JP4146910B2 - 眼外科用のヒアルロン酸ナトリウム主薬の眼製剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒアルロン酸ナトリウム、クエン酸塩、眼内組織が耐性を持つ少なくとも1つの酸化防止剤、及びリン酸塩緩衝剤を含有してなる眼外科用眼製剤に関する。
【0002】
特には、本発明は、分子量が1,000,000〜2,000,000ダルトンのヒアルロン酸ナトリウムを含有してなるものに関する。
【0003】
【従来の技術】
ヒアルロン酸ナトリウム(NaHA)が主薬の溶液は、既に時々眼外科に使用されている。
【0004】
眼内レンズの移植を伴うあるいは伴わない場合の白内障術後の角膜内皮細胞の喪失及び眼内圧(P.I.O.)の上昇は、このような手術の2つの負の結果である。特に、内皮細胞の喪失は、このような細胞が再生しないため深刻な問題を引き起こす。
【0005】
内皮細胞の喪失に関係する圧力上昇の原因及び機構に関しては、種々の仮説が提案されている(Liesegang, T.J., 1990, Survey Ophtalmol., 34, 268−293)。それにもかかわらず、問題は未だ解決されておらず、そして手術の結果受けた損傷に限界を持たしたりあるいは取り除くことができる新しい粘弾性生産物の発見が、眼外科の安全のために未だ非常に興味が持たれている。
【0006】
薬学的に純粋なヒアルロン酸ナトリウムは、眼外科のための溶液の製造に既に使用されており、そして分子量が約150,000〜6,000,000ダルトンのポリマーを製造する種々の方法が同様に知られている(U.S. Patent 4,141,973)。現在使用されている生産物は、例えば白内障手術のような眼外科で大きな進歩を確定付けた。
【0007】
特に、Kabi Pharmaciaの商標HealonR として商業的に知られている生産物は、分子量が約4,000,000ダルトンで粘度が200cpsのヒアルロン酸を1%含有し、世界中で最も使用されている生産物と思われるが、眼の微小粘性外科(microviscosurgery)のための理想的な流動学的特性を持つ。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】
それにもかかわらず、それは術後の眼から回収しなければならないという深刻な不都合をもたらす。実際、眼に留まったHealonR はP.I.O.の病理学的上昇を引き起こし(Shubert et al., 1984, Exp. Eye Res., 39, 137−152)、そして内皮の防御性はほんの少ししかない。
【0009】
それにもかかわらず、術後外科医が行う眼からのHealonR の回収は、大概完全とは行かず、そして回収後であってもHealonR の痕跡が通常、患者に対する明らかな結果を伴って眼の中に残る。
【0010】
白内障手術に関して水晶体乳化は最近最も使用される手法になった。以前使用された手法に比べこのような手法の有利な点は切開部分がより小さく、手術に要する時間がより短く、そして患者の厚生がより速いことに要約できる。それにもかかわらず、HealonR または文献で知られている他の物質が粘弾性物質として使用されているが、その両方の場合においても、この手法はP.I.O.の術後の上昇を消すことができず、そして患者の眼の前室で外科医が行った処置によって、角膜内皮への合併症を引き起こすかもしれない。
【0011】
水晶体乳化により引き起こされた角膜内皮への損傷は、外科処置及び塩溶液での洗浄により引き起こされる機械的外傷と関係していた。
【0012】
従って、眼の中に留まった少量のHealonR に起因する、更に手術を施した眼から手術直後にHealonR を機械的に除去することによる不都合に起因する、危険な不都合を排除することができる新しい組成物を供給することは重要である。
【0013】
【課題を解決するための手段】
本発明者は驚くべきことに、ヒアルロン酸またはその塩、クエン酸塩典型的にはクエン酸三ナトリウム、眼内組織が耐性を持つ少なくとも1つの酸化防止剤及びリン酸塩緩衝剤を含有してなる、手術による中毒作用を低減する特性を持ちそしてP.I.O.のいかなる上昇も引き起こさないでその部位に放置できる眼外科用眼製剤を見出した。
【0014】
特には、本発明は、2sec-1及び25℃での粘度が18,000〜36,000cpsで、分子量が1,000,000〜2,000,000ダルトンで濃度1.5%〜3.5%(重量/容積)のヒアルロン酸、眼内組織が耐性を持つ少なくとも1つの酸化防止剤、濃度0.01%〜0.05%(重量/容積)のクエン酸塩、そして製剤等張性を持続するためのリン酸塩緩衝剤を含有してなる薬学製剤に関する。
【0015】
【発明の実施の形態】
本発明は、ヒアルロン酸ナトリウム溶液、それに中性pHに緩衝する等張塩溶液中での典型的にはクエン酸三ナトリウムであるクエン酸塩、眼内組織が耐性を持つ少なくとも1つの酸化防止剤を組み合わせたものを含んでなる。
【0016】
本発明の典型的な態様によれば、ヒアルロン酸塩は本製剤中に含まれる唯一の粘度上昇物質であることができる。
【0017】
本発明の目的の溶液を調製する方法は、無菌状態で、眼薬調製に通常使用する手法及び装置による成分混合を必要とする。
【0018】
最終製剤は25℃で2sec-1での粘度が18,000〜41,000cps(cps=centipoises)である。
【0019】
抽出(例えば、鶏のとさか、臍帯などからの)または発酵(例えば、連鎖状球菌などによる)NaHAは、分子量が1,000,000〜2,000,000ダルトンで濃度が15〜35mg/mlで、それが2sec-1及び25℃での粘度が18,000〜41,000cpsの調製物を製造し、調製物はクエン酸ナトリウム、例えばアスコルビン酸ナトリウム及び/またはグルコースの酸化防止剤、リン酸塩緩衝剤、場合によっては更に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムのような物質が存在してもNaHA自体の流動学的特性を維持する。好ましい態様によれば、本発明の製剤は25℃で剪断速度2sec-1での粘度が18,000〜41,000cps、25℃で剪断速度300sec-1での粘度が550〜1,250cpsであり、約33の粘度対剪断変化指数(eta 1sec-1/eta 300sec-1の割合)に相当する。本発明の製剤中のクエン酸塩の濃度は0.01%〜0.05%、好ましくは0.03%(重量/容積)である。
眼内組織が耐性を持つ酸化防止剤として、グルコース、アスコルビン酸塩、スルフィド、スーパーオキシドジスムターゼ(SDO)、システイン及びそれらの誘導体からなる群より選ばれた少なくとも1つの酸化防止剤が使用できる。更に、眼内組織が耐性を持ち、文献で知られている他の酸化防止剤としては、例えば水溶性酸化防止剤、−SHまたは−CHO基を少なくとも1つ持つ酸化防止剤、ペプチド及び酵素が使用できる。
特に、酸化防止剤として0.01%〜1%好ましくは0.02%(重量/容積)の濃度のアスコルビン酸ナトリウム、及び/または0.04%〜4%好ましくは0.07%(重量/容積)の濃度のグルコースが使用できる。出願人は予想外にも酸化防止剤が薬剤共乳化に続く音波分解によるヒアルロン酸の分解を著しく低減することを見出した。
【0020】
典型的には、本製剤はアスコルビン酸ナトリウムのようなアスコルビン酸塩を、好ましくはその他の酸化防止剤と一緒に含有する。
【0021】
本発明の典型的な製剤はアスコルビン酸塩とグルコースの両方を含有する。
【0022】
リン酸塩緩衝剤に関しては、中性等張水溶液(例えばpH7.0〜7.4、好ましくはpH7.2)を製造するのに十分な量を加える。
【0023】
特別な態様によれば、本発明の製剤は上述の要素に加えて、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム及びリン酸二ナトリウムを含有する等張塩溶液を含有してなる。
【0024】
従って、本発明の製剤は以下の組成を有することができる。
【0025】
−NaHA(分子量1,000,000〜2,000,000ダルトン)1.5〜3.5%
−クエン酸ナトリウム(Na3 citrate) 0.01〜0.05%
−アスコルビン酸ナトリウム 0.01〜1.0%
−グルコース 0.04〜4.0%
−Na2 HPO4 ・12H2 O 0.26〜0.39%
−NaCl 0.54〜0.81%
−KCl 0.15〜0.23%
−MgCl2 ・6H2 O 0.01〜0.02%
−CaCl2 ・H2 O 0.007〜0.011%
−水を加えて全体で100ml:pH7.0〜7.4
【0026】
より好ましい態様によれば、アスコルビン酸塩濃度が0.01〜0.03%、グルコース濃度が0.04〜1.00%、NaCl濃度が0.60〜0.70%である。
【0027】
更に好ましい態様によれば、本発明の製剤は以下の組成を有することができる。
【0028】
−NaHA(分子量1,000,000〜2,000,000ダルトン)2.5%
−クエン酸ナトリウム(Na3 citrate) 0.03%
−アスコルビン酸ナトリウム 0.02%
−グルコース 0.07%
−Na2 HPO4 ・12H2 O 0.32%
−NaCl 0.68%
−KCl 0.19%
−MgCl2 ・6H2 O 0.014%
−CaCl2 ・H2 O 0.009%
−水を加えて全体で100ml:pH7.2
【0029】
本願明細書においては、特に断りのない限り、成分の%量は重量/容積の%である。
【0030】
本発明のねらいはヒアルロン酸のナトリウム塩みならず、上述したのとは異なりNa+ 、K+ 、Ca++及びMg++塩を用いても達成され、好ましい組成は1.5〜3.5%(重量/容量)のヒアルロン酸塩に加えて以下の量のイオン種及びグルコースを含む。Na+ 100〜220mmol/lそしてより好ましくは100〜150mmol/l(NaHAに由来するものを除く)、K+ 20〜30mmol/l典型的には約25mmol/l、Ca++0.50〜0.90mmol/l典型的には約0.7mmol/l、Mg++0.40〜1.00mmol/l典型的には約0.7mmol/l、Cl- 100〜180mmol/lより好ましくは約140〜150mmol/l、HPO4 -- 7.0〜11.00mmol/l典型的には約9mmol/l、クエン酸塩0.30〜2.00mmol/l典型的には0.4〜1.2mmol/l、アスコルビン酸塩0.50〜55.00mmol/l典型的には0.50〜1.00mmol/l、グルコース2.0〜225.00mmol/l典型的には2.2〜5.0mmol/l。
【0031】
本発明の製剤は普通は眼外科に使用される。特には前部断片の眼外科(白内障、緑内障、角膜または結膜の病変など)または後部断片(ガラス体切除、網膜剥離など)に使用され、そして特に白内障手術、更に特別には水晶体乳化を使用している間に非常に有効であることが証明された。
【0032】
本発明の製剤は眼外科に必要とされる粘弾性かつ非ニュートン挙動に対する要求を実現したと思える。更に、このような製剤は外科で使用される上市の調製物であるHealonR (Kabi Pharmacia)またはViscoatR (Alcon)に比べて非常に進歩していることを示している。
i)P.I.O.に与える影響の低さ;
ii)術後回収する代わりにその場に放置でき、従って目から回収した後でも残留微量が留まるのを避ける;
iii)炎症(inflammatory,phlogosis)を下げる効果;
iv)術後3か月丁度で測定した角膜内皮細胞の喪失の低さ。
【0033】
そこで、本発明を、特別な態様及び従来技術で知られている溶液との比較によって、以下の実施例中に開示する。
【0034】
本製剤が良好な非ニュートン特性を与えることについての観察は、25mmoles/lのNaClがこのような非ニュートン挙動を廃止するというデータはもちろん、NaCl量が0.01重量%(それは約1.75mmoles/l)を越えるとヒアルロン酸塩主薬の溶液の非ニュートン挙動が破壊し、Ca++及び他の二価カチオンの方が更に有効であるという報告を伴うUSP5,106,615より教授される視点からでは特に予想できないことである。
【0035】
粘弾性は、粘性があるばかりでなく応力を受けたときに弾性変形を示す物質が保有する流動学的特性であり(Remington’s Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, 18th Ed., pages 319−320)、なぜならば、非ニュートン挙動は、ある意味では適用される剪断応力に比例しないで変化する粘度の物質が保有する流動学的特性である(McGrow Hill Dictionally of Scientific Technical Terms,pages 479, 1010, 1020, 1601)。このように、2つの前記特性は、例えば実質的に塩から解き放たれたヒアルロン酸塩主剤の溶液中のように、いくつかの物質では同時に存在することができる異なる流動学的形態に関する。
【0036】
(実施例1)
