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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf viskoelastische Systeme und Anwendungsmethoden. Insbesondere
bezieht sich die vorliegende Erfindung auf umstellbare viskoelastische
Systeme, die Zusammensetzungen umfassen, die Galactomannanpolymere
und Borate enthalten. Im Allgemeinen werden umstellbare viskoelastische
Systeme während
eines chirurgischen Eingriffs als viskose Teil I-Flüssigkeit
verabreicht, gefolgt von der Zugabe einer gelaktivierenden Teil
II-Zusammensetzung
zur in situ-Teil I-Zusanunensetzung. Die Aktivierung des Systems
bietet ein Gel, das die leichte und vollständige Entfernung des viskoelastischen
Systems durch Absaugen erlaubt.
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Viskoelastische Systeme oder Materialien
umfassen im Allgemeinen ein Polymer oder eine Mischung von Polymeren,
das bzw. die sowohl einen viskosen (adhäsiven) Charakter als auch einen
elastischen (kohäsiven)
Charakter aufweisen. Diese Zusammensetzungen sind für chirurgische
Eingriffe nützlich,
da sie den zu beschützenden
Geweben ein bestimmtes Maß an
Beschichtungsfähigkeit
bieten und außerdem
in gewissem Maße
kohäsiv
sind, was das Absaugen der Zusammensetzung auf die Beendigung des
chirurgischen Eingriffs hin ermöglicht.
Viskoelastische Zusammensetzungen sind bei einer Reihe verschiedener
chirurgischer Eingriffe und insbesondere bei chirurgischen Eingriffen
im Auge nützlich.
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Katarakte sind Opazitäten der
Okularlinse, die im Allgemeinen bei älteren Menschen vorkommen.
Um das Sehvermögen
zu verbessern, wird die vom Katarakt betroffene Linse entfernt und
eine Intraokularlinse („IOL") in den Kapselsack
eingefügt.
Um den Vorgang und die postoperative Genesung zu maximieren, werden viskoelastische
Materialien in die vordere Augenkammer und den Kapselsack eingespritzt,
um den Kollaps der vorderen Augenkammer zu verhindern und das Gewebe
gegen Beschädigung
zu schützen,
die durch körperliche
Manipulationen hervorgerufen wird.
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Die Trabekulektomie, d. h. die Glaukomfiltrationschirurgie,
umfasst die chirurgische Bildung einer Fistel mit einem Bindehautlappen,
der die direkte Ableitung des Kammerwassers aus der vorderen Augenkammer in
das Bindehautgewebe ermöglicht.
Dieser Vorgang wird als Alternative zur Arzneimitteltherapie angewendet und
ermöglicht
das erhöhte
Ausfließen
von Kammerwasser, wobei der mit Glaukom verbundene erhöhte intraokulare
Druck gesenkt wird. Um eine tiefe Kammer aufrechtzuerhalten und
das Sichtbannachen während
des chirurgischen Eingriffs zu verbessern, sind viskoelastische
Systeme in die vordere Augenkammer eingespritzt worden. Das für ein derartiges
Verfahren verwendete viskoelastische Material ist auf den chirurgischen
Eingriff hin eventuell schwierig aus der Kammer abzusaugen. Durch
das ineffiziente oder verzögerte
Entfernen von viskoelastischem Material, das in der vorderen Kammer "verlorengegangen
ist", können die
natürlichen
Ablassporen des trabekulären
Netzwerks verstopft werden, was in der Tat zu einem erhöhten intraokularen
Druck führen
kann. Es besteht daher ein Bedarf für die Bereitstellung verbesserter
viskoelastischer Zusammensetzungen, die auf den chirurgischen Filtrations-Bläscheneingriff
hin leicht durch Absaugen entfernt werden können.
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Die Vitrektomiechirurgie kann auch
zu einer Reihe verschiedener postoperativer Komplikationen führen. Viele
dieser Komplikationen werden in an Diabetes leidenden Patienten
noch verschlimmert, die dem Risiko einer Reihe verschiedener okularer
Pathologien ausgesetzt sind. Aufgrund der Ernsthaftigkeit des chirurgischen
Verfahrens kann der chirurgische Vorgang am hinteren Segment sowohl
während
der akuten als auch der chronischen Phasen der Genesung zu ausgedehnten
Gewebeschäden
führen.
Die chronische Phase der postoperativen Periode ist durch noch schwerwiegendere
Komplikationen gekennzeichnet, die einen zusätzlichen chirurgischen Eingriff
notwendig machen können.
Diese umfassen das Auftreten wiederholter Netzhautablösungen,
epiretinaler Proliferation, von Revaskularisierungsglaukomen, Hornhautproblemen,
Glaskörperblutungen,
zystenähnlichen
Makularödemen
und das Auftreten von Kataraktbildung innerhalb von sechs Monaten
nach dem chirurgischen Eingriff. Während verschiedene chirurgischen
Spül- und
viskoelastische Zusammensetzungen verwendet werden, muss die Häufigkeit
der oben beschriebenen Komplikationen immer noch verringert werden
durch Verbessern der Zurückgewinnung
des Gefäßauslaufs
und durch Begrenzen der zellulären
proliferativen Reaktionszeit. Aus diesem Grund besteht ein Bedarf
für das
Verbessern der gegenwärtigen
Wirksamkeit viskoelastischer, bei chirurgischen Vitrektomieeingriffen
verwendeter Zusammensetzungen.
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Es stehen verschiedene viskoelastische
Zusammensetzungen für
die chirurgische Anwendung zur Verfügung. Bei diesen Zusammensetzungen
sind verschiedene viskoelastische Mittel wie beispielsweise Natriumhyaluronat,
Chondroitinsulfat, Polyacrylamid, HPMC, Proteoglykane, Kollagen,
Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon
und Keratan, die alle verschiedene Molmassen und Konzentrationen
aufweisen, und/oder Kombinationen derselben verwendet worden.
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Die Fachleute haben Zusammensetzungen
konzipiert, die die verschiedenen oben beschriebenen viskoelastischen
Mittel zur Befriedigung ihrer besonderen Erfordernisse enthalten.
Die Eignung eines vorgegebenen Mittels war bisher von der Funktion
bzw. den verschiedene Funktionen abhängig, deren Erfüllung von
dem Mittel zu erwarten ist, sowie von der chirurgischen Technik,
die vom Chirurgen angewendet worden ist. In Abschnitten chirurgischer
Vorgänge,
bei denen eine Phacoemulsifikation und Gewebemanipulation, z. B.
bei chirurgischen Katarakteingriffen, stattfindet, ist es beispielsweise
im Allgemeinen vorgezogen worden, ein viskoelastisches Mittel zu
verwenden, das relativ bessere ("adhärente" oder "adhäsive") Gewebebeschichtungseigenschaften
und daher relativ geringere kohäsive
Eigenschaften aufweist. Für
diejenigen Abschnitte chirurgischer Vorgänge, bei denen eine Manipulation
eines IOL durchgeführt
wird, sind im Allgemeinen viskoelastische Mittel besser geeignet,
die relativ bessere kohäsive
Eigenschaften und relativ geringere adhärente Eigenschaften aufweisen,
um freien Raum aufrechtzuerhalten. Derartige Mittel werden hier
als "kohäsive" Mittel bezeichnet.
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Verschiedene viskoelastische Mittel
sind schon im Bestreben verwendet worden, den oben beschriebene
Bedürfnissen
zu entsprechen. Beispielsweise bieten 5 % HPMC eine gute Beschichtbarkeit
für den
Gewebeschutz. Da jedoch die Gewebenadhäsion dieses Polymers hoch ist,
ist HPMC schwieriger vom Geweben zu entfernen, und derartige Entfernungsversuche
können
sich negativ auf das Geweben auswirken. Das ist auch bei chirurgischen
Eingriffen in den Augen besonders kritisch, da ein Rückstand
eines viskoelastischen Mittels, der auf den chirurgischen Eingriff
im Auge zurückbleibt,
das natürliche
Fließen
von Kammerwasser blockieren und möglicherweise ein Glaukom verursachen
kann. Andererseits haben Polymere mit einem hohen Grad an Elastizität (Kohäsivität) eine
leichte und vollständige
Entfernung des viskoelastischen Mittels geboten. Diese stark kohäsiven Mittel
bieten jedoch kein geeignetes Maß an Beschichtbarkeit und bieten
daher nur ein begrenztes Maß an
Gewebeschutz. In den meisten Fällen
ist es daher wünschenswert,
Mittel zu verwenden, die Extreme beider Eigenschaften aufweisen.
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Da die Adhäsions- und Kohäsionseigenschaften
im umgekehrten Verhältnis
zueinander stehen (d. h. das Erhöhen
einer der Eigenschaften führt
zum Abfallen der anderen), besitzen die heute verwendeten viskoelastischen
Mittel keinen hohen Grad beider Eigenschaften, sondern neigen im
Allgemeinen dazu, ein viel höheres
Maß einer
der Eigenschaften und wesentlich weniger Charakter der anderen Eigenschaft
oder einen Kompromiss zwischen den beiden Eigenschaften aufzuweisen.
Um die Vorteile beider Arten von Eigenschaften auszunutzen, haben
die Praktiker viskoelastische Systeme verwendet, bei denen zwei
verschiedene Zusammensetzungen, die verschiedene Arten von Mitteln
enthalten, verwendet werden (man vergleiche z. B. US-Patentschrift
Nr. 5,273,056 (McLaughlin et al.)).
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Kurzdarstellung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf umstellbare viskoelastische Systeme. Die erfindungsgemäßen viskoelastischen
Systeme umfassen ein aus zwei Teilen bestehendes gelbildungsfähiges System,
in dem das Gel durch verschiedenartiges Vernetzen einer Boratverbindung
mit einem oder mehreren Galactomannanen gebildet wird. Die Gelbildung
ist durch Manipulieren des pH-Werts
vollständig
reversibel.
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Bei der praktischen Verwendung wird
eine Teil I-Zusammensetzung, die ein oder mehrere Galactomannane
in Gegenwart oder Abwesenheit einer Boratverbindung enthält, während eines
chirurgischen Eingriffs als adhärente
Zusammensetzung verabreicht. Wenn die nächste Phase des chirurgischen
Eingriffs beginnen soll, wird die Teil II-Zusammensetzung, die eine
vernetzende Menge einer Boratverbindung umfasst, zu der sich in
situ befindenden Teil I-Zusammensetzung hinzu verabreicht, wodurch
die Gelbildung der das Galactomannan enthaltenden Z usammensetzung
aktiviert oder noch weiter aktiviert wird. Das Vermischen von Teil
I und II führt
zur Bildung einer stark kohäsiven
Zusammensetzung, die Möglichkeiten
zur Aufrechterhaltung von Hohlraum und leichten Absaugung des viskoelastischen
Systems auf das Abschließen
des chirurgischen Eingriffs hin bietet.
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Die erfindungsgemäßen viskoelastischen Systeme
bieten den Vorteil eines umstellbaren gelbildenden Systems, bei
dern eine Zusammensetzung als Flüssigkeit
oder teilweise eine Gelbildung durchgemachte Flüssigkeit verabreicht und später zu einem
Gel umgewandelt werden kann. Dementsprechend besteht ein Vorteil der
erfindungsgemäßen viskoelastischen
Systeme darin, dass sie ein optimales Maß sowohl an adhäsiven Eigenschaften
als auch an kohäsiven
Eigenschaften in einem einzigen System bieten. Ein weiterer Vorteil
der Systeme besteht darin, dass sie umstellbar sind, d. h. dass
sie während
des chirurgischen Eingriffs von einem adhärenten System zu einem kohäsiven System
umgewandelt werden können.
In den gegenwärtig
verwendeten viskoelastischen Zusammensetzungen sind Hyaluronsäure und
andere natürlich
vorkommende Polymere verwendet worden. Die Zubereitung und Sterilisierung
dieser Mittel ist im Allgemeinen kostspielig, was zu relativ kostspieligen
viskoelastischen Zusammensetzungen führt. Die erfindungsgemäßen Systeme
umfassen relativ kostengünstige
Mittel. So besteht ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Systeme
darin, dass sie zu relativ niedrigen Kosten herstellbar sind. Noch
ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Systeme besteht darin,
dass sie ein relativ hohes Maß an
Reproduzierbarkeit der Gelcharakteristik durch verschiedene Typen und
Quellen von Galactomannan bieten (vergleiche 3). Dieses Merkmal ermöglicht den
gegenseitigen Austausch von Lieferquellen ohne umfangreiches Aufarbeiten
der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
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Die erfindungsgemäßen Methoden involvieren die
chirurgische Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auch auf Methoden zum Sterilisieren der Galactomannane unter
Verwendung der Autoklavenbehandlung.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1 ist
eine graphische Darstellung, die die Gelbildungseigenschaften verschiedener
Konzentrationen von Guargummi in Anwesenheit von Borat in Abhängigkeit
vom pH-Wert veranschaulicht.
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2 ist
eine graphische Darstellung, die die Gelbildungseigenschaften verschiedener
Konzentrationen von Borat in Anwesenheit von Guargummi in Abhängigkeit
vom pH-Wert veranschaulicht.
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3 ist
eine graphische Darstellung, die die Gleichförmigkeit der Gelbildungseigenschaften
von Guargummi dreier verschiedener Typen/Lieferquellen veranschaulicht.
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Genaue Beschreibung der
Erfindung
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf ein viskoelastisches System für die Verwendung im Auge, welches
System ein oder mehrere Galactomannane und eine vernetzende Menge
einer oder mehrerer Boratverbindungen umfasst, wobei das System
aus zwei Teilen, dem Teil I und dem Teil II, besteht, wobei, wenn
die Teile im Auge kombiniert werden, ein vernetztes Gel oder Partialgel
gebildet wird, das eine Viskosität
und Kohäsivität aufweist,
die höher
ist als die Viskosität
bzw. Kohäsivität von Teil
I als solchem, und wobei entweder der Teil I das Galactomannan bzw.
die Galactomannane umfasst und der Teil II das Borat bzw. die Borate
umfasst, oder Teil I das Galactomannan bzw. die Galactomannane und
die Boratverbindung(en) und der Teil II ein den pH-Wert beeinflussendes
Mittel zum Erleichtern der Gelbildung der Mischung umfasst. Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Methoden für die Verwendung
dieser Zusammensetzungen zum Behandeln bei verschiedenen chirurgischen
Eingriffen und insbesondere bei ophthalmischen chirurgischen Eingriffen
wie Katarakt-, Trabekulektomie- und Vitrektomieoperationen.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen
ein zweiteiliges System. Die beiden Zusammensetzungen sind derart
formuliert, dass eine Erhöhung
oder Abnahme der Gelbildung des ersten Teils durch Zumischen des
zweiten Teils zum ersten Teil manipuliert wird. Dementsprechend
umfasst der erste Teil, der hier als "Teil I" bezeichnet wird, ein oder mehrere Galactomannanpolymer(e)
und wahlweise eine Menge einer Boratverbindung. Im Allgemeinen umfasst
der zweite Teil, der hier als "Teil
II" bezeichnet wird,
eine vernetzende Menge mindestens einer Boratverbindung. Wie er
hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "vernetzende Menge" auf diejenige Menge einer Boratverbindung,
die ausreicht, um die Borat-Galactomannan-Vernetzung
der Teil I- und Teil II-Zusammensetzungen derart zu erleichtern,
dass die Mischung der Zusammensetzungen bezüglich ihrer Viskosität und Kohäsivität im Vergleich
mit der Teil I-Zusammensetzung zunimmt. Als Alternative kann die
Teil I-Zusammenetzung sowohl das Galactomannan als auch die Boratverbindungen
bei einem im Vergleich mit dem physiologischen pH-Wert leicht sauren
pH-Wert enthalten, und die Teil II-Zusammensetzung kann eine physiologische
Kochsalzlösung
enthalten, die in der Lage ist, den pH-Wert der Teil I-Zusammensetzung
derart zu erhöhen,
dass die Gelbildung durch das Mischen der Teile I und II bewerkstelligt wird.
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Die Galactomannantypen, die erfindungsgemäß verwendet
werden können,
sind typischerweise von Guargummi, Johannisbrotgummi und Taragummi
deriviert. Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Galactomannan" auf Polysaccharide,
die von den oben erwähnten
natürlichen
Gummiarten oder ähnlichen
natürlichen
oder synthetischen Gummiarten deriviert sind, die Mannose- oder
Galactoseanteile oder beide Gruppen als strukturelle Hauptkomponenten
enthalten. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Galactomannane bestehen
aus geraden Ketten von (1-4)-β-D-Mannopyranosyl-Einheiten,
wobei α-D-Galactopyranosyl-Einheiten
durch (1-6)-Verknüpfungen
angebracht sind. Bei den bevorzugten Galactomannanen kann das Verhältnis von
D-Galactose zu D-Mannose unterschiedlich sein, liegt im Allgemeinen
jedoch zwischen ca. 1 : 2 und 1 : 4. Galactomannane mit einem Verhältnis von
D-Galactose:D-Mannose von ca. 1 : 2 werden am meisten bevorzugt.
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Um das Ausmaß des Vernetzens zu begrenzen
und weichere Gelmerkmale zu bieten, können chemisch modifizierte
Galactomannane verwendet werden. Dementsprechend sind chemisch modifizierte
Variationen der oben beschriebenen Polysaccharide ebenfalls in der
Definition von "Galactomannan" eingeschlossen.
Beispielsweise können
an den erfindungsgemäßen Galactomannanen
Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl- und Carboxymethylhydroxypropyl-Substitutionen
durchgeführt
werden. Ist es erwünscht,
die Galactomannane zu modifizieren, so sind nichtionische Substitutionen
der Galactomannane, wie beispielsweise diejenigen, die Alkoxyl-
und Alkyl-(C1-C6)-Gruppen enthalten, besonders bevorzugt (z. B.
Hydroxylpropyl-Substitutionen). Substitutionen
in den Nicht-cis-Hydroxylpositionen werden am meisten bevorzugt.
Ein Beispiel einer nichtionischen Substitution eines erfindungsgemäßen Galactomannans
ist Hydroxypropylguar mit einem molaren Substitutionsverhältnis von
weniger als ca. 0,6.
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Bei den Boratverbindungen, die in
den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
verwendet werden können,
handelt es sich um Borsäure
und andere pharmazeutisch akzeptable Salze wie Natriumborat (Borax) und
Kaliumborat. Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Borat" auf alle pharmazeutisch
geeigneten Formen von Boraten.
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Die Teil I-Zusanmensetzungen der
erfindungsgemäßen viskoelastischen
Systeme umfassen ein oder mehrere Galactomannan(e) in einer Menge
von ca. 0,5 bis 5,0 Gewichts-Nolumen- ("Gew.-Nol.-")%. Bevorzugt enthalten die Zusammensetzungen
1,0 bis 3,0 (Gew.-Nol.-)% Galactomannan und am bevorzugtesten enthalten
die Zusammensetzungen 1,0 bis 2,0 (Gew.-Nol.-)% Galactomannan. Wie
oben angegeben kann die Teil I-Zusammensetzung wahlweise eine Boratverbindung
enthalten. Ist eine Viskosität
erwünscht,
die diejenige einer nichtvernetzten Galactomannan-Teil I-Zusammensetzung übersteigt,
dann kann eine unterschiedliche vernetzende Menge einer Boratverbindung
der Zusammensetzung zugegeben werden, um eine gering bis teilweise
gegelte Natur (und eine erhöhte
Viskosität)
der Teil I-Zusammensetzung herbeizuführen. Eine derartige Menge
einer Boratverbindung hängt
von der Menge des vorliegenden Galactomannans, der Tonizität und den pH-Werten
der Teil I-Zusammensetzung sowie vom Vorliegen anderer Bestandteile
ab. Im Allgemeinen beträgt eine
derartige Boratmenge bis zu 5,0 (Gew.-Nol.-)% .
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Die Teil II-Zusammensetzungen der
erfindungsgemäßen viskoelastischen
Systeme umfassen im Allgemeinen eine vernetzende Menge einer Boratverbindung.
Im Allgemeinen beträgt
eine derartige Menge ca. 0,05 bis 5,0 (Gew.-Nol.-)% . Bevorzugt
enthalten die Zusammensetzungen 0,05 bis 2,0 (Gew.-Nol.-)% einer Boratverbindung
und am bevorzugtesten enthalten die Zusammensetzungen 0,1 bis 0,75
(Gew.-Nol.-)% einer Boratverbindung. Als Alternative umfasst die
Teil I-Zusammensetzung
die gesamte Boratverbindung, während die
Teil II-Zusammensetzung
eine Menge an die Tonizität
und den pH-Wert beeinflussendem Mittel bzw. Mitteln umfasst, die
zum Ermöglichen
der Gelbildung der Mischung von Teil I und Teil II notwendig ist
bzw. sind.
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Die jeweiligen Mengen des Galactomannans
und Borats werden je nach den jeweiligen erwünschten Gelbildungseigenschaften
verschieden sein. Im Allgemeinen kann die Borat- oder Galactomannankonzentration
manipuliert werden, um die entsprechende Viskosität der Teil
I-Zusammensetzung und die entsprechende Viskosität/Kohäsivität der Kombination der Teil
I- und Teil II-Zusammensetzungen zu erzielen. Wie in FIGS. 1 und
2 gezeigt, liefert das Manipulieren entweder der Borat- oder der
Galactomannankonzentration eine stärkere oder schwächere Gelbildung
bei einem vorgegebenen pH-Wert. Ist eine stark gelbildende Zusammensetzung
erwünscht,
so kann die Borat- oder Galactomannankonzentration erhöht werden.
Ist eine schwächer gelbildende
Zusammensetzung erwünscht,
wie beispielsweise eine teilweise gelbildende Zusammensetzung, so
kann die Borat- oder Galactomannankonzentration reduziert werden.
Andere Faktoren können
die Gelbildungsmerkmale der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beeinflussen,
wie beispielsweise die Natur und Konzentration zusätzlicher
Bestandteile in den Zusammensetzungen, wie Salze, pharmazeutisch
wirksame Mittel usw. Im Allgemeinen weisen bevorzugte nichtgelbildende
erfindungsgemäße Teil
I-Zusammensetzungen,
d. h. Zusammensetzungen, die einen relativ hohen adhäsiven Charakter
aufweisen, eine Viskosität von
ca. 500 bis 50.000 cP auf.
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Die erfindungsgemäßen Galactomannane können aus
verschiedenen Lieferquellen erhalten werden. Derartige Lieferquellen
umfassen Guargummi, Johannisbrotgummi und Taragummi, wie weiter
unten noch näher
beschrieben wird.
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Außerdem können die Galactomannane auch
durch herkömmliche
Synthesewege erhalten werden, oder sie können durch chemische Modifizierung
natürlich
vorkommender Galactomannane erhalten werden.
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Guargummi ist das gemahlene Endosperm
von Cyamopisis tetragonolobus (L) Taub. Die wasserlösliche Fraktion
(85 %) wird "Guaran" (Molmasse 220.000)
genannt, das aus geraden Ketten von (1-4)-β-D-Mannopyranosyl-Einheiten
besteht, bei denen α-D-Galactopyranosyl-Einheiten
durch (1-6)-Verknüpfungen
angehängt
sind. Das Verhältnis
von D-Galactose zu D-Mannose im Guaran beträgt 1 : 2. Der Gummi wird schon seit
Jahrhunderten in Asien angebaut und vor allem in Nahrungsmitteln
und Körperpflegeprodukten
aufgrund seines Verdickungsvermögens
verwendet. Er weist das fünf-
bis achtfache Verdickungsvermögen
von Stärke auf.
Seine Derivate, wie beispielsweise diejenigen, die Hydroxylpropyl-
oder Hydroxypropyltrimoniumchlorid-Substitutionen enthalten, sind
schon seit mehr als zehn Jahren im Handel erhältlich. Guargummi lässt sich beispielsweise
von Rhone-Poulenc (Cranbury, New Jersey), Hercules, Inc. (Wilmington,
Delaware) und TIC Gum, Inc. (Belcamp, Maryland), beziehen.
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Johannisbrotgummi ist das raffinierte
Endosperm des Samens des Johannisbrotbaums, Ceratonia Siliqua. Das
Verhältnis
von Galactose zu Mannose bei diesem Typ Gummi beträgt ca. 1
: 4. Der Anbau des Johannsibrotbaums besteht schon lange und ist
im Stand der Technik allgemein bekannt. Dieser Typ Gummi ist im
Handel erhältlich
und lässt
sich von TIC Gum, Inc. (Belkamp, Maryland) und Rhone-Poulenc (Cranbury, New
Jersey) beziehen.
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Taragummi ist von dem raffinierten
Saatgummi des Tarabaums deriviert. Das Verhältnis von Galactose zu Mannose
beträgt
ca. 1 : 3. Taragummi wird in den USA nicht auf kommerzieller Basis
hergestellt, der Gummi lässt
sich jedoch von verschiedenen ausländischen Lieferquellen beziehen.
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Substituierte Galactomannane sind
von Rhone-Poulenc (Cranbury, New Jersey) im Handel erhältlich.
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Andere Bestandteile können den
erfindungsgemäßen Teil
I-Zusammensetzungen
zugegeben werden. Derartige Bestandteile können im Allgemeinen die Tonizität einstellende
Mittel, aktive pharmazeutische Mittel und pH-Wert einstellende Mittel
umfassen. Soll ein bzw. mehrere relativ unlösliche pharmazeutische Mittel
den Teil I-Zusammensetzungen zugegeben werden, so können verschiedene
Lösungsvermittler
zur Verbesserung der Löslichmachung
des bzw. der Mittel verwendet werden. Andere polymere oder monomere
Mittel wie Polyethylenglykol und Glycerin können für spezielle Verarbeitungszwecke
zugegeben werden. Die die Tonizität verbessernden Mittel, die
in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
nützlich
sind, können
Salze wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Calciumchlorid umfassen;
nichtionische, die Tonizität
verbessernde Mittel können
Propylenglykol und Glycerin umfassen; Lösungsvermittler können Cremophor
EL® und
Tween 80 umfassen; und den pH-Wert
einstellende Mittel können
Salzsäure,
TRIS, Triethanolamin und Natriumhydroxid umfassen. Im Allgemeinen
werden die Teil I-Zusammensetzungen für die Anwendung in Einheitsdosierungen
verpackt. Bei diesen Verpackungstypen wird das Produkt steril verpackt
und für
einen chirurgischen Vorgang verwendet, wobei eventuell überbleibendes
Produkt vernichtet wird. Sind die erfindungsgemäßen Teil I-Zusammensetzungen
jedoch für
die Mehrzweckanwendung verpackt, so wird ein geeignetes Konservierungsmittel der
Zusammensetzung hinzugesetzt. Geeignete Konservierungsmittel können beispielsweise
Benzalkoniumchlorid, Poylquaternium-1 und Polyhexamethylenbiguanid
umfassen. Die obige Liste von Beispielen erfolgt nur zu veranschaulichenden
Zwecken und ist nicht als vollständige
Liste beabsichtigt. Beispiele anderer Mittel, die für die obigen
Zwecke nützlich
sind, sind auf dem Gebiet ophthalmischer Rezepturen bekannt und
werden bei der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen.
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Andere Mittel können den erfindungsgemäßen Teil
II-Zusammensetzungen zugesetzt werden. Derartige Bestandteile umfassen
diejenigen, die allgemein im obigen Abschnitt beschrieben sind.
Die Hauptfunktion von Teil II-Zusammensetzungen
besteht jedoch im Aktivieren eines Gels in Kombination mit der Teil
I-Zusammensetzung. Während
die Teil I-Zusammensetzung an den Gewebestellen für therapeutische
Zwecke hinzugegeben wird, wird die Teil II-Zusammensetzung deshalb im Allgemeinen
nur zum Zubereiten einer kohäsiven und
daher leicht absaugbaren und schnell entfernbaren Gelkombination
von Teil I und II verwendet. Aus diesem Grund umfassen die Teil
II-Zusammensetzungen im Allgemeinen nur andere Bestandteile, die
zum Übertragen
der vernetzenden Menge einer Boratverbindung in die Teil I-Zusarnniensetzung
notwendig sind. Derartige Bestandteile sind typischerweise Salze
oder die Tonizität
verbessernde Mittel, sowie Wasser. Wie oben angegeben, kann – wenn die
Teil I-Zusammenetzung wahlweise sowohl das Galactomannan als auch
die Boratverbindung bei einem leicht sauren pH-Wert enthält – die Teil
II-Zusammensetzung so formuliert sein, dass sie eine Menge an die
Tonizität
verbesserndem Mitte/pH-Modifiziermittel liefert, um die Gelbildung
zu erleichtern. Im Allgemeinen werden die Teil II-Zusammensetzungen ähnlich den
Teil I-Zusammensetzungen typischerweise für die Anwendung in Einheitsdosierungen
formuliert. Werden die erfindungsgemäßen Teil II-Zusammensetzungen jedoch für Multidosieranwendungen
verpackt, so wird der Zusammensetzung ein geeignetes Konservierungsmittel
zugesetzt. Geeignete Konservierungsmittel können die oben beschriebenen
umfassen.
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Das Sterilisieren des Galactomannanpolysaccharids
kann durch Autoklavenbehandlung durchgeführt werden. Da die Polymere
unter den extremen Bedingungen der Autoklavenbehandlung eine Entpolymerisierung
durchmachen, wird eine nichtwässrige
Autoklavenbehandlung im Allgemeinen bevorzugt. Dies kann durch Dispergieren
des Polymers in einer geeigneten organischen Flüssigkeit wie beispielsweise
niedrigmolekularen Polyethylenglykolen durchgeführt werden. Die dabei entstehende
Suspension kann daraufhin zum Sterilisieren des Polymers autoklaviert
werden. Das sterilisierte Polymer wird daraufhin vor dem Vermischen mit
den anderen Bestandteilen aseptisch hydratisiert.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen
eine neue Methode für
das Sterilisieren eines erfindungsgemäßen Galactomannanpolysaccharids:
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Beispiel 1
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Zuerst werden ein Compoundiergefäß (20 1-Edelstahldruckbehälter), ein
0,2 Mikron-Sterilisierfilter, ein Aufnahmegefäß (20 1-Ballon), ein 4,5 Mikron-Feinfilter,
ein 0,2 Mikron-Sterilisierfilter, ein Entlüftungsfilter und das Füllgerät durch
Autoklavenbehandlung sterilisiert.
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Die abgewogene Menge Polyethylenglykol
400 (200 g) wird in einen mit einem Hängerührwerk ausgestatteten Becher
eingegeben. Unter langsamem Mischen wird die abgewogene Menge Hydroxypropyl ("HP")-Guargummi (100
g) dispergiert. Das Mischen wird fortgeführt, bis die Mischung vollständig homogen ist.
In eine 500 ml-Schott-Flasche, die mit einem Magnetstabrührer ausgestattet
ist, werden 120,0 g der HP-Guargummi/PEG-400-Dispersion genau eingewogen
und zum Sterilisieren durch Autoklavenbehandlung zubereitet. In
eine zweite identische 500 ml-Schott-Flasche werden 120,0 g der gleichen
Dispersion genau eingewogen und zur Verwendung als Vergleich während des
Autoklavierzyklus zubereitet. In beide Flaschen werden 1,3 ml gereinigtes
Wasser eingegeben (die Menge, mit Bezug auf das Volumen, ist der
Mikroorganismus-Suspension gleich, die zum Beimpfen der Flaschen
während
der Validationsstudie verwendet wird). Mit Hilfe einer Magnetrührplatte
werden beide Flaschen 10 Minuten gemischt. Die HP- Guargummi/PEG-400-Dispersion
wird unter Zuhilfenahme des validierten Zeit-Temperaturzyklus von 80 Minuten bei
125 °C autoklaviert.
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Der andere Satz von Bestandteilen,
der in die endgültige
Formulierung eingearbeitet werden soll, kann getrennt durch verschiedene,
im Stand der Technik bekannte Methoden zubereitet werden. Die dabei
entstehende Mischung kann durch Sterilfiltrieren zusammen mit der
HP-Guargummi/PEG-400-Zubereitung in das Compoundiergefäß eingegeben
werden.
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Die sterilisierte HP-Guargummi/PEG-400-Dispersion
wird aseptisch in das vorher sterilisierte Compoundiergefäß überführt. Der
Inhalt der Flasche wird mit sterilisiertem gereinigtem Wasser ausgespült. Der
Inhalt des Compoundiergefäßes wird
durch steriles gereinigtes Wasser bei Raumtemperatur auf genau 95
% des theoretischen Chargengewichts (19,0 Liter bzw. 19,06 kg) aufgefüllt. Man
lässt die
HP-Guargummi/PEG-400-Aufschlämmung
unter Mischen bei mäßiger Geschwindigkeit
in dem Compoundiergefäß für mindestens
2 Stunden hydratisieren. Der Inhalt des Compoundiergefäßes wird
durch ein vorsterilisiertes Feinfilter von 4,5 Mikron in das vorsterilisierte
Aufnahmegefäß überführt, das
mit einer Rührstange
ausgestattet ist. Durch das im Filtergehäuse und der Filterpatrone zurückgehaltene
Produkt geht etwas vom Inhalt verloren. (Wird ein Druckbehälter als
Compoundiergefäß verwendet,
so beträgt
der empfohlene Druck für
das Klärfiltrieren
ca. 30 psi). Man überprüft den pH-Wert
und stellt ihn nötigenfalls
mit Hilfe von 1 N NaOH oder 1 N HCl auf 6,9–7,1 (Ziel 7,0) ein. Ca. 3–4 ml 1
N NaOH pro Liter endgültiges
Chargengewicht wird zur Erzielung des erwünschten pH-Werts benötigt. Mit
Hilfe von sterilem gereinigtem Wasser wird bis q.s. auf das Endchargengewicht
aufgefüllt.
Mindestens 30 Minuten bei geringer Geschwindigkeit mischen.
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Die erfindungsgemäßen Methoden umfassen die Verwendung
verschiedener viskoelastischer Mittel mit verschiedenen adhärenten oder
kohäsiven
Eigenschaften. Die Fachleute werden sich im Klaren darüber sein,
dass die erfindungsgemäßen Systeme
durch den erfahrenen Chirurgen bei einer Reihe verschiedener chirurgischer
Vorgänge
verwendet werden können.
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Für
Abschnitte chirurgischer Vorgänge,
die die Phacoemulsifikation und/oder Gewebemanipulation involvieren,
z. B. eine Kataraktoperation, bieten viskoelastische Teil I-Zusammensetzungen,
die relativ hohe adhärente
Eigenschaften und relativ weniger kohäsive Eigenschaften aufweisen,
besseren Gewebeschutz. Für Teil
I-Zusammensetzungen
wie diese, die hauptsächlich
für Schutzzwecke
verwendet werden, besteht eine funktionell erwünschte Viskosität aus einer
Viskosität,
die ausreicht, dass eine Schutzschicht eines solchen Mittels auf
dem betreffendem Gewebe oder den betreffenden Zellen verbleiben
kann, während
der chirurgische Schritt bzw. die chirurgischen Schritte durchgeführt werden.
Eine derartige Viskosität
beträgt
typischerweise ca. 500 cP bis ca. 50,000 cP (bei Schergeschwindigkeiten
von 2 sec –1 und
25 °C) und
beträgt
bevorzugt ca. 10,000 bis ca. 40,000 cP. Derartige adhärente Mittel
sind in der Lage, die oben besprochene Schutzfunktion zu bieten,
neigen jedoch nicht zur unbeabsichtigten Entfernung, die das delikate
Gewebe, das beschützt
wird, in Gefahr bringen würde.
Die erfindungsgemäßen adhärenten Teil
I-Zusammensetzungen können
auch vor der Anwendung von Teil II-Zusammensetzungen für Zwecke
des Aufrechterhaltens von verfügbarem
Hohlraum verwendet werden.
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Auf den Phacoemulsifikationsschritt
hin ist für
diejenigen Abschnitte chirurgischer Vorgänge, die eine intraokulare
Linsenmanipulation involvieren, das Anwenden gel-aktivierter viskoelastischer
Systeme (Teil I- und Teil II-Zusammensetzungen),
die Hohlraumfüllerfordernisse
und eine leichte Entfernung bieten, besser. Derartige Mittel werden
hier als "kohäsive" Mittel bezeichnet.
Für hochkohäsive gel-aktivierende
Systeme (d. h. kombinierte Teil I- und Teil II-Zusammensetzungen), die hauptsächlich für Zwecke
der Hohlraumerhaltung, im Gegensatz zu Schutzwecken, verwendet werden,
ist eine funktionell wünschenswerte
Viskosität
eine solche, die ausreicht, um es dem erfahrenen Chirurgen zu erlauben,
ein derartiges Mittel als weiches Werkzeug zum Manipulieren oder
Unterstützen
des betroffenen Gewebes während
des chirurgischen Schritts bzw. der chirurgischen Schritte, die
ausgeführt
werden, zu verwenden. Derartige stark kohäsive Mittel sind der Lage, einen
intraokularen Hohlraum aufrechtzuerhalten und Gewebe ohne daran
anzuhängen
zu manipulieren. Wenn ihr Zweck erfüllt ist, können sie aufgrund ihrer kohäsiven Eigenschaften
ohne weiteres unter minimalem Trauma für das umgebende Gewebe entfernt
werden. Des weiteren kann Gel, wenn eine erfindungsgemäße Teil
I-Zusammensetzung durch Zusatz einer erfindungsgemäßen Teil
II-Zusammensetzung
gel-aktiviert wird (wobei das Gel eine stärkere kohäsive Eigenschaft aufweist)
leicht und vollständig
entfernt werden, wobei Komplikationen, die aus dem übermäßigen Absaugen
der weniger kohäsiven
Mittel herrühren,
und die intraokulare Druckspitze, die aus der unvollständigen Entfernung
der adhärenten
Zusammensetzungen in situ herrührt,
minimiert werden.
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Die vorliegende Erfindung kann auch
bei Hornhauttransplantationsoperationen verwendet werden. Im Zusammenhang
mit der Entfernung des Cornealknopfs ist es wünschenswert, das Kammerwasser
durch ein stark viskoses Mittel zu ersetzen, das ein festes Bett
zur Unterstützung
der Spenderhornhaut bietet, jedoch für das leichte Entfernen auf
das Beenden des chirurgischen Eingriffs hin geeignet ist. Das Spendentransplantat andererseits
erfordert maximalen Schutz gegen chirurgisches Trauma und sollte
daher mit einem anderen noch adhärenteren
Mittel beschichtet werden. Eine Transplantationsoperation der Hornhaut
umfasst auch das Risiko einer Entzündung oder von Zellschädigung.
Die erfindungsgemäßen Zusanmensetzungen
sind daher auch bei dieser Art chirurgischer Eingriffe nützlich.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch
bei chirurgischen Eingriffen im hinteren Segment verwendet werden.
Bei einem Netzhautablösungsvorgang
wird beispielsweise eine stark viskose, kohäsive erfindungsgemäße Zusammensetzung
zum Manipulieren der Netzhaut in die richtige Lage der Basalmembran
des Chorions gegenüber
verwendet. Geringe Mengen einer noch adhärenteren erfindungsgemäßen Zusammensetzung
kann vor oder nach einer derartigen Manipulation hinter die Netzhaut
eingespritzt werden, um den Kontakt zwischen der Netzhaut und der
Basalmernbran vorübergehend
aufrechtzuerhalten, während permanentere
Befestigungsvorgänge,
die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden (z. B. Heften oder
Laserschweißen)
Die erfindungsgemäßen Methoden
richten sich auch auf das Verwenden der erfindungsgemäßen Systeme
zum Verbessern von Komplikationen, die durch chirurgische Glaukomfiltrationseingriffe
hervorgerufen werden. Ein Glaukomfiltrationseingriff involviert
die chirurgische Bildung einer Fistel mit einem Bindehautlappen,
der das direkte Ablassen von Kammerwasser aus der vorderen Kammer
in das Bindehautgewebe erlaubt, wodurch der hohe mit Glaukom verbundene
intraokulare Druck verringert wird. Bei vielen Patienten wird jedoch
das Filtrations'bläschen' vernarbt oder überheilt,
so dass das Ablassen des Kammerwassers nicht mehr möglich ist.
Um eine tiefe Kammer aufrechtzuerhalten und das Sichtbarmachen während des
chirurgischen Eingriffs zu verbessern, werden die erfindungsgemäßen viskoelastischen
Systeme in die vordere Augenkammer eingespritzt. Durch Zusatz dieser
Systeme werden entzündliche
Zustände,
die von dem chirurgischen Eingriff, der Fibroplastie und einem Abfallen
des Bläschenausfall
herrühren,
besser gemacht.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen
des Weiteren bevorzugte ophthalmische viskoelastische erfindungsgemäße Zusammensetzungen:
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Beispiel 2
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Das Folgende ist ein Beispiel eines
viskoelastischen Systems, das eine viskoelastische Teil I-Zusammensetzung
und eine gelaktivierende Teil II-Zusammensetzung
umfasst:
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Die obige Rezeptur wird dadurch zubereitet,
dass zuerst Guargummi in PEG-400
dispergiert und die Suspension (Teil I) einer Autoklavenbehandlung
unterzogen wird. Daraufhin wird Natriumchlorid in 50 % des Volumens
an Wasser gelöst
und in einem Aufnahmegefäß als Teil
II steril filtriert. Teil I wird daraufhin Teil II aseptisch zugegeben
und das Polymer hydratisieren gelassen. Der ph-Wert kann daraufhin aseptisch
eingestellt werden und die Charge wird daraufhin auf ihr Endgewicht
(Volumen) gebracht. Die kombinierte Lösung wird daraufhin aseptisch
zur Entfernung des teilchenförmigen
Materials durch ein 1,0 μm-Feinfilter
geführt.
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Mit Bezug auf ihre breiteren Aspekte
ist die Erfindung nicht auf die oben gezeigten und beschriebenen spezifischen
Einzelheiten beschränkt.
Es können
von derartigen Einzelheiten innerhalb des Umfangs der beiliegenden
Ansprüche
Abweichungen gemacht werden, ohne sich vom Prinzip der Erfindung
zu entfernen und ohne ihre Vorteil zu opfern.
