ES2209170T3 - Sistemas viscoelasticos conmutables que contienen polimeros de galactomanano y borato. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a sistemas viscoelásticos que contienen una combinación de un compuesto que contiene polisacárido galactomanan y una composición que contiene borato. Las dos composiciones son combinaciones total o parcialmente gelificadas. La presente invención además se refiere a procedimientos que emplean estos sistemas en cirugía, y en particular cirugía ocular.

Description

Sistemas viscoelásticos conmutables que contienen polímeros de galactomanano y borato.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a sistemas viscoelásticos y a métodos de uso. En particular, la presente invención se refiere a sistemas viscoelásticos conmutables que comprenden composiciones que contienen polímeros de galactomanano y boratos. En general, los sistemas viscoelásticos conmutables se administran como un líquido viscoso de la Parte I durante la cirugía, seguido por la adición de una composición activante del gel de la Parte II a la composición de la Parte I in situ. La activación del sistema proporciona un gel, permitiendo la retirada fácil y completa del sistema viscoelástico mediante aspiración.

Los sistemas o materiales viscoelásticos comprenden generalmente un polímero o una mezcla de polímeros que exhiben tanto un carácter viscoso (adhesivo) como un carácter elástico (cohesivo). Estas composiciones son útiles para cirugía debido a que proporcionan algún nivel de capacidad de revestimiento a los tejidos que han de protegerse, y también son algo cohesivas, permitiendo la aspiración de la composición después de la terminación de la cirugía. Las composiciones viscoleásticas son útiles en un número de diferentes cirugías y, en particular, cirugías oculares.

Las cataratas son opacidades del cristalino ocular que generalmente surgen en la tercera edad. Para mejorar la vista, el cristalino con cataratas se retira y se inserta una lente intraocular ("IOL") en la bolsa capsular. Para maximizar el procedimiento y la recuperación postquirúrgica, los materiales viscoelásticos se inyectan en la cámara anterior y la bolsa capsular para evitar el colapso de la cámara anterior y para proteger el tejido del daño resultante de la manipulación física.

La trabeculectomía, es decir, la cirugía de filtración de glaucoma, implica la creación quirúrgica de una fístula con un colgajo conjuntival que permite el drenaje directo de humor acuoso de la cámara anterior hacia el tejido conjuntival. Este procedimiento se usa como una alternativa a la terapia con fármacos, y permite un incremento en el flujo de salida de humor acuoso, disminuyendo de ese modo la presión intraocular elevada asociada con el glaucoma. Para mantener una cámara profunda y mejorar la visualización durante la cirugía, se han inyectado sistemas viscoelásticos en la cámara anterior del ojo. El material viscoelástico usado para tal procedimiento puede ser difícil de aspirar de la cámara después de la cirugía. Una retirada ineficaz o retardada de material viscoelástico "perdido" en la cámara anterior puede bloquear los poros de drenaje naturales de la red trabecular y conducir realmente a una presión intraocular incrementada. Así, existe una necesidad de suministro de composiciones viscoelásticas mejoradas que sean fácilmente aspiradas después de cirugía de ampolla de filtración.

La cirugía de vitrectomía también puede inducir una variedad de complicaciones postquirúrgicas. Muchas de estas complicaciones se potencian adicionalmente en pacientes diabéticos que tienen riesgo de muchas patologías oculares. Debido a la gravedad del procedimiento quirúrgico, el procedimiento de cirugía del segmento posterior puede provocar un daño tisular intensivo en las fases tanto aguda como crónica de la recuperación. La fase crónica del período postquirúrgico se caracteriza por complicaciones más graves que pueden necesitar cirugía adicional. Estas incluyen una incidencia de separación retinal recurrente, proliferación epirretinal, glaucoma neovascular, problemas corneales, hemorragia vítrea, edema macular cistoide y presencia de formación de cataratas en los seis meses después de la cirugía. Aunque se emplean diversas composiciones quirúrgicas irrigadoras y viscoelásticas, la frecuencia de las complicaciones descritas previamente todavía necesita disminuir facilitando la recuperación de fuga vascular y limitando la duración de la respuesta proliferativa celular. Por lo tanto, existe una necesidad de mejorar la eficacia normal de las composiciones viscoelásticas usadas en cirugía de vitrectomía.

Diversas composiciones viscoelásticas están disponibles para uso quirúrgico. Estas composiciones han empleado diversos agentes viscoelásticos, tales como hialuronato sódico, sulfato de condroitina, poliacrilamida, HPMC, proteoglicanos, colágeno, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona y queratano, todos de diversos pesos moleculares y concentraciones, y/o concentraciones de los mismos.

Los expertos en la técnica han formulado composiciones que contienen los diversos agentes viscoelásticos descritos previamente para adaptarse a sus necesidades particulares. La idoneidad de un agente dado ha dependido de la función o las diversas funciones que se espera que el agente realice y de la técnica quirúrgica que sea empleada por el cirujano, por ejemplo, para porciones de procedimientos quirúrgicos que implican facoemulsificación y manipulación de tejidos, por ejemplo cirugía de cataratas, generalmente ha sido preferido usar un agente viscoelástico que posea propiedades de capacidad de revestimiento ("adherentes" o "adhesivas") tisular relativamente mayores y, por consiguiente, propiedades cohesivas relativamente menores. Esas porciones de procedimientos quirúrgicos que implican manipulación de una IOL son generalmente mejor aportadas por agentes viscoelásticos que poseen propiedades cohesivas relativamente mayores y propiedades adherentes relativamente menores para mantener el espacio. Tales agentes se denominan aquí agentes "cohesivos".

Se han empleado diversos agentes viscoelásticos en un esfuerzo para proporcionar las necesidades descritas previamente. Por ejemplo, HPMC al 5% proporciona buena capacidad de revestimiento para la protección de tejidos. Sin embargo, puesto que la adhesión a los tejidos de este polímero es alta, la HPMC es más difícil de retirar del tejido, y tales esfuerzos de retirada pueden afectar adversamente al tejido. Esto también es particularmente crítico en la cirugía ocular, ya que un residuo de agente viscoelástico que permanezca en el ojo después de la cirugía puede bloquear el flujo natural de humor acuoso y posiblemente inducir glaucoma. Por otra parte, los polímeros con un alto grado de elasticidad (cohesividad) han proporcionado la retirada fácil y completa del agente viscoelástico. Sin embargo, estos agentes altamente cohesivos no proporcionan el nivel apropiado de capacidad de revestimiento y de ahí que solo proporcionen un nivel limitado de protección tisular. Así, en la mayoría de los casos, se desea emplear agentes que posean extremos de ambas propiedades.

Puesto que las propiedades de adhesión y cohesión están inversamente relacionadas (es decir, incrementar una propiedad disminuye la otra), los agentes viscoelásticos actuales no poseen un alto grado de ambas propiedades, sino que en general tienden a exhibir una magnitud bastante mayor de una propiedad y un carácter considerablemente menor que la otra propiedad, o un compromiso entre las dos propiedades. Para explotar las ventajas de ambos tipos de propiedades, los médicos han empleado regímenes viscoelásticos que emplean dos composiciones diferentes que contienen los diferentes tipos de agentes (véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº 5.273.056 (McLaughlin y otros)).

Sumario de la invención

La presente invención se dirige a sistemas viscoelásticos conmutables. Los sistemas viscoelásticos de la presente invención comprenden un sistema gelificable de dos partes, en el que el gel se crea mediante la reticulación variable de un compuesto de borato con uno o más galactomananos. La gelