KR102610288B1 - 안과 점탄성 조성물 - Google Patents

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Abstract

다음을 포함하는 점탄성 조성물은 (a) 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 이의 염; (b) 인산염 완충제; 및 (c) 점탄성 작용제의 평균 분자량이 약 100 내지 약 5,000,000인 것을 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

안과 점탄성 조성물
본 발명은 일반적으로 안과 점탄성 조성물 및 안과 점탄성 조성물을 사용하여 눈에서 안과 수술을 수행하는 방법에 관한 것을 제공하는 것이다.
지난 10년 동안, 안과 수술 기술의 발전으로 안과 질환 및 기형의 외과적 치료가 대안 요법에 매력적이었다. 백내장 제거는 가장 일반적인 수술 절차 중 하나이다. 백내장은 일반적으로 노인에서 발생하는 안구 렌즈의 불투명도에 관한 것이다. 일반적으로, 백내장 수술은 먼저 수정체낭(capsular bag)에서 백내장 렌즈를 제거한 후 백내장 렌즈를 합성된 안내 렌즈로 교체하는 것을 포함하는 것이다. 현재, 이 절차는 공막을 통해 환자 눈의 전방 챔버로 절개하는 것을 관여한다. 그런 다음 수정체낭(capsular bag)에 또다른 절개를 한다. 백내장 수정체는 수정체유화술(phacoemulsification)과 같은 절차에 의해 수정체낭(capsular bag)에서 파열된 후 흡인과 같은 절차에 의해 수정체낭(capsular bag)에서 제거된다. 그 후, 안내 렌즈가 수정체낭(capsular bag)에 삽입되고 그 안에 배치된다. 전체적인 절차는 수정체낭(capsular bag)과 전방 챔버를 둘러싼 조직에 잠재적으로 외상이 있을 수 있다. 수술 과정 동안 환자의 눈에서 살아있는 조직에 대한 외상의 양을 감소시키는 것이 유리한 것이다. 특히, 수정체낭(capsular bag) 내의 렌즈 내피 세포는 손상에 민감하다. 수정체낭(capsular bag) 내피 세포의 손상은 종종 영구적인 것이다. 심각한 손상은 시력 상실과 수술 절차 실패를 유발할 수 있다. 수정체유화술(phacoemulsification)과 관련된 문제는 자유라디칼 및/또는 산화제의 생성이다. 자유라디칼 및/또는 산화제는 불안정하여 조직의 생물학적 분자와 다소 무차별적으로 반응한다. 예를 들어, 수정체 유화술에서 생성된 자유 라디칼 및/또는 산화제는 단백질, 세포벽 또는 심지어 세포의 DNA를 손상시킬 수 있다. 따라서, 이들 자유라디칼 및/또는 반응성이 높은 이온에 의해 야기되는 손상을 감소시키는 것이 유익한 것이다.
통상적으로, 인간의 눈에서 안구 수술을 수행 할 때, 조직을 물리적 외상으로부터 보호하기 위해 수술하는 동안 점탄성 조성물이 눈의 전방 챔버 및 수정체낭(capsular bag)에 주입된다. 점탄성 조성물은 기구와 조직 사이에 물리적 장벽 또는 쿠션을 제공한다. 또한, 점탄성 조성물은 전방 챔버 및 수정체낭(capsular bag)을 포함하여 작동 동안 공동(cavity)의 형태를 유지하는 것을 도와준다. 전형적으로, 점탄성 조성물은 사용 전에 차가운 환경, 예를 들어 냉장고에 저장된다. 수술을 수행할 때, 점탄성 조성물은 먼저 차가운 환경으로부터 제거되고 실온으로 가온된다. 그러나 점탄성 조성물은 사용되기 위해 요구되는 사양을 충족시켜야한다. 그러한 요구되는 사양 중 하나는 조성물의 pH이다.
점탄성 조성물의 일례로 히알루론산 및/또는 이의 염, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 6가 알코올을 함유하는 것은 미국특허출원 공개번호 2010/036387에 개시되어 있다. 그러나, 이 조성물의 사용과 관련된 문제는 점탄성 조성물의 pH가 온도의존적이라는 것이다. 서늘한 환경에 보관할 때 점탄성 조성물은 필요한 pH 사양을 충족하지 않는다. 따라서, 점탄성 조성물을 사용하기 위해서는 반드시 실온으로 가져와야 한다. 그러나, 안구 수술을 할 때는 일반적으로 그렇지 않다.
본 발명은 저장 동안 및 사용을 위해 실온에서 요구되는 pH 사양을 만족시키는 pH를 갖는 개선된 점탄성 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 다음을 포함하는 점탄성 조성물은: (a) 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 이의 염; (b) 인산염 완충제; 및 (c) 점탄성 작용제의 평균 분자량이 약 100 내지 약 5,000,000인 것을 포함한 것일 수 있다.
본 발명의 제2 일실시예에 따르면, 안과 수술을 수행하는 방법으로서 안구에 전방 챔버, 후방 챔버 및 후방 챔버 내에 수정체낭(capsular bag)을 가지고, 수술 후 개안된 안구를 포함하는 방법: 제1 점탄성 조성물로 전방 챔버를 충전하는 단계 (i) 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 이의 염; (ii) 인산염 완충제; 및 (iii) 점탄성 작용제의 평균 분자량이 약 100 내지 약 1,900,000인 것을 제공하는 것일 수 있다.
본 발명의 제3 일실시예에 따르면, 안과 수술을 수행하는 방법으로서 안구에 전방 챔버, 후방 챔버 및 후방 챔버 내에 수정체낭(capsular bag)을 가지고, 수술 후 개안된 안구를 포함하는 방법: 점탄성 조성물로 수정체낭(capsular bag)을 충전하는 단계 (i) 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 이의 염; (ii) 인산염 완충제; 및 (iii) 점탄성 작용제의 평균 분자량이 약 2,000,000 내지 약 5,000,000인 것을 제공하는 것일 수 있다.
본 발명의 제4 일실시예에 따르면, 안과 수술을 수행하는 방법으로서 안구에 전방 챔버, 후방 챔버 및 후방 챔버 내에 수정체낭(capsular bag)을 가지고, 수술 후 개안된 안구를 포함하는 방법: (a) 수술 시 개안; (b) 제1 점탄성 조성물로 전방 챔버를 충전하는 단계 (i) 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 이의 염; (ii) 인산염 완충제; 및 (iii) 점탄성 작용제의 평균 분자량이 약 100 내지 약 1,000,000; (c) 수정체낭절개술(capsulotomy)을 수행하고; 어느 백내장 조직을 제거하는 것; (d) 제2 점탄성 조성물로 수정체낭(capsular bag)을 충전하는 단계 (i) 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 이의 염; (ii) 인산염 완충제; 및 (iii) 점탄성 작용제의 평균 분자량이 약 2,000,000 내지 약 5,000,000; 및 (e) 수정체낭(capsular bag)에 안구 내 렌즈를 이식하는 것을 제공하는 것일 수 있다.
본 발명은 본원 발명에 기재된 점탄성 조성물의 pH가 온도에 의존적이지 않다는 놀라운 발견에 기초하는 것이다.
따라서, 본 발명의 점탄성 조성물은 보관 온도 및 안과 수술에 사용되는 온도, 예를 들어 실온에서 상응하는 pH를 제공하는 것이다.
본 발명은 본원 발명에 기재된 점탄성 조성물의 pH가 온도에 의존적이지 않다는 사실을 기반으로 하여, 보관 온도 및 안과 수술에 사용되는 온도는 실온에서 상응하는 pH를 제공하는 효과가 있다.
도 1A 및 1B는 보존 온도(storage temperature)와 주위 온도(ambient temperature) 사이의 온도 범위에 걸쳐 본 발명의 점탄성 조성물 (도 1B)에 사용된 트리스 버퍼 (도 1A) 대 이중 버퍼 시스템에 대한 예측된 pH를 개략적으로 도시한 것이다.
본 발명은 점탄성 조성물에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명에 따른 점탄성 조성물은 (a) 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 이의 염; (b) 인산염 완충제; 및 (c) 점탄성 작용제의 평균 분자량이 약 100 내지 약 5,000,000인 것을 포함하는 것이다.
점탄성 조성물의 첫번째 성분은 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올)(트로메트아민이라고도 하고, 일반적으로 트리스, 트리스 완충제 또는 트리스 염기라고도 한다) 또는 이의 염이다.
바람직한 일실시예에서, 제1 성분은 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄이다.
일실시예에서, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 이의 염은 본 발명에 따른 점탄성 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 1 wt.%의 양으로 존재한다.
또다른 일실시예에서, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 이의 염은 본 발명에 따른 점탄성 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 약 1 wt.%의 양으로 존재한다.
바람직한 인산염 완충제 작용제는 점탄성 조성물에 사용하기 위한 종래에 사용되는 인산염 완충제일 수 있다.
일 실시예에서, 인산염 완충제 작용제는 하나 또는 그 이상의 일염기성 인산 수소 나트륨, 이염기성 인산 수소 나트륨, 일염기성 인산 수소 칼륨 및 이염기성 인산 수소 칼륨인 것을 포함하는 것이다.
일 실시예에서, 인산염 완충제 작용제는 점탄성 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 2wt.%의 점탄성 조성물을 포함한다.
또다른 일 실시예에서, 본 발명에 따른 인산염 완충제 작용제는 점탄성 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 2wt.%의 점탄성 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 점탄성 조성물에 사용하기에 적합한 점탄성 작용제는 평균 분자량이 약 100 내지 약 5,000,000인 것이다.
점탄성제의 평균 분자량은 크로마토그래피 크기에 의한 물질을 분리하여 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 결정된다.
전형적으로, 두가지 일반적인 부류의 점탄성 조성물이 있다.
분산성 점탄성 조성물은 조직을 잘 분산하거나 조직을 잘 코팅하고 조직에 잘 접착되는 특성을 갖는다. 분산성 점탄성 조성물은 ("접착성 점탄성 조성물"이라고도 함) 전형적으로 저밀도 분자량의 점탄성 작용제를 함유한다.
응집성 점탄성 조성물은 인간의 조직에서 공동(cavity)의 공간을 유지하기에 좋으며 낮은 곳에 있는 공동(cavity) 또는 제로 전단 공정에서 누출될 가능성이 낮다. 전형적으로, 응집성 점탄성 조성물은 고분자량의 점탄성 작용제를 함유한다.
따라서, 당해분야의 통상의 기술자는 쉽게 이해할 수 있는 바와 같이, 적합한 점탄성 작용제는 단계 1 (예를 들어, 분산성 점탄성 조성물) 또는 단계 2 (예를 들어, 응집성 점탄성 조성물)의 점탄성 조성물이 백내장 수술에 사용되는지에 따를 것이다.
나아가, 단계 1 또는 단계 2에 대해 선택된 적합한 점탄성 작용제는 분자 전하 및 제품 내 작용제의 농도를 포함하고, 예를 들어, 이의 분자량, 점도, 유사가소성, 탄성, 강성, 코팅성, 응집성 및 분자를 비롯한 각 작용제 또는 결합의 물리적 및 화학적 특성에 의존할 것이다.
일 구현예에 따르면, 단계 1의 분산성 점탄성 조성물을 위한 점탄성 작용제는 약 100 내지 1,900,000의 평균 분자량을 제공하는 것이다. 또 다른 일 구현예에 따르면, 단계 1의 분산성 점탄성 조성물을 위한 점탄성 작용제는 약 500,000 내지 1,000,000의 평균 분자량을 제공하는 것일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 단계 2의 응집성 점탄성 조성물을 위한 점탄성 작용제는 약 2,000,000 내지 5,000,000의 평균 분자량을 제공하는 것이다. 또 다른 일 구현예에 따르면, 단계 2의 응집성 점탄성 조성물을 위한 점탄성 작용제는 약 2,000,000 내지 3,000,000의 평균 분자량을 제공하는 것일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 점탄성 조성물에 사용하는 점탄성 작용제는 다당류를 포함하는 것일 수 있다.
일 구현예에서, 다당류는 음이온성 다당류를 포함하는 것이다.
바람직한 음이온성 다당류는 예를들어, 히알루론산 나트륨 또는 히알루론산 칼륨, 콘드로이틴 황산염, 키토산, 알로에베라 및 카르복시메틸셀룰로오스를 포함한다.
일 구현예에서, 다당류는 비이온성 다당류를 포함하는 것이다.
바람직한 비이온성 다당류는 예를들어, 헤미셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 점탄성 조성물에 사용하기 위한 점탄성 작용제는 히알루론산, 히알루론산 나트륨 또는 히알루론산 칼륨을 포함한다.
당해분야의 통상의 기술자에 따르면, 본 발명에 따른 점탄성 조성물의 점도는 점탄성 작용제의 양 및 분자량에 의존한다.
따라서, 일 구현예에서, 점탄성 작용제는 본 발명에 따른 점탄성 조성물의 총 중량을 기준으로 점탄성 조성물에 약 0.001 내지 약 10wt. %의 양으로 존재하는 것일 수 있다.
일 구현예에서, 점탄성 작용제는 본 발명에 따른 점탄성 조성물의 총 중량을 기준으로 점탄성 조성물에 약 0.5 내지 약 5wt. %의 양으로 존재하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 점탄성 조성물은 필요에 의해 하나 또는 그 이상의 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 적합한 하나 또는 그 이상이 추가되는 첨가제는 예를 들어 산화방지제, 비이온성 계면활성제, 삼투물질 및 이의 혼합물을 포함하는 것일 수 있다.
당해분야의 통상의 기술자라면 알 수 있듯이, 하나의 첨가제는 다기능을 수행할 수 있다.
예를 들어, 항산화제로 기능하는 첨가제는, 동시에 삼투압에 기여하는 물질(osmolyte)로서 관여하는 것일 수 있다.
일 구현예에서, 산화방지제는 본 발명에 따른 점탄성 조성물의 총 중량을 기준으로 점탄성 조성물에 약 0.001 내지 약 5wt. %의 양으로 존재하는 것일 수 있다.
일 구현예에서, 비이온성 계면 활성제는 본 발명에 따른 점탄성 조성물의 총 중량을 기준으로 점탄성 조성물에 약 0.001 내지 약 10wt. %의 양으로 존재하는 것일 수 있다.
일 구현예에서, 삼투압에 기여하는 물질(osmolyte)은 본 발명에 따른 점탄성 조성물의 총 중량을 기준으로 점탄성 조성물에 약 0.01 내지 약 10wt. %의 양으로 존재하는 것일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 점탄성 조성물은 하나 또는 그 이상의 첨가제, 예를 들어 L-카르티닌, 에리스리톨, 비타민 E TPGS(토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙신산), 등을 추가로 포함하는 것일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 점탄성 조성물은 하나 또는 그 이상의 첨가제, 예를 들어 하나 또는 그 이상의 말단부 기능 계면활성제를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
적합한 말단부 기능 계면활성제는 예를 들어 하나 또는 그 이상의 폴리에테르 말단부 기능 활성제를 포함한다. 유용한 폴리에테르는 말단부 기능 활성제가 하나 또는 그 이상의 체인(chains) 또는 하나 또는 그 이상의 (-O-R-) 반복 유닛을 갖는 중합체 성분을 포함하며, 여기서 R은 2 내지 약 6개의 탄소수를 지닌 알킬렌 또는 아릴렌기 그룹에 해당하는 것이다.
폴리에테르는 에틸렌 옥사이드(EO) 및 프로필렌 옥사이드(PO)의 상이한 비율로 이루어진 성분으로 형성된 블록 공중합체로부터 유래하는 것일 수 있다.
이러한 폴리에테르 및 각 구성 요소 세그먼트(segments)는 상이하게 부착된 소수성 및 친수성 화학 작용기의 일부분 및 세그먼트를 포함하는 것일 수 있다.
말단부 작용기화 될 수 있는 적합한 폴리에테르의 대표적인 예로는 폴록사머 블록 공중합체이다.
하나의 특정 부류의 폴록사머 블록 공중합체는 상표명 플루로닉(BASF Wyandotte Corp., Wyandotte, Mich.)으로 입수 가능한 것들이다. 폴록사머는 플루로닉스와 역 플루로닉스를 포함한다. 플루로닉스는 일반적으로 화학식 VII에 나타낸 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌 옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드) 블록으로 구성된 일련의 ABA 블록 공중합체이다:
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH(VII)
여기서 a는 독립적으로 1 이상이고 b는 1 이상이다.
역 플루로닉스는 일반적으로 화학식 VIII에 나타낸 폴리(프로필렌 옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌 옥사이드)- 블록으로 구성된 일련의 BAB 블록 공중합체이다:
HO(C3H6O)b(C2H4O)a(C3H6O)bH (VIII)
여기서 a는 1 이상이고 b는 독립적으로 1 이상이다.
폴리(에틸렌 옥사이드), PEO, 블록은 친수성인 반면, 폴리(플로필렌 옥사이드), PPO, 블록은 본질적으로 소수성이다.
각 시리즈의 폴록사머는 PEO와 PPO의 비율이 다양하여 궁극적으로 재료의 친수성-친유성 균형(HLB)을 결정한다. 예를 들어, 다양한 HLB 값은 a와 b의 다양한 값을 기준으로 하는 것으로, a는 분자내에 친수성 폴리(에틸렌 옥사이드) 유닛 (PEO) 및 b는 분자내에 소수성 폴리(프로필렌 옥사이드) 유닛 (PPO)의 수를 나타내는 것이다.
폴록사머 및 역 폴록사머는 말단부 작용기화 될 수 있는 말단부 하이드록실기를 갖는다. 말단부 관능화된 폴록사머 및 하기에 논의된 바와 같이 미국특허출원 공개번호 2003/0044468에 개시된 폴록사머 디메타크릴레이트(예를 들어, 플루로닉® F127 디메타크릴레이트)가 있다. 다른 예는 미국특허 제6,517,933호에 개시된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 글리실-말단 공중합체를 포함하는 것이다. 말단부 작용기화 될 수 있는 적합한 폴리에테르의 또다른 예는 폴록사민 블록 공중합체이다.
폴록사머 및 역 폴록사머는 이관능성의(difunctional) 분자인 것으로 여겨지지만 (말단부 하이드록실 그룹을 기초로), 폴록사민은 4차 기능 형태, 즉 분자는 1차 하이드록실 그룹에서 종결되고 중앙부 디아민에 의해 연결된 4차 기능 블록 공중합체이다. 하나의 특정 부류의 폴록사민 블록 공중합체는 상표 테트로닉(Tetronic,BASF)으로 입수 가능한 것들이다. 폴록사민에는 테트로닉과 역 테트로닉스가 포함된다. 폴록사민은 하기 화학식 IX의 일반적인 구조를 갖는다:
(IX).
여기서 a는 독립적으로 1 이상이고 b는 독립적으로 1 이상이다.
폴록사머 및/또는 폴록사민은 분자의 말단에서 원하는 반응성을 제공하도록 작용화된다. 작용기는 변화될 수 있고 작용화된 PEO- 및 PPO- 를 함유하여 블록 공중합체의 의도된 용도에 기초하여 결정된다. 즉, PEO- 및 PPO- 함유된 블록 공중합체를 반응시켜 의도된 장치 형성 단량체 혼합물과 상보적인 말단부 터미널 기능성을 제공한다. 본 발명에 사용된 용어 블록 공중합체는 2개 또는 그 이상의 블록을 갖는 폴록사머 및 폴록사민을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 점탄성 조성물은 하나 또는 그 이상의 첨가제, 예를 들어, 폴록사머 디(메트)아크릴레이트, 리버스(reverse) 폴록사머 디(메트)아크릴레이트, 폴록사민 디(메트)아크릴레이트, 리버스(reverse) 폴록사민 디(메트)아크릴레이트, 미르(Mirj) 및 비르(Birj)를 추가적으로 포함하는 것일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 점탄성 조성물은 하나 또는 그 이상의 첨가제, 예를 들어 NaCl, KCl; 아미노 타우린, 글리신, 디글리신, 알라닌; 만니톨, 소르비톨 및 프로필렌 글리콜을 추가적으로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 점탄성 조성물에 따르면 이에 제한되지 않는 삼투압, 및 pH, 제로-전단(shear) 점도 및 1rpm에서 측정된 겉보기 점도를 하나 또는 그 이상의 속성을 포함하는 것이다.
일 구현예에서, 점탄성 조성물의 삼투압(osmolality)은 최소 약 200 mOsmol/Kg 및 최대 약 400 mOsmol/Kg이다.
일 구현예에서, 점탄성 조성물의 삼투압은 최소 약 220 mOsmol/Kg, 또는 약 260 mOsmol/Kg, 또는 약 280 mOsmol/Kg, 또는 약 300 mOsmol/Kg 또는 약 320 mOsmol/Kg 및 최대 약 400 mOsmol/Kg, 또는 약 380 mOsmol/Kg, 또는 약 360 mOsmol/Kg 또는 약 340 mOsmol/Kg 일 수 있다.
일 구현예에서, 점탄성 조성물의 pH는 최소 약 5 내지 최대 약 8이다. 일 구현예에서, 점탄성 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 7.8의 범위 일 수 있다. 일 구현예에서, 점탄성 조성물의 pH는 최소 약 5.5, 또는 약 6 또는 약 6.5 및 최대 약 7.8, 또는 약 7.2 또는 약 7 일 수 있다.