水晶体乳化の比較試験
本発明の製剤の驚くべき有効性は、以下に述べそして標準化した水晶体乳化手法により手術した各々20名の(GI、GII及びGIIIで示す)3グループに割り当てた60人の白内障の患者についての臨床研究により試験された。
【0037】
−縁(limbus)に平行に(縁より1〜2mm後ろ)の強膜(scleral)を切開する(深さ350ミクロン);
−乱切刃によって強膜にトンネルを開ける;
−傾斜<45°で前室を開口する(3.2mmのカリパスで計り基準化したブレードによって);
−粘弾性溶液を前室の中へ注入する(眼房水の全交換);
−嚢縫合、水解剖(hydrodissection)及び核の輪郭を描く;
−水晶体乳化[十字技術(cross technique)];
−塊を吸引し、そして嚢(capsular sac)に粘弾性溶液を注入する;
−5mmの包内眼レンズを移植する;
−本発明の製剤(GII)及びコントロールの溶液(GIII)はその部位に留めておく間に、HealonR (GI)を吸引する;
−もし必要なら、縫合で付着する;
【0038】
水晶体乳化に使用する超音波の平均時間は、60秒+/−15秒である。この試験に使用された粘弾性調製物は、以下のa)、b)及びc)である。
【0039】
a)HealonR 、その組成は以下の通りである。
【0040】
HA(分子量4,000,000ダルトン) 1.0%
NaCl 0.85%
Na2 HPO4 ・12H2 O 0.028%
NaH2 PO4 ・H2 O 0.004%
水 溶液が100mlになる量
*GIのための注入調製物。
【0041】
b)本発明の特別な態様の製剤は以下の組成(SVS18で示す)を有する。
【0042】
−ヒアルロン酸(分子量1,350,000ダルトン) 2.5%
−クエン酸ナトリウム(Na3 citrate) 0.031
−アスコルビン酸ナトリウム 0.022%
−グルコース 0.070%
−Na2 HPO4 ・12H2 O 0.322%
−NaCl 0.678%
−KCl 0.194%
−MgCl2 ・6H2 O 0.014%
−CaCl2 ・H2 O 0.009%
−水 溶液が100mlになる量
*GIIのための注入調製物。
【0043】
c)コントロール塩溶液の調製物は以下のものを含有する。
HA(分子量1,350,000ダルトン) 2.5%
NaCl 0.850%
Na2 HPO4 ・12H2 O 0.322%
NaH2 PO4 ・H2 O 0.004%
水 溶液が100mlになる量;pH7.2
*GIIIのための注入調製物。
【0044】
GIは平均年齢60才(35〜72才の範囲)の12人の男性と8人の女性から構成され、GIIは平均年齢62才(38〜72才の範囲)の11人の男性と9人の女性から構成され、そしてGIIIは平均年齢61才(34〜73才の範囲)の11人の男性と9人の女性から構成される。
【0045】
全ての手術は常に同じ手法を使用し、粘弾性物質は同一量であり、また術後の本発明の製剤及びコントロールの塩溶液はその部位に留める一方、HealonR は除去する、同一の外科医によって行われた。
【0046】
術後、全ての患者には6mgのベタメタゾンの結膜下注射、及びデキサメタゾン及びトブラマイシン主薬の洗眼薬を処置した。
【0047】
3週間毎朝1%トロピカド主薬の洗眼薬を使用して局所治療を実行した。
この研究で考慮するパラメーターは以下の通りである。
【0048】
眼内圧(P.I.O.)は術前、術後6時間、12時間、1、7、30及び60日後に圧平眼圧測定によって評価した。眼内圧の生理学的値は<21mmHgであることを思い出し、記憶しておかなければならない。術後炎症は、術後1、7、30及び60日後に任意単位(0=なし、+=少し、++=中間、+++=強い)で評価し、内皮細胞の数及び形態学は、術前及び術後2か月にZeiss鏡内皮顕微鏡で評価した。
【0049】
結果をそれぞれ表1、2及び3に報告する。このような表1、2及び3を見ると、以下のことが断言できる。
【0050】
i)本発明の製剤(GIIのSVS18)はHealonR との関係では、術後その部位に放置できる。本発明の製剤は圧力上昇を引き起こさないばかりでなく(これに反して、6時間後HealonR を処置したグループは、それはGIであるが、GIIの平均圧力18+/−6mmHgに対して21+/−7mmHgを持つ)(表1)、術後最初の日の間の術後炎症の発生率が低いことも説明されている。
