JP2001511460A - ガラクトマンナンポリマー及びホウ酸塩を含む切り替え可能粘弾性系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ガラクトマンナン多糖含有組成物とホウ酸塩含有組成物との組み合わせを含む粘弾性系に関する。この２種類の組成物は組み合わせるとゲル化又は部分ゲル化する。本発明は、手術特に眼の手術中にこの系を使用する方法をも開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本発明は粘弾性系及び使用方法に関する。特に、本発明は、ガラクトマンナン
ポリマーとホウ酸塩とを含有する切り替え可能な粘弾性系に関する。一般に、切
り替え可能な粘弾性系は、手術中にパートＩ粘性液体として投与され、次いで、
その場のパートＩ組成物に、パートＩＩゲル活性化組成物が添加される。系の活
性化はゲルを生成して、吸引による粘弾性系の容易で完全な除去を可能にする。

【０００２】 粘弾性系又は粘弾性物質は、一般にポリマー又はポリマー混合物を含み、粘性
（付着性）特性及び弾性（凝集性）特性の両方を示す。これらの組成物は、保護
されるべき組織に対してあるレベルの被覆性を提供すると同時に、ある程度の凝
集性も示すので、手術完了後に組成物を吸引できるため手術用に有用である。粘
弾性組成物は数多くの各種手術、特に眼の手術に有用である。

【０００３】 白内障は眼の水晶体の混濁であり、一般には老人に起こる。視力回復の目的で
、白内障水晶体を摘出し、眼内レンズ（”ＩＯＬ”）を被膜バッグ中に挿入する
。処置と術後の回復とを最大にする目的で、粘弾性物質を前房及び被膜バッグ中
に注入して前房崩壊を防止し、かつ物理的処置に由来する損傷から組織を保護す
る。

【０００４】 線維柱切除術、すなわち緑内障濾過手術には、前房から結膜組織中への眼房水
の直接ドレナージを可能にする、結膜弁を用いたフイステルの手術的作成が包含
される。この方法は薬剤治療の代わりとして採用され、眼房水の流出を増加させ
て、緑内障に伴う高い眼内圧を低下させる。手術中に深い房を維持し視覚化を増
進させる目的で、眼の前房中に粘弾性系を予め注入しておく。この種の方法に使
用される粘弾性物質は、術後に房から吸引するのが困難である。前房中に”忘れ
た”粘弾性物質の除去が不完全であったり遅延したりすると、小柱網の天性のド
レナージ細管を詰まらせ、その結果眼内圧の上昇をきたす。したがって、濾過小
水疱手術(filtration bleb surgery)後に吸引が容易な改良粘弾性組成物の提供 の必要性がある。

【０００５】 硝子体切除術も各種の術後合併症を誘発しうる。眼の多くの病変の危険にさら
された糖尿病患者では、これらの合併症の多くが一層助長される。手術処置の厳
しさが原因で、後区域(posterior segment)手術プロセスが回復期の一時的及び 慢性的両過程で組織に著しい損傷を起こすことがありうる。術後期の慢性過程は
、追加手術を必要としうる一層重度な合併症を特徴とする。これらの合併症の例
には、再発性網膜剥離の発生、エピレチナール増殖(epiretinal proliferation)
、新血管形成(neovascular)緑内障、角膜問題、硝子体出血、嚢状黄斑浮腫及び 術後６月以内の白内障形成の発生が包含される。各種の手術的洗浄用及び粘弾性
組成物が用いられるが、脈管漏洩の回復を促進し、かつ細胞増殖応答期間を制限
することによって、上記合併症の頻度を低減させる必要性が依然として存在する
。したがって、硝子体切除手術に用いられる粘弾性組成物の現在の有効性を改善
する必要性が存在する。

【０００６】 手術用に種々な粘弾性組成物が利用可能である。これらの組成物は、例えば種
々な分子量及び濃度のヒアルロン酸ナトリウム、硫酸コンドロイチン、ポリアク
リルアミド、ＨＰＭＣ、プロテオグリカン、コラーゲン、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びケラ
タン及び／又はこれらの組み合わせのような、種々な粘弾性作用剤を用いている
。

【０００７】 当業者らは、かれらの特定の必要性に適合させるように、上述した種々な粘弾
性作用剤を含有する組成物を製剤化している。或る一定の作用剤の適合性は、そ
の製剤が果たすと期待される種々な機能（単数又は複数）と、外科医により採用
される手術技法とに依存していた。例えば、水晶体超音波液化吸引術及び組織処
置、例えば白内障手術を包含する手術法の一部のためには、比較的大きな組織被
覆性（“付着性”又は“接着性”）特性を有し、その結果として、比較的小さな
凝集性を有する粘弾性作用剤の使用が一般的には好まれてきた。ＩＯＬの処置を
包含する手術方法のこれらの一部には、間隙維持のために比較的大きな凝集性と
比較的小さな付着性とを有する粘弾性作用剤が、一般には一層良好に役立つ。こ
の種の作用剤を本明細書では“凝集性”作用剤と呼ぶ。