일 구현예에서, 분산성 점탄성 조성물의 저-전단(shear) 점도(25℃에서 cPs 전단 속도 0.01 sec-1)는 약 20,000 센티포아즈(centipoise, cPs) 내지 약 80,000 cPs의 범위 일 수 있다. 일반적으로, 분산성 점탄성 조성물의 저-전단 점도는 최소 약 20,000 cPs, 또는 약 30,000 cPs 또는 약 40,000 cPs 및 최대 약 80,000 cPs 또는 약 70,000 cPs 또는 약 60,000 cPs 일 수 있다.
일 구현예에서, 분산성 점탄성 조성물의 겉보기 점도(25℃에서 cPs 전단 속도 1 sec-1)는 약 15,000 센티포아즈(cPs) 내지 약 75,000 cPs의 범위 일 수 있다. 일반적으로, 분산성 점탄성 조성물의 겉보기 점도는 최소 약 15,000 cPs, 또는 약 25,000 cPs 또는 약 35,000 cPs 및 최대 약 75,000 cPs 또는 약 65,000 cPs 또는 약 55,000 cP 일 수 있다.
일 구현예에서, 응집성 점탄성 조성물의 저-전단 점도(25℃에서 cPs 전단 속도 0.01 sec-1)는 약 75,000 센티포아즈(cPs) 내지 약 475,000 cPs의 범위 일 수 있다. 일반적으로, 점탄성 조성물의 저-전단 점도는 최소 약 75,000 cPs, 또는 약 125,000 cPs 또는 약 175,000 cPs 및 최대 약 475,000 cPs 또는 약 425,000 cPs 또는 약 375,000 cPs 일 수있다.
일 구현예에서, 점탄성 조성물의 겉보기 점도(25 ℃에서 cPs 전단 속도 1 sec-1)는 약 10,000 센티포아즈(cPs) 내지 약 90,000 cPs의 범위 일 수있다. 일반적으로, 점탄성 조성물의 겉보기 점도는 최소 약 10,000 cPs, 또는 약 20,000 cPs 또는 약 30,000 cPs 및 최대 약 90,000 cPs 또는 약 80,000 cPs 또는 약 70,000 cPs 일 수 있다.
일 구현예에서, 안구에 전방 챔버, 후방 챔버 및 후방 챔버 내에 위치된 수정체낭(capsular bag)을 갖는 안과 수술을 수행하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 눈이 수술적으로 개방 된 후: 전방 챔버를 제1 점탄성 조성물로 충전하는 단계 (i) 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄 또는 이의 염; (ii) 인산염 완충제 작용제; 및 (iii) 점탄성 작용제는 평균 분자량 약 100 내지 1,900,000를 포함하는 것이다.
제1 점탄성 조성물의 양 및 성분은 상기에 논의된 것들 중 임의의 것일 수 있다. 방법은 다음 단계 중 하나 또는 그 이상을 추가로 더 포함하는 것일 수 있다:
수정체낭절개술(capsulotomy)을 수행; 백내장 조직을 제거; 캡슐형 백을 제2 점탄성 조성물로 충전; 및 안구 속 렌즈를 수정체낭(capsular bag)에 이식하는 것이다.
제2 점탄성 조성물은 수정체낭(capsular bag)을 충전하는 것으로 알려진 임의의 점탄성 조성물 일 수 있다.
일 구현예에서, 제2 점탄성 조성물은 (i) 트리스 (하이드 록시메틸)아미노메탄 또는 이의 염; (ii) 인산염 완충제 작용제; 및 (iii) 평균 분자량이 약 2,000,000 내지 약 5,000,000의 점탄성 작용제를 포함하는 것일 수 있다. 제2 점탄성 조성물의 양 및 성분은 상기 논의된 것들 중 임의의 것일 수 있다.
일 구현예에서, 안구에 전방 챔버, 후방 챔버 및 후방 챔버 내에 위치된 수정체낭(capsular bag)을 갖는 안과 수술을 수행하는 방법이 제공되며, 상기 방법은:점탄성 조성물로 수정체낭(capsular bag)을 충전하는 단계 (i) 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 그의 염; (ii) 인산염 완충제 작용제; 및 (iii) 점탄성 작용제는 평균 분자량이 약 2,000,000 내지 약 5,000,000 이고, 수정체낭(capsular bag) 에 안내 렌즈를 이식하기 전일 수 있다. 점탄성 조성물의 양 및 성분은 상기 논의 된 것들 중 임의의 것일 수 있다. 방법은 수정체낭(capsular bag)을 충전하기 전에 다음 단계 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함 할 수 있다 : 수술적으로 눈을 여는 단계; 전방 챔버를 다른 점탄성 조성물로 채우는 단계; 및 수정체낭절개술(capsulotomy)을 수행; 및 백내장 조직 제거: 다른 점탄성 조성물은 전방 챔버를 채우는 것으로 알려진 점탄성 조성물일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 논의된 것들의 다른 점탄성 조성물의 양 및 성분일 수 있다.
환자의 눈에서 렌즈를 제거하는 절차의 예는 이에 제한되지 않지만, 미국특허 제3,589,363호 (백내장 수술), 3,693,613호 (상유 화법) 및 5,718,676호 (마이크로 플로우 니들 (micro flow needle)을 이용한 공정)는 모두 본 명세서에 참고로 포함된다.
공정은 일반적으로 공막 또는 각막을 통해 눈의 전방 챔버로 통로를 제공하는 단계를 포함한다. 이 과정에는 공막 또는 각막에 작은 절개가 이루어진다. 대안적으로 또는 추가적으로, 캐뉼라 또는 투관침(trochar)으로 공막 또는 각막을 통한 통로를 생성하는데 사용된다. 일반적으로, 절개 또는 통로는 가능한 한 작게, 예를 들어, 약 5 mm보다 작거나, 또는 약 4 mm 또는 약 3 mm이다. 그 후, 수성액(aqueous humor)은 눈의 전방 챔버로부터 인출되거나 제거된다.
일 구현예에 따르면, 전달 장치를 포함하는 본 발명에 따른 점탄성 조성물 패키지가 있다. 이 장치는 점탄성 조성물을 환자 눈의 전방 챔버로 전달한다. 장치는 본 발명에 따른 점탄성 조성물을 함유하는 주사기를 포함한다. 주사기는 출구 포트, 및 선택적으로 출구 포트에 밀봉 가능하게 연결되도록 구성된 캐뉼라를 추가로 포함한다. 캐뉼라는 최대 내경이 약 2 mm이다. 전형적으로, 최대 내경은 약 1.8 mm, 또는 약 1.5 mm 또는 약 1 mm이다. 일반적으로, 최소 내경은 약 0.8 mm, 또는 약 0.6 mm 또는 약 0.4 mm이다.
일 구현예에서, 점탄성 조성물은 0.02 ml/초의 전달 속도에서 길이가 2.2 cm이고 내경이 0.5 mm인 스테인레스 스틸 캐뉼라를 통과하기 위해 최대 30N의 힘을 필요로한다. 일 구현예에서, 점탄성 조성물은 0.02 ml/초의 전달 속도에서 길이가 2.2 cm이고 내경이 0.5 mm 인 스테인레스 스틸 캐뉼라를 통과하기 위해 최대 힘을 약 27 N, 약 25 N, 약 20 N 또는 약 18 N을 필요로 한다.
점탄성 조성물이 전방 챔버에 삽입되면 각막 렌즈가 제거된다. 렌즈를 제거하기 위한 기술은 캡술로 헥스 절개(capsulorhexis)를 수행하고 수정체유화술(phacoemulsification) 또는 다른 공지된 기술을 통해 렌즈를 더 작은 조각으로 분해하는 것을 포함한다. 그 후, 조각은 예를 들어 흡인에 의해 제거된다.
점탄성 조성물은 공간 유지 목적을 위해 수정체낭(capsular bag)에 삽입된다. 또한, 점탄성 조성물은 수정체낭(capsular bag)을 코팅하고 이를 외과 수술의 추가 단계를 위해 보호한다. 일 구현예에 따르면, 안내 렌즈는 수정체낭(capsular bag)에 삽입된다. 전형적으로, 안구 내 수정체를 눈의 수정체낭(capsular bag)에 삽입하는 방법이 있다. 상기 방법은 안내 렌즈를 수용하도록 구성된 로딩 가능한 챔버,로드 가능한 챔버에 연결된 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 테이퍼 형 도관을 포함하는 렌즈 삽입 장치를 제공하는 단계를 포함한다. 제2 단부는 각막 렌즈의 통로를 통해 수정체낭(capsular bag)안으로 관통하도록 구성된다. 렌즈 삽입 장치의 예는 미국 특허 6,558,419, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 것이다. 렌즈 삽입 장치는 슬라이드식 액추에이터로 추가로 구성된다. 일 구현예의 슬라이딩 가능 액추에이터는 제2 단부를 지나 도관을 통해 안내 렌즈를 작동 시키도록 구성된다. 전형적으로, 테이퍼 형 도관의 제2 단부는 최대 약 5 mm의 내부 직경을 갖는다. 일 구현예에서, 테이퍼 형 도관의 제2 단부는 최대 약 4mm 약 3.5mm, 약 3mm 또는 약 2.8mm의 내부 직경을 갖는다. 일 구현예에서, 캐뉼라를 통해 안내 렌즈를 전달하기 위해 약 30N의 최대 힘이 요구된다. 일 구현예에서, 캐뉼라를 통해 안내 렌즈를 전달하기 위해 약 27N, 약 25N, 약 20N 또는 약 18N의 최대 힘이 요구된다.
하기 실시예는 당해분야의 통상의 기술자가 본 발명을 실시 할 수 있도록 제공되며 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 실시예는 청구 범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1 내지 2 및 비교예 A 내지 B
하기 성분들을 표 1에 열거된 각각의 양으로 혼합하여 점탄성 조성물을 제조하였다. 실시예 1 및 비교예 A는 분산성 점탄성 조성물이고, 실시예 2 및 비교예B는 응집성 점탄성 조성물이다.
구성요소 분산성 (%W/V) 응집성 (%W/V)
실시예 1 비교예 A 실시예 2 비교예 B
트리스 (HCl) NA 0.530 NA 0.530
트리스 (Base) 0.101 0.080 0.101 0.080
인산 나트륨,
일염기성,
일수화물		 0.138 NA 0.138 NA
염화나트륨 0.053 0.053 0.152 0.152
소르비톨 4.00 4.00 4.00 4.00
나트륨 HA1 (800K) 2.00 2.00 NA NA
나트륨 HA2 (1200K) NA NA 2.00 2.00
USP H2O QS to 100 ml QS to 100 ml QS to 100 ml QS to 100 ml
샘플을 4℃ 및 22℃각각에서 밤새 저장하였다.pH 분석을 수행하고 하기에 기록
pH at 22°C 7.28 7.44 7.26 7.43
pH at 4°C 7.35 8.53 7.39 8.05
1히알루론산 나트륨의 평균 분자량은 800,000인 것일 수 있다.
2히알루론산 나트륨의 평균 분자량은 1,200,000인 것일 수 있다.
표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 분산성 및 응집성 점탄성 조성물의 실시예 1 및 2는 22℃ 및 4℃에서의 pH가 모두에서 일정하였으며, 분산성 및 응집성 점탄성 조성물의 비교예 A 및 B는 22℃ 및 4℃에서의 pH와 비교하여 각각의 두 가지 온도에서 상이함을 확인하였다.
이와 같이, 실시예 1의 분산성 점탄성 조성물 및 실시예 2의 응집성 점탄성 조성물을 지시된대로 사용하지 않으면, 실온에서 사용하기 위해 필요한 pH를 가질 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 점탄성 조성물의 추가적인 이점은 실시예 1과 2에서 예시된 바와 같이, 당해분야의 통상의 기술자가 저장 온도에서의 pH 변동이나 상온에서의 의도된 용도에 상관 없이 본 발명의 범위 내에서 점탄성 조성물을 구현할 수 있는 것을 제공하는 것이다. 이와 같이, 본 발명의 점탄성 조성물에 사용되는 바와 같은 이중 완충 시스템(dual buffer system)은 당해분야의 통상의 기술자가 저장 온도에서의 pH 변화 또는 실온에서의 의도된 사용에 대한 염려없이 점탄성 조성물을 유리하게 구현할 수 있도록 형성되는 것이다.
이것은 도 1a 및 도 1b에서 더 알 수 있으며, 본 발명의 점탄성 조성물에 사용되는 이중 완충 시스템(dual buffer system)과 트리스 완충제(도 1a)에 대해 비교하여 시판되는 소프트웨어 완충제 마커.exe를 사용하고 예측된 pH를 개략적으로 예시한 것이다(도 1B). 보존 온도(storage temperature)와 주위 온도(ambient temperature) 사이의 온도 범위에서 트리스 완충액과 이중 완충 시스템을 비 교하여 예측된 pH는 20mM 트리스 완충제 제형과 18.3mM 트리스/인산염 완충제 제형을 비교하여 하기 표 2에 제시된 바와 같이 나타내었다.
20 mM 트리스 완충제 18.3 mM 트리스/인산염 완충제
2.37 mg/mL 트리스 베이스 1.01 mg/mL 트리스 Base (8.33mM)
1 N HCL to pH 7.3 (~17 mL) 1.383 mg/mL 인산 나트륨, 일염기성, 일수화물
40 mg/mL 소르비톨 40 mg/mL 소르비톨
- 1.70 mg/mL 염화나트륨
pH = 7.3 pH = 7.31
이온 강도 =0.017 이온 강도 =0.06
도 1A와 같이, 트리스 완충제는 0℃ 내지 40℃의 pH와 비교할만한 결과를 제공할 수 없었다. 그러나, 도 1B에 도시된 바와 같이, 이중 완충 시스템(dual buffer system)으로 0℃ 내지 40℃에 필적하는 예측된 pH를 제공할 수 있었다.
실시예 3
점탄성 조성물은 표 3에 열거된 하기 성분들을 각각의 양으로 혼합함으로써 제조되는 것이다.
구성요소 %W/V
트리스 0.1 - 0.5
인산 나트륨, 일염기성, 일수화물 0.1 - 0.5
염화칼륨 0.01 - 0.5
소르비톨 4.0
HA 1.5
실시예 4
점탄성 조성물은 표 4에 열거된 하기 성분들을 각각의 양으로 혼합함으로써 제조되는 것이다.
구성요소 %W/V
트리스 0.1 - 0.5
인산 나트륨, 일염기성, 일수화물 0.1 - 0.5
염화칼륨 0.01 - 0.5
소르비톨 4.0
L-카르니틴 0.1
HA 1.5
HPMC 0.5
실시예 5
점탄성 조성물은 표 5의 각 중량의 양으로 열거된 하기 성분을 각각의 양으로 혼합함으로써 제조되는 것이다.
구성요소 %W/V
트리스 0.1 - 0.5
인산 나트륨, 일염기성, 일수화물 0.1 - 0.5
염화칼륨 0.01 - 0.5
소르비톨 4.0
L-카르니틴 0.1
HA 1.5
콘드로이틴황산 0.5
실시예 6
점탄성 조성물은 표 6의 각 중량의 양으로 열거된 하기 성분을 각각의 양으로 혼합함으로써 제조되는 것이다.
구성요소 %W/V
트리스 0.1 - 0.5
인산 나트륨, 일염기성, 일수화물 0.1 - 0.5
염화칼륨 0.01 - 0.5
만니톨 4.0
L-카르니틴 0.1
HPMC 1.5
콘드로이틴황산 0.5 - 5.0
실시예 7
점탄성 조성물은 표 7의 각 중량의 양으로 열거된 하기 성분을 각각의 양으로 혼합함으로써 제조되는 것이다.
구성요소 %W/V
트리스 0.1 - 0.5
인산 나트륨, 일염기성, 일수화물 0.1 - 0.5
염화칼륨 0.01 - 0.5
만니톨 4.0
에리스리톨 0.1 - 0.5
HPMC 1.0
플루로닉 F127 5.0 - 20.0
실시예 8
점탄성 조성물은 표 8의 각 중량의 양으로 열거된 하기 성분을 각각의 양으로 혼합함으로써 제조되는 것이다.
