioren Bereich (Vitreumectomie, Lösen der Netzhaut)

Claims

1. Ophthalmische Formulierung, umfassen 1,5 bis 3,5 Gew.-% pro Volumen Hyaluronsäure mit einem Molekulargewicht von 1.000.000 bis 2.000.000 Dalton oder ein Salz davon als Viskositätsverdicker, ein Zitronensäuresalz, ein durch das intraokulare Gewebe toleriertes Ascorbinsäuresalz und einen Phosphatpuffer.

2. Formulierung gemäss Anspruch 1, mit einer Viskosität von 18 bis 41 Pa·s (18.000 bis 41.000 cps) bei 2 sec&supmin;¹ und 25ºC.

3. Formulierung gemäss Anspruch 1, weiterhin umfassend mindestens ein Antioxidanz ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Glukose, Cystein und Derivate davon, Sulphide, Superoxiddismutase, wasserlösliche Antioxidantien, Antioxidantien mit mindestens einer -SH- oder -CHO-Gruppe, Peptide und Enzyme.

4. Formulierung gemäss Anspruch 3, wobei das Antioxidanz Glukose ist.

5. Formulierung gemäss Anspruch 1, wobei das Ascorbinsäuresalz Natriumascorbat ist.

6. Formulierung gemäss Anspruch 4, wobei Glukose eine Konzentration von 0,04 bis 4 Gew.-% pro Volumen hat.

7. Formulierung gemäss Anspruch 1, enthaltend Ascorbat und Glukose.

8. Formulierung gemäss Anspruch 1, wobei das Citrat eine Konzentration von 0,01 bis 0,05 Gew.-% pro Volumen hat.

9. Formulierung gemäss Anspruch 1, wobei der Phosphatpuffer in einer ausreichenden Menge zugegeben wird, um eine isotonische wässrige Lösung herzustellen.

10. Formulierung gemäss Anspruch 1, weiterhin umfassend eine isotonische Salzlösung umfassend Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Kalziumchlorid und zweibasisches Natriumphosphat.

11. Ophthalmische Formulierung gemäss Anspruch 1, mit der folgenden Zusammensetzung:

- Natriumhyaluronat (M.W. 1.000.000-2.000.000 Dalton) 1,5-3,5%

- Na&sub3;-Citrat 0,01-0,05%

- Natriumascorbat 0,01-1,0%

- Glukose 0,04-4,0%

- Na&sub2;HPO&sub4;·12H&sub2;O 0,26-0,39%

- NaCl 0,54-0,81%

- KCl 0,15-0,23%

- MgCl&sub2;·6H&sub2;o 0,01-0,02%

- CaCl&sub2;·H&sub2;O, 007-0,011%

- Wasser auf 100 ml; pH 7,0-7,4

12. Ophthalmische Formulierung gemäss Anspruch 1, mit der folgenden Zusammensetzung:

- Natriumhyaluronat (M. W. 1.000.000-2.000.000 Dalton) 2,5%

- Na 3-Citrat 0,03%

- Natriumascorbat 0,02%

- Glukose 0,07%

- Na&sub2;HPO&sub4;·12H&sub2;O 0,32%

- NaCl 0,68%

- KCl 0,19%

- MgCl&sub2;·6H&sub2;O 0,014%

- CaCl&sub2;·H&sub2;O 0,009%

- Wasser auf 100 ml; pH 7,2

13. Formulierung gemäss Anspruch 1, enthaltend Hyaluronsäure als einziges Viskositätsverdickungsmittel.

14. Formulierung gemäss Anspruch 1, enthaltend: Na&spplus; 100 bis 220 mmol/l; K&spplus; 20 bis 30 mmol/l; Ca&spplus;&spplus; 0,50 bis 0,90 mmol/l; Mg&spplus;&spplus; 0,40 bis 1,00 mmol/l; Cl&supmin; 100 bis 180 mmol/l; HPO&sub4;= 7,0 bis 11,00 mmol/l; Citrat 0,30 bis 2,00 mmol/l; Ascorbat 0,50 bis 55,00 mmol/l; Glukose 2,0 bis 225,00 mmol/l.

15. Verwendung einer wässrigen Lösung, enthaltend Hyaluronsäure mit einem Molekulargewicht von 1.000.000 bis 2.000.000 Dalton oder ein Salz davon mit einer Konzentration von 1,5 bis 2,5 Gew.-% pro Volumen in Kombination mit Citrat, durch das innere Augengewebe toleriertes Ascorbinsäuresalz und ein Phosphatpuffer zur Herstellung einer ophthalmischen Formulierung.

16. Verwendung gemäss Anspruch 15, weiterhin umfassend eine isotonische Salzlösung umfassend Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Kalziumchlorid und zweibasisches Natriumphosphat.

17. Verwendung gemäss Anspruch 15, wobei die erhaltene ophthalmische Formulierung eine Viskosität von 18 bis 41 Pa·s (18.000 bis 41.000 cps) bei 2 sec&supmin;¹ und 25ºC aufweist.

18. Ophthalmische Formulierung gemäss Anspruch 1 zur Verwendung in der ophthalmischen Chirurgie.

19. Formulierung gemäss Anspruch 5, wobei das Natriumascorbat eine Konzentration von 0,01 bis 1,00 Gew.-% pro Volumen hat.