【０００８】 上記必要性に備えようとする努力の中で、種々な粘弾性系作用剤が利用されて
きた。例えば、５％ＨＰＭＣは組織保護のために良好な被覆性を提供する。しか
し、このポリマーは組織付着性が大きいので、ＨＰＭＣは組織から除去するのが
一層難しく、このような除去努力は組織に対してかえって悪影響を及ぼすことが
ある。このことは、眼の手術においては特に重要でもある。というのは、術後に
眼中に残留する粘弾性作用剤の残渣が眼房水の自然の流れを阻止し、緑内障を誘
発する危険性もあるからである。一方、高度な弾性（凝集性）を有するポリマー
は粘弾性作用剤の容易で完全な除去を可能にする。しかし、凝集性の高いこれら
の作用剤は適当レベルの被覆性を提供せず、したがって限定されたレベルの組織
保護性を提供するだけである。したがって、大抵の場合に、上記両性質の極端を
示す作用剤を用いることが望まれている。

【０００９】 付着性及び凝集性は逆の関係にある（すなわち、一方の性質が増加すると他方
が低減する）ので、最近の粘弾性製剤は両性質を高度に示すことはないが、一般
的には一方の性質を遥かに大きく示し、他方の性質の特性を著しく低く示す傾向
があるか、又は両性質の妥協を示す傾向がある。両方の種類の性質の利点を利用
するために、開業医は異なる種類の作用剤を含有する２種類の異なる組成物を用
いる粘弾性処方を採用している（例えば、米国特許第５、２７３、０５６号（Ｍ
ｃＬａｕｇｈｌｉｎ等）参照）。

【００１０】 （発明の要約） 本発明は、切り替え可能な粘弾性系に関する。本発明の粘弾性系は二部式ゲル
化系を含み、このゲルは１種類以上のガラクトマンナンによるホウ酸塩化合物の
可変な架橋によって作成される。このゲル化は、ｐＨの操作により完全に可逆的
である。

【００１１】 使用に際しては、ホウ酸塩化合物の存在下又は不在下で１種類以上のガラクト
マンナンを含む パートＩ組成物が、粘着性組成物として手術中に投与される。 手術の次段階の開始時に、架橋化量のホウ酸塩化合物を含む パートＩＩ組成物 をその場の パートＩ組成物中に投与して、これによって、ガラクトマンナン含 有組成物のゲル化の活性化又は一層の活性化を行う。パートＩとパートＩＩとの
混合は高度に凝集性の組成物を形成し、これが間隙維持能力を提供し、手術の終
了後における粘弾性系の吸引を容易にする。

【００１２】 本発明による粘弾性系は、組成物が液体若しくは部分ゲル化液体として投与さ
れ、後でゲルに転化されるという、切り替え可能なゲル化系の利点を提供する。
したがって、本発明の粘弾性系の利点の一つは、これらの系が最適レベルの付着
性と凝集性の両性質を単一系として提供することにある。これらの系の他の利点
は、これらが切り替え可能であること、すなわち、これらの系が付着性系から凝
集性系へと手術中に転換されうることにある。現在の粘弾性組成物はヒアルロン
酸と他の天然生成ポリマーを採用している。これらの作用剤の調製と滅菌は一般
に費用がかかり、その結果、比較的高価な粘弾性組成物となる。本発明の系は比
較的安価な作用剤を含む。したがって、本発明の系の他の利点は、これらの系の
製造原価が比較的低いことにある。さらに本発明の系の他の利点は、これらの系
が、多様な種類とソースのガラクトマンナンを通して、ゲル特性の比較的高度な
再現性を提供することである（図３参照）。この特徴が、大規模な変更なしに本
発明の組成物の原料調達の相互交換を可能ならしめる。

【００１３】 本発明の方法は、本発明の組成物の手術向け使用を包含する。

【００１４】 また本発明は、オートクレーブ処理を包含するガラクトマンナンの滅菌方法に
も関する。

【００１５】 （発明の詳細な説明） 本発明は、１種類以上のガラクトマンナン多糖類（単数又は複数種類）と１種
類以上のホウ酸塩化合物（単数又は複数種類）とを含有する組成物を含む粘弾性
系に関する。また本発明は、各種手術、特に、例えば白内障、線維柱切除術及び
硝子体切除術の手術のような眼の手術を処置するための、これらの組成物の使用
方法にも関する。