구성요소 %W/V
트리스 0.1 - 0.5
인산 나트륨, 일염기성, 일수화물 0.1 - 0.5
염화칼륨 0.01 - 0.5
만니톨 4.0
에리스리톨 0.1 - 0.5
키토산 1.0
플루로닉 F127 5.0 - 20.0
실시예 9
점탄성 조성물은 표 9의 각 중량의 양으로 열거된 하기 성분을 각각의 양으로 혼합함으로써 제조되는 것이다.
구성요소 %W/V
트리스 0.1 - 0.5
인산 나트륨, 일염기성, 일수화물 0.1 - 0.5
염화칼륨 0.01 - 0.5
소르비톨 4.0
자이리톨 1.0
알로에베라 2.0
플루로닉 F127 5.0 - 20.0
본 명세서에 개시된 실시예들에 대해 다양한 수정이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 상기 설명은 제한적인 것으로 해석되어서는 안되고, 단지 바람직한 실시예의 예시로서 해석되어야한다. 예를 들어, 위에서 설명되고 본 발명을 동작시키기 위한 최상의 모드로서 구현된 기능들은 단지 설명을 위한 것이다. 다른 배열 및 방법은 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않고 당해분야의 통상의 기술자에 의해 구현될 수 있다. 또한, 당해분야의 통상의 기술자는 여기에 첨부된 특징 및 장점의 범위 및 사상 내에서 다른 변형을 예상할 것이다.

Claims (34)

  1. 다음을 포함하는 점탄성 조성물:
    (a) 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 이의 염;
    (b) 인산염 완충제, 상기 인산염 완충제는 하나 또는 그 이상의 일염기성 인산 수소 나트륨, 이염기성 인산 수소 나트륨, 일염기성 인산 수소 칼륨 및 이염기성 인산 수소 칼륨인 것; 및
    (c) 점탄성 작용제의 평균 분자량이 100 내지 5,000,000인 것을 포함하는, 점탄성 조성물.
  2. 제1항의 점탄성 조성물에 있어서,
    점탄성 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 1wt.%의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 이의 염;
    점탄성 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 2wt.%의 인산염 완충제;및
    점탄성 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 10wt.%의 점탄성 작용제를 포함하는, 점탄성 조성물.
  3. 제1항의 점탄성 조성물에 있어서,
    상기 점탄성 작용제는 100 내지 1,900,000의 평균 분자량을 포함하는, 점탄성 조성물.
  4. 제1항의 점탄성 조성물에 있어서,
    상기 점탄성 작용제는 2,000,000 내지 5,000,000의 평균 분자량을 포함하는, 점탄성 조성물.
  5. 제1항의 점탄성 조성물에 있어서,
    상기 점탄성 작용제는 다당류를 포함하는, 점탄성 조성물.
  6. 제5항의 점탄성 조성물에 있어서,
    상기 다당류는 음이온성 다당류 또는 비이온성다당류를 포함하는, 점탄성 조성물.
  7. 제5항의 점탄성 조성물에 있어서,
    상기 다당류는 하나 또는 그 이상의 히알루론산 또는 이의 염, 콘드로이틴 황산염, 키토산, 알로에베라, 카르복시메틸셀룰로오스, 헤미셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스를 포함하는, 점탄성 조성물.
  8. 제1항의 점탄성 조성물에 있어서,
    상기 점탄성 작용제는 하나 또는 그 이상의 히알루론산, 히알루론산 나트륨 및 히알루론산 칼륨을 포함하는, 점탄성 조성물.
  9. 제1항의 점탄성 조성물에 있어서,
    산화방지제, 비이온성계면활성제, 삼투물질 및 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 첨가제를 추가적으로 포함하는, 점탄성 조성물.
  10. 제1항의 점탄성 조성물에 있어서,
    L-카르니틴, 에리스리톨(erythritol) 및 비타민 E TPGS(토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙신산)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 첨가제를 추가로 포함하는, 점탄성 조성물.
  11. 제1항의 점탄성 조성물에 있어서,
    폴록사머 디(메트)아크릴레이트, 리버스(reverse) 폴록사머 디(메트)아크릴레이트, 폴록사민 디(메트)아크릴레이트 및 리버스(reverse) 폴록사민 디(메트)아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 첨가제를 추가로 포함하는, 점탄성 조성물.
  12. 제1항의 점탄성 조성물에 있어서,
    NaCl, KCl, 타우린, 글리신, 디글리신, 알라닌, 만니톨, 소르비톨 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 첨가제를 추가로 포함하는, 점탄성 조성물.
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  33. 안구에 전방 챔버, 후방 챔버 및 후방 챔버 내에 수정체낭(capsular bag)을 갖는 안과 수술을 수행하기 위해, 눈이 수술적으로 개방된 후, 전방 챔버의 충전에 사용되는 점탄성 조성물로서, (ⅰ) 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 이의 염; (ⅱ) 인산염 완충제 작용제; 및 (ⅲ) 평균 분자량 100 내지 1,900,000를 포함하는 것인, 점탄성 조성물.
  34. 안구에 전방 챔버, 후방 챔버 및 후방 챔버 내에 수정체낭(capsular bag)을 갖는 안과 수술을 수행하기 위해, 수정체낭(capsular bag) 내 렌즈를 이식하기 전, 수정체낭(capsular bag)의 충전에 사용되는 점탄성 조성물로서, (ⅰ) 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 이의 염; (ⅱ) 인산염 완충제 작용제; 및 (ⅲ) 점탄성 작용제는 평균 분자량 2,000,000 내지 5,000,000를 포함하는 것인, 점탄성 조성물.
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