【0051】
HealonR を使用したグループ(GI)が術後2か月で11%の内皮細胞の喪失を被るに対し、本発明の製剤は低い喪失(同じ術後2か月で−7%)しか許さない粘弾性物質である(表3)。
【0052】
【0053】
【0054】
【0055】
iii)それぞれSVS18及びコントロール塩溶液で処置した2つのGII及びGIIIグループの間の内皮細胞についての違いは、コントロールが緩衝塩溶液中に本発明と同一濃度で同一分子量のヒアルロン酸ナトリウムが緩衝塩溶液中に存在するだけである点を考慮すれば、クエン酸塩及び少なくとも1つの酸化防止剤(本ケースではアスコルビン酸ナトリウム及びグルコース)を含有してなる本発明の製剤の有利な効果であることは明白な事実である(表3)。
【0056】
図1を観察すれば、SVS18溶液は粘度対剪断速度変化指数(eta 1sec-1/eta 300sec-1の割合)が塩溶液(GIII)では24.6であるのに対し、SVS18溶液では33.6であることに気付くことができる。その結果は、SVS18が塩溶液に対して+27%の粘度対剪断速度変化指数を持つ。
【0057】
それを眼外科特に白内障手術に使用するための最も大切な流動学的特性は、2つの粘度(低剪断速度粘度、非動流体そして低剪断速度粘度、機械的応力下の流体)の割合を考慮した粘度対剪断速度変化指数である。
【0058】
指数が高くなれば、流動学の視点からは非ニュートン流体の可転性がより高くなるので、粘度対剪断速度変化指数は非ニュートン物質の可転性の物差しである。
【0059】
図1に報告されているように+27%も指数が高いので、塩溶液より優れた独特の製剤であるため、SVS18溶液が手術のニーズにより適合した流動学的特性を持つということが確定した。
【0060】
(実施例2)
音波粉砕製剤についての酸化防止剤の効果
水晶体乳化によるヒアルロン酸ナトリウムの分解に抵抗して安定化する効果は、酸化防止剤を添加して評価した。
【0061】
異なる製剤を調製した。1番目の製剤は、他の製剤がグルコース0.07%はもちろんアスコルビン酸塩0.02%(重量/容積)を含有するのに対し、グルコース及びアスコルビン酸塩のいずれもない以外は実施例1に報告したものに相当する。
【0062】
このような溶液をAlcon mod. Universal水晶体乳化機で5分間音波分解した。ヒアルロン酸ナトリウム溶液の分解は、音波分解の前後でBOHLIN VOR粘度計(Bohlin AG)で行う粘度測定によってモニターした。
【0063】
得られた結果を図2に示し、図中、本発明の溶液、a)酸化防止剤なしで非音波粉砕;b)酸化防止剤なしで音波粉砕;c)アスコルビン酸ナトリウムを酸化防止剤として持ち音波粉砕、の経過曲線が報告されている。
【0064】
図2の経過曲線を観察すると、アスコルビン酸ナトリウムを含有する製剤は、アスコルビン酸ナトリウムを含有しない音波粉砕溶液に比べて粘度が高く、そして約20%高く安定化していることが観察される。
分子量が1,000,000〜2,000,000ダルトンで、濃度が1.5%〜3.5%(重量/容積)であり、クエン酸が0.01重量%〜0.05重量%、眼内組織が耐性を持つ少なくとも1つの酸化防止剤及びリン酸塩緩衝剤を眼製剤を調製するために組み合わせて、得られた眼製剤は2sec-1で25℃での粘度が18,000〜41,000cpsである、ヒアルロン酸ナトリウム塩水溶液の使用に関する。
【0065】
更に、本発明は、本発明の製剤を主薬とする粘弾性ヒアルロン酸ナトリウムを眼に利用した眼外科の治療方法に関する。
【0066】
特に、本発明は、前部断片の眼外科(白内障、緑内障、角膜または結膜の病変など)または後部断片(ガラス体切除、網膜剥離など)の眼外科の治療方法に関する。更に特別に、本発明は、水晶体乳化による白内障手術、トラベクレクトミーによる緑内障手術、角膜手術(角膜移植)に関する。
【0067】
【発明の効果】
ヒアルロン酸ナトリウム、クエン酸、眼内組織が耐性を持つ少なくとも1つの酸化防止剤及びリン酸塩緩衝剤を含有してなる、手術による中毒作用を低減する特性を持ちそしてP.I.O.のいかなる上昇も引き起こさないでその場に放置できる眼外科用眼製剤を見出した。
【図面の簡単な説明】
【図1】粘弾性で非ニュートンの溶液SVS18(GII)及び塩溶液(GIII)の剪断速度(sec-1)に対する粘度変化(eta)に関する経過曲線を示す。剪断速度(sec-1)の値を横軸に報告し、eta(mPa.s)で表される粘度変化を縦軸に報告する。
【図2】本発明の溶液、a)酸化防止剤なしで非音波粉砕;b)酸化防止剤なしで音波粉砕;c)アスコルビン酸を酸化防止剤として持ち音波粉砕、の経過曲線を示す。剪断速度(sec-1)の値を横軸に報告し、粘度(eta)を縦軸に報告する。
Claims (17)
- 分子量が1,000,000〜2,000,000ダルトンの粘度上昇剤としてのヒアルロン酸またはその塩を1.5%〜3.5%(重量/容積基準)、クエン酸塩、眼内組織が耐性を持つアスコルビン酸塩、及びリン酸塩緩衝剤を含有してなる眼外科において眼内に注入する眼製剤。
- 25℃で2sec−1での粘度が18,000〜41,000cpsの請求項1記載の眼製剤。
- 更に、グルコース、システイン及びそれらの誘導体、スルフィド、スーパーオキシドジスムターゼ、水溶性酸化防止剤、−SHまたは−CHO基を少なくとも1つ持つ酸化防止剤、ペプチド及び酵素を含む群より選ばれる酸化防止剤を含有することを特徴とする請求項1記載の眼製剤。
- 前記アスコルビン酸塩が、アスコルビン酸ナトリウムである請求項1記載の眼製剤。
- 前記アスコルビン酸塩が、濃度が0.01%〜1.0%(重量基準)のアスコルビン酸ナトリウムである請求項4記載の眼製剤。
- アスコルビン酸塩及びグルコースの両方を含有する請求項1記載の眼製剤。
- クエン酸塩の濃度が、0.01%〜0.05%(重量基準)である請求項1記載の眼製剤。
- リン酸塩緩衝剤が等張水溶液を製造するのに十分な量添加されている請求項1記載の眼製剤。
- 更に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム及びリン酸二ナトリウムを含有する等張塩溶液を含有してなる請求項1記載の眼製剤。
- 以下の組成を有する眼製剤。
−NaHA(分子量1,000,000〜2,000,000ダルトン)
1.5〜3.5%
−クエン酸ナトリウム(Na3citrate) 0.01〜0.05%
−アスコルビン酸ナトリウム 0.01〜1.0%
−グルコース 0.04〜4.0%
−Na2HPO4・12H2O 0.26〜0.39%
−NaCl 0.54〜0.81%
−KCl 0.15〜0.23%
−MgCl2・6H2O 0.01〜0.02%
−CaCl2・H2O 0.007〜0.011%
−水を加えて全体で100ml:pH7.0〜7.4。 - 以下の組成を有する請求項10記載の眼製剤。
−NaHA(分子量1,350,000ダルトン)
2.5%
−クエン酸ナトリウム(Na3citrate) 0.03%
−アスコルビン酸ナトリウム 0.02%
−グルコース 0.07%
−Na2HPO4・12H2O 0.32%
−NaCl 0.68%
−KCl 0.19%
−MgCl2・6H2O 0.014%
−CaCl2・H2O 0.009%
−水を加えて全体で100ml:pH7.2。 - 粘度上昇剤としてヒアルロン酸のみを含有する請求項1記載の眼製剤。
- Na+100〜220mmol/l、K+20〜30mmol/l、Ca++0.50〜0.90mmol/l、Mg++0.40〜1.00mmol/l、Cl−100〜180mmol/l、HPO4 −−7.0〜11.00mmol/l、クエン酸塩0.30〜2.00mmol/l、アスコルビン酸塩0.50〜55.00mmol/l、グルコース2.0〜225.00mmol/lを含有する請求項1記載の眼製剤。
- 分子量が1,000,000〜2,000,000ダルトンのヒアルロン酸またはその塩を濃度1.5%〜3.5%(重量/容積)で含有し、それにクエン酸塩、眼内組織が耐性を持つアスコルビン酸塩、及びリン酸塩緩衝剤を、眼外科において眼内に注入する眼製剤を調製するために組み合わせた水溶液の使用。
- 更に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム及びリン酸二ナトリウムを含有してなる等張塩溶液を含有してなる請求項14記載の使用。
- 得られた眼製剤の粘度が25℃で18,000〜41,000cps sec−1である請求項14記載の使用。
- 眼外科に使用するための請求項1記載の眼製剤。
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