【００１６】 本発明の組成物は二部式系を含む。この２種類の組成物は、第一部分のゲル化
程度の増減が、第一部分に対する第二部分の混合により操作されるように製剤化
される。したがって、第一部分（以下「パートＩ」と称する）は１種類以上のガ
ラクトマンナンポリマー（単数又は複数種類）と、任意に、一定量のホウ酸塩化
合物を含む。一般に、第二部分（以下「パートＩＩ」と称する）は、少なくとも
１種類のホウ酸塩化合物の架橋化量を含む。本明細書で用いる限り、“架橋化量
”なる用語は、両組成物の混合物の粘度及び凝集力が パートＩ組成物の粘度及 び凝集力を超えて上昇するように、 パートＩ及びパートＩＩ組成物のホウ酸塩 −ガラクトマンナン架橋化を促進するために充分なホウ酸塩の量を意味する。或
いは、パートＩ組成物がガラクトマンナンとホウ酸塩化合物の両方を生理的ｐＨ
に対してやや酸性のｐＨにおいて含有し、パートＩＩ組成物が、パートＩとパー
トＩＩとの混合によってゲル化が達成されるように、パートＩ組成物のｐＨを高
めることができる食塩水溶液(saline solution)を含有してもよい。

【００１７】 本発明において使用できるガラクトマンナンの種類としては、グァルガム、イ
ナゴマメガム及びタラガムに由来するものが典型的である。本明細書で用いる限
り、“ガラクトマンナン”なる用語は、上記天然ガム類若しくは主要な構成成分
としてマンノース又はガラクトース部分、又は両方の基を含有する、類似の天然
又は合成ガム類に由来する多糖類を意味する。本発明の好ましいガラクトマンナ
ンは、（１−４）−β−Ｄ−マンノピラノシル単位とα−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル単位とが（１−６）結合により結合した直鎖から構成される。この好ましいガ
ラクトマンナンについては、Ｄ−ガラクトースのＤ−マンノースに対する比率は
変動するが、一般には、約１：２から１：４までである。約１：２のＤ−ガラク
トース：Ｄ−マンノースの比率を有するガラクトマンナンが最も好ましい。

【００１８】 架橋の程度を限定して、一層軟質のゲル特性を与えるために、化学修飾ガラク
トマンナンを用いてもよい。したがって、上記多糖類の化学修飾変種も“ガラク
トマンナン”の定義中に包含される。例えば、本発明のガラクトマンナンに対し
てヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びカルボキシメチルヒドロキシプロ
ピル置換を行ってもよい。ガラクトマンナンを修飾することが望ましい場合は、
アルコキシ及びアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を含有する置換等の、ガラクトマンナ
ンの非イオン置換が特に好ましい（例えば、ヒドロキシルプロピル置換）。非シ
ス- ヒドロキシル位置における置換が最も好ましい。本発明のガラクトマンナン
の非イオン置換の例は、約０．６未満のモル置換率を有するヒドロキシプロピル
グアルである。

【００１９】 本発明の組成物に使用できるホウ酸塩化合物は、ホウ酸と、例えばホウ酸ナト
リウム（ホウ砂）及びホウ酸カリウムのような、製薬的に受容される他の塩類で
ある。本明細書で用いる限り、“ホウ酸塩”なる用語は、製薬的に適する全ての
形態のホウ酸塩類を意味する。

【００２０】 本発明の粘弾性系の パートＩ組成物は、１種類以上のガラクトマンナン（単 数又は複数種類）を約０．５乃至５．０重量／体積（“ｗ／ｖ”）％の量で含む
。好ましくは、該組成物は１．０乃至３．０％（ｗ／ｖ）のガラクトマンナンを
含有し、最も好ましくは、該組成物は１．０乃至２．０％（ｗ／ｖ）のガラクト
マンナンを含有する。上述したように、 パートＩ組成物はホウ酸塩化合物を任 意に含有することができる。未架橋ガラクトマンナン・パートＩ組成物の粘度よ
りも大きい粘度が所望の場合には、 可変な架橋化量のホウ酸塩化合物をこの組 成物に加えて、パートＩ組成物の弱ゲル化〜部分ゲル化性（及び一層大きい粘度
）を助長することができる。ホウ酸塩化合物のこのような量は、存在するガラク
トマンナン量、パートＩ組成物の張度(tonicity)とｐＨレベル、ならびに他の成
分の有無に依存する。一般に、ホウ酸塩化合物のこのような量は５．０％（ｗ／
ｖ）以下である。

【００２１】 本発明の粘弾性系のパートＩＩ組成物は一般的にはホウ酸塩化合物の架橋化量
を含む。一般に、このような量は約０．０５乃至５％（ｗ／ｖ）である。好まし
くは、該組成物は０．０５乃至２．０％（ｗ／ｖ）のホウ酸塩化合物を含有し、
最も好ましくは、該組成物は０．１乃至０．７５％（ｗ／ｖ）のホウ酸塩化合物
を含有する。或いは、パートＩ組成物がホウ酸塩化合物の全てを含有していても
よく、この場合には、パートＩＩ組成物は、張度とｐＨに影響を及ぼす作用剤（
単数又は複数種類）を、パートＩとパートＩＩとの混合物のゲル化を促進するた
めに必要な量含む。

【００２２】 ガラクトマンナンとホウ酸塩の具体的な量は、具体的な所望のゲル化特性によ
って変化する。一般に、ホウ酸塩又はガラクトマンナンの濃度を操作して、パー
トＩ組成物の適切な粘度と、 パートＩ組成物とパートＩＩ組成物との混合物の 適切な粘度／凝集力とを達成することができる。図１と２に示すように、ホウ酸
塩又はガラクトマンナン濃度のいずれかを操作すると、所与のｐＨにおいて一層
強い、又は一層弱いゲル化が生ずる。強度なゲル化組成物が所望の場合には、ホ
ウ酸塩又はガラクトマンナン濃度を高めればよい。例えば部分ゲル化組成物のよ
うな、弱ゲル化組成物が所望の場合には、ホウ酸塩又はガラクトマンナン濃度を
低減するればよい。例えば塩類、薬剤活性剤等のような、組成物中の付加的成分
の性質及び濃度等の他の要素も、本発明の組成物のゲル化特性に影響を及ぼす可
能性がある。一般的に、本発明の好ましい未ゲル化パートＩ組成物すなわち比較
的高い粘着性を示す組成物は約５００乃至５０，０００ｃｐｓの粘度を有する。

【００２３】 本発明のガラクトマンナンは、非常に多くのソースから得ることができる。こ
のようなソースは、以下で詳述するように、グァルガム、イナゴマメガム及びタ
ラガムを包含する。さらに、ガラクトマンナンは伝統的な合成経路によっても得
られ、又は天然に産するガラクトマンナンの化学修飾によっても得られる。

【００２４】 グァルガムは、Ｃｙａｍｏｐｉｓｉｓ ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓ（Ｌ．
）Ｔａｕｂの粉砕した内胚乳(endosperm)である。この水溶性画分（８５％）は “グアラン”（分子量２２０，０００）と呼称され、（１−４）−β−Ｄマンノ
ピラノシル単位とα−Ｄ−ガラクトピラノシル単位とが（１−６）結合により結
合された直鎖からなる。グアラン中のＤ−ガラクトースのＤ−マンノースに対す
る比率は約１：２である。このガムは何世紀にもわたってアジアで栽培されてお
り、その増粘性のために、主として食品とパーソナルケア製品中に使用されてい
る。これは澱粉の５乃至８倍の増粘力を示す。その誘導体、例えばヒドロキシプ
ロピル又はヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド置換を含有するようなもの
は、１０年以上にわたって市販されている。グァルガムは例えばＲｈｏｎｅ−Ｐ
ｏｌｕｌｅｎｃ（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、Ｈｅｒｃｕｌｅ
ｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）及びＴＩＣ Ｇｕｍ
．Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｃａｍｐ．Ｍａｒｙｌａｎｄ）から入手することができる。

【００２５】 イナゴマメガム又はキャロブマメガム(carob bean gum)は、キャロブツリー(c
arob tree，ｃｅｒａｔｏｎｉａ ｓｉｌｉｑｕａ)の種子の精製内胚乳である。
この種類のガムのガラクトースのマンノースに対する比率は約１：４である。キ
ャロブツリーの栽培は古く、当該技術分野では周知である。この種類のガムは市
販されており、ＴＩＣ Ｇｕｍ．Ｉｎｃ．（Ｂｅｋａｍｐ．Ｍａｒｙｌａｎｄ） 及びＲｈｏｎｅ−Ｐｏｌｕｌｅｎｃ（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅ ｙ）、 から入手できる。

【００２６】 タラガムはタラツリー(tara tree)の精製種子ガムに由来する。ガラクトース のマンノースに対する比率は約１：３である。タラガムは米国では商業生産され
ていないが、このガムは種々な外国ソースから入手可能である。

【００２７】 置換ガラクトマンナンはＲｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，Ｎ
ｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ） から商業的に入手可能である。

【００２８】 本発明のパートＩ組成物に他の成分を添加することもできる。このような成分
は、一般的には、張度調節剤、活性薬剤（単数又は複数種類）及びｐＨ調節剤を
包含することができる。 比較的不溶性の薬剤（単数又は複数種類）をパートＩ 組成物に添加する場合には、その薬剤（単数又は複数種類）の溶解性を補助する
ために種々な可溶化剤を用いることができる。例えばポリエチレングリコール及
びグリセロールのような、他のポリマー又はモノマー作用剤も、特殊な加工のた
めに加えることができる。本発明の組成物に有用な張度剤は、例えば塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム及び塩化カルシウムのような塩類を包含し；非イオン性張度
剤は、プロピレングリコール及びグリセロールを包含し；可溶化剤はＣｒｅｍｏ
ｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）及びＴｗｅｅｎ ８０を包含し；ｐＨ調節剤は塩化
水素酸、Ｔｒｉｓ、トリエタノールアミン及び水酸化ナトリウムを包含する。一
般には、パートＩ組成物は単回投与用に包装される。このような種類の包装では
、製品は滅菌包装され、１回の手術処置に使用され、残りはすべて廃棄される。
しかし本発明のパートＩ組成物が多数回投与用に包装される場合は、組成物に適
当な防腐剤が加えられる。適切な防腐剤には、例えば塩化ベンズアルコニウム、
ポリクォーターニウム−１及びポリヘキサメチレンビグアニドが包含される。上
記列挙の例は例示のためのものであり、網羅的であることは意図されていない。
上記目的に有用な他の作用剤の例は眼科処方の分野では周知であり、本発明によ
っても意図されるものである。

【００２９】 本発明のパートＩＩ組成物に他の作用剤を添加することもできる。このような
成分は、上記パラグラフで一般的に述べたものを包含する。しかし、パートＩＩ
組成物の主要な機能は、 パートＩ組成物との組み合わせにおいてゲルを活性化 することである。したがって、パートＩ組成物は治療目的で組織原位置(tissue
situs)に加えられるが、 それに対して、パートＩＩ組成物は、一般的には、凝 集性で、そのために吸引容易でかつ迅速に除去可能な、パートＩとパートＩＩと
のゲル組み合わせを調製するためにのみ利用される。したがって、パートＩＩ組
成物は一般的にパートＩ組成物に架橋化量のホウ酸塩化合物を移入するのに必要
な他の成分のみを含有する。通常この種の成分は塩類若しくは他の張度剤及び水
である。上記のように、パートＩ組成物が弱酸性のｐＨにおいてガラクトマンナ
ンとホウ酸塩化合物の両方を任意に含む場合には、ゲル形成を容易にするための
一定量の張度剤／ｐＨ調節剤を供給するようにパートＩＩ組成物を処方すること
ができる。一般には パートＩ組成物と同様にパートＩＩ組成物は単回投与用に 処方されるのが典型的である。しかし、本発明のパートＩＩ組成物が多数回投与
用に包装される場合には、適当な防腐剤を組成物に添加する。適当な防腐剤は上
に挙げたものを包含することができる。

【００３０】 ガラクトマンナン多糖の滅菌はオートクレーブ処理により遂行できる。このポ
リマーはオートクレーブ処理の厳しい条件下で解重合するので、非水性オートク
レーブ処理が一般に好ましい。この処理は、例えば低分子量ポリエチレングリコ
ールのような適切な有機液体中に該ポリマーを分散して遂行できる。次いで生成
した懸濁液をオートクレーブ処理してポリマーを滅菌する。滅菌済みポリマーを
他の成分との混合に先立ち無菌状態で水和する。次の実施例は、本発明のガラク
トマンナン多糖の新規滅菌方法を説明する。

【００３１】 実施例１ 予め、配合容器（２０Ｌステンレス鋼製加圧缶）、０．２ミクロン滅菌用フイ
ルター、受器（２０Ｌ耐酸びん)、４．５ミクロン研磨フイルター、０．２ミク ロン滅菌用フイルター、ベントフイルター及び充填装置をオートクレーブ処理に
より滅菌する。

【００３２】 オーバーヘッド撹拌機を備えたビーカー中に、ポリエチレングリコール４００
（２００ｇ）を秤量して加える。緩やかに撹拌しながらヒドロキシプロピル（“
ＨＰ”）グァルガム（１００ｇ）を秤量して分散する。完全に均質化するまで混
合する。磁気撹拌バーを備えた５００ｍｌのＳｃｈｏｔｔ瓶中に、１２０．０ｇ
のＨＰグァルガム／ＰＥＧ−４００分散液を正確に秤量して入れる。オートクレ
ーブ処理による滅菌の準備をする。第２の同種の５００ｍｌＳｃｈｏｔｔ瓶中に
、１２０．０ｇの同じ分散液を正確に秤量する。オートクレーブ処理サイクル中
のダミーとして用いる準備をする。両瓶中に１．３ｍｌの精製水（実証研究中に
上記瓶の接種に用いた微生物懸濁液の量と体積で等しい量）を加える。磁気撹拌
プレートを用いて両瓶を１０分間撹拌する。１２５℃における８０分間の実証済
みの時間−温度サイクルを用いてＨＰグァルガム／ＰＥＧ−４００分散液をオー
トクレーブ処理する。

【００３３】 最終製剤中に包含されるべき成分の他のセットを、当該技術分野で周知の種々
な方法により別途に調製することができる。生成した混合物は、ＨＰグァルガム
／ＰＥＧ−４００試料と一緒に、滅菌濾過によって配合容器中に加えることがで
きる。

【００３４】 滅菌済みＨＰグァルガム／ＰＥＧ−４００分散液は予め滅菌した配合容器中に
無菌状態で移入する。滅菌精製水で瓶内容をすすぎ洗いする。配合容器内容を、
滅菌室温精製水を用いて、正確に理論バッチ重量（１９．０リットル又は１９．
０６Ｋｇ）の９５％にする。配合容器中で適度な速度で最短でも２時間撹拌しな
がらＨＰグァルガム／ＰＥＧスラリーを水和させる。配合容器内容を、４．５ミ
クロンの予備滅菌した研磨フイルターに通して、撹拌バーを備えた予備滅菌受器
に移入する。フイルターハウジング及びフイルターカートリッジ中に保持される
生成物のために、内容物の若干の損失が生じる。（配合容器として加圧缶を使用
する場合には、清澄濾過のために推奨される圧力は約３０ｐｓｉ．である）。ｐ
Ｈを点検し、必要に応じて１Ｎ−ＮａＯＨ又は１Ｎ−ＨＣｌを用いて６．９乃至
７．１（目標７．０）に調整する。所望のｐＨに達するには、最終バッチ重量の
１リットル当たり１Ｎ−ＮａＯＨ約３〜４ｍｌが必要である。滅菌精製水を用い
て最終バッチに充分な重量にする。最短でも３０分間低速度で混合する。

【００３５】 本発明の方法は、異なる粘着性又は凝集性を示す種々な粘弾性作用剤の使用を
包含する。本発明の系が熟練した外科医によって多様な手術処置に採用されうる
ことを、当業者は理解するであろう。

【００３６】 水晶体超音波液化吸引及び／又は組織処置、例えば白内障手術を包含する手術
処置の一部のためには、比較的大きな粘着性と比較的小さな凝集性とを有する パートＩ粘弾性組成物が優れた組織保護を提供する。主として保護の目的で使用
されている、これらの組成物のようなパートＩ組成物にとって、機能的に望まし
い粘度は、手術段階（単数又は複数）の実施中に問題組織若しくは細胞上にこの
ような作用剤の保護層を残留させるために充分な粘度である。このような粘度は
約５００ｃｐｓ乃至約５０，０００ｃｐｓ（せん断速度２秒^-1、２５℃）である
のが典型的であり、好ましくは約１０，０００乃至約４０，０００ｃｐｓである
。このような粘着性作用剤は上記保護機能を提供することができ、しかも、保護
されるべき繊細な組織を危険にさらすことになる不注意な除去を生じる傾向はな
い。本発明のパートＩ粘着性組成物は、パートＩＩ組成物を適用するまで、間隙
維持の目的にも使用できる。

【００３７】 水晶体超音波液化吸引段階に続く、眼内水晶体操作を含む手術処置の部分には
、一般に、間隙充填の必要性と取り出しの容易さをもたらすゲル活性化粘弾性系
（パートＩ及びパートＩＩ組成物）が、一層良好に役立つ。以下、このような作
用剤を“凝集性”作用剤と呼称する。保護目的とは対照的に主として間隙維持目
的に用いられる、高凝集性のゲル活性化系（一緒にしたパートＩとパートＩＩ組
成物）にとって、機能的に望ましい粘度は、実施されている手術段階（単数又は
複数）中に、問題組織を操作若しくは支持するためのソフトツールとして熟練外
科医がこのような作用剤を用いることを可能にするために充分な粘度である。こ
のような高凝集性作用剤は、眼内間隙を維持し、かつ組織に粘着することなく組
織を操作することが可能である。これらの作用剤の目的が果たされた後には、こ
れらの作用剤は、それらの凝集性のために、周囲組織に対する損傷を最少としな
がら、容易に除去することができる。さらに、本発明のパートＩ組成物が本発明
のパートＩＩ組成物の添加によりゲル活性化されると、そのゲル（一層大きな凝
集性を有する）は容易にかつ完全に除去することができるので、低凝集性作用剤
の過度吸引に起因する併発症及び使用現場にある粘着性組成物の不完全な除去に
起因して生じうる眼内圧急上昇を最少にする。

【００３８】 また本発明は角膜移植手術にも使用可能である。患者の角膜ボタン除去に関連
して、ドナー角膜を支持する堅固な床を提供する一方で、手術完了後に容易に除
去可能な高粘性作用剤で眼房水を置き換えることが望ましい。一方では、ドナー
移植片は手術による損傷から最大限に保護する必要があり、したがって別の、よ
り大きな粘着性の作用剤によって被覆しなければならない。角膜移植手術は、炎
症及び細胞損傷の危険性をも孕む。このように、本発明の組成物は、この種の手
術にも有用である。

【００３９】 また本発明の組成物は、後区域手術にも使用可能である。例えば網膜剥離処置
では、本発明の高粘性で高凝集性の組成物が、脈絡膜の基底膜に対する位置へ網
膜を操作するために使用される。本発明のより高粘着性の組成物の少量を、この
種の操作の前又は後に、網膜後方に注入して、当業者周知の一層永続的な接着処
置を遂行しつつ（例えば、留め又はレーザー溶接）、一時的に網膜と基底膜との
間の接触を維持することができる。

【００４０】 本発明の方法は、緑内障濾過手術に起因する併発症を改善するための本発明の
系の使用にも関する。緑内障濾過手術は、前房から結膜組織中へ眼房水を直接排
液して、これにより緑内障に伴って上昇していた眼内圧を低下させる、結膜弁を
有するフイステルの外科的形成を含む。しかし、多くの患者では、濾過“ブレブ
”が瘢痕又は癒着となるので、眼房水の排液は最早起こりえない。深い房を維持
し、手術中の視覚化を容易にするために、本発明の粘弾性系を眼の前房に注入す
ることができる。これらの系を添加すると、手術に由来する炎症状態、線維増殖
症が軽減され、ブレブ破壊が減少する。 次の実施例は本発明の好ましい眼科用粘弾性組成物をさらに説明する。

【００４１】 実施例２ 次の例は、パートＩ粘弾性組成物とパートＩＩゲル−活性化組成物とを含む粘
弾性系の例である：

【００４２】パートＩ : 化合物 量％（ｗ／ｖ） グァルガム ２．０ ポリエチレングリコール−４００（“PEG-400”) ２．０ 塩化ナトリウム ０．６ 水酸化ナトリウム／塩酸 ｐＨ７．４精製水 充分量（ＱＳ）

【００４３】 上記製剤は、先ずグァルガムをＰＥＧ−４００中に分散させ、次いでその懸濁
液をオートクレーブ処理することによって、調製する（パートＩ）。次に塩化ナ
トリウムを５０％の体積の水の中に溶解し、 パートＩＩとして受器中に滅菌濾 過する。次いで パートＩを無菌状態でパートＩＩ中に加え、ポリマーを水和さ せる。その後、無菌状態でｐＨを調節し、バッチを最終重量（体積）にする。次
いでこの一緒にした溶液を１．０μｍ研磨フイルターに無菌状態で通して粒状物
を除く。

【００４４】パートＩＩ : 化合物 量％（ｗ／ｖ） ホウ酸ナトリウム ０．２５ 塩化ナトリウム ０．４ 水酸化ナトリウム／塩酸 ｐＨ７．４精製水 充分（ＱＳ）

【００４５】 本発明は、その広い態様において、上記において示し、述べた特定の細部には
限定されない。本発明の原理から逸脱するこなく、かつ本発明の利点を犠牲にす
ることなく、添付の特許請求の範囲内で、このような細部を変更することも可能
である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ホウ酸塩存在下の、ｐＨとの相関における、各種濃度のグァルガムのゲル化特
性を説明するグラフである。

【図２】 グァルガム存在下の、ｐＨとの相関における、各種濃度のホウ酸塩のゲル化特
性を説明するグラフである。

【図３】 グァルガムの３つの異なる種類／ソースのゲル化特性の均一性を説明するグラ
フである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 31/04 31/04

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 パートＩ粘性組成物及びパートＩＩ架橋化剤組成物を含む粘
   弾性系であって、上記パートＩ組成物が１種類以上のガラクトマンナンを含み、
   上記パートＩＩ組成物が架橋化量の１種類以上のホウ酸塩化合物を含み、上記パ
   ートＩ及びパートＩＩ組成物を組み合わせると、上記ガラクトマンナン及び上記
   ホウ酸塩化合物が、上記パートＩ組成物単独の粘度及び凝集性を超える粘度及び
   凝集性を示す架橋化ゲル又は部分ゲルを形成する上記粘弾性系。
2. 【請求項２】 請求項１記載の系であって、前記パートＩ組成物中のガラク
   トマンナン濃度が約０．５乃至５．０％（ｗ／ｖ）であり、かつ前記パートＩＩ
   組成物中のホウ酸塩化合物濃度が約０．０５乃至２．０％（ｗ／ｖ）である、上
   記系。
3. 【請求項３】 請求項１記載の系であって、前記ガラクトマンナンが、グァ
   ルガム、イナゴマメガム、タラガム及びこれらの化学修飾誘導体から成る群から
   選択される、上記系。
4. 【請求項４】 請求項１記載の系であって、前記ホウ酸塩化合物が、ホウ酸
   、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム及びこれらの組み合わせからなる群から選
   択される、上記系。
5. 【請求項５】 請求項１記載の系であって、前記ガラクトマンナンがヒドロ
   キシプロピルグアルであり、前記ホウ酸塩化合物がホウ酸である、上記系。
6. 【請求項６】 請求項１記載の系であって、前記ガラクトマンナンがグァル
   ガムであり、前記ホウ酸塩化合物がホウ酸である、上記系。
7. 【請求項７】 請求項５記載の系であって、前記ヒドロキシプロピルグアル
   が濃度１．０乃至３．０％（ｗ／ｖ）であり、前記ホウ酸が濃度０．１乃至０．
   ７５％（ｗ／ｖ）である、上記系。
8. 【請求項８】 請求項６記載の系であって、該組成物が更にグァルガムを濃
   度１．０乃至３．０％（ｗ／ｖ）で、ホウ酸を濃度０．１乃至０．７５％（ｗ／
   ｖ）で含む、上記系。
9. 【請求項９】 請求項１の系であって、前記パートＩ組成物が更に１種類以
   上の薬剤活性剤を含む、上記系。
10. 【請求項１０】 請求項９記載の系であって、前記薬剤活性剤が、抗高血圧
    剤、抗緑内障剤、神経保護剤、止血剤、抗菌剤及び抗炎症剤からなる群から選択
    される、上記系。
11. 【請求項１１】 眼中への粘弾性系の投与方法であって、１種類以上のガラ
    クトマンナンを含むパートＩ粘性組成物を眼に投与する工程；１種類以上のホウ
    酸塩化合物の架橋化量を含むパートＩＩ架橋化剤組成物を、前記眼中のパートＩ
    粘性組成物に投与する工程；及び凝集性の、ゲル化した、上記パートＩ及びパー
    トＩＩ組成物の組み合わせであって、上記パートＩ組成物単独の粘度及び凝集性
    よ り大きい粘度及び凝集性を示すものを形成させる工程； を含む、上記方法。
12. 【請求項１２】 請求項１１記載の方法において、前記パートＩ組成物中の
    ガラクトマンナン濃度が約０．５乃至５．０％（ｗ／ｖ）であり、前記パートＩ
    Ｉ組成物中のホウ酸塩化合物濃度が約０．０５乃至２．０％（ｗ／ｖ）である、
    上記方法。
13. 【請求項１３】 請求項１１記載の方法において、前記ガラクトマンナンが
    、グァルガム、イナゴマメガム、タラガム、及びこれらの化学修飾誘導体から成
    る群から選択される、上記方法。
14. 【請求項１４】 請求項１１記載の方法において、前記ホウ酸塩化合物が、
    ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム及びこれらの組み合わせからなる群
    から選択される、上記方法。
15. 【請求項１５】 請求項１１記載の方法において、前記ガラクトマンナンが
    ヒドロキシプロピルグアルであり、前記ホウ酸塩化合物がホウ酸である、上記方
    法。
16. 【請求項１６】 請求項１１記載の方法において、前記ガラクトマンナンが
    グァルガムであり、前記ホウ酸塩化合物がホウ酸である、上記方法。
17. 【請求項１７】 請求項１５記載の方法において、前記ヒドロキシプロピル
    グアルが濃度１．０乃至３．０％（ｗ／ｖ）であり、前記ホウ酸が濃度０．１乃
    至０．７５％（ｗ／ｖ）である、上記方法。
18. 【請求項１８】 請求項１６記載の方法において、前記パートＩ組成物がグ
    ァルガムを１．０乃至３．０％（ｗ／ｖ）の濃度で含み、前記パートＩＩ組成物
    がホウ酸を０．１乃至０．７５％（ｗ／ｖ）の濃度で含む、上記方法。
19. 【請求項１９】 請求項１１記載の方法において、前記パートＩ組成物が更
    に１種類以上の薬剤活性剤を含む、上記方法。
20. 【請求項２０】 請求項１９記載の方法において、前記薬剤活性剤が、抗高
    血圧剤、抗緑内障剤、神経保護剤、止血剤、抗菌剤及び抗炎症剤からなる群から
    選択される、上記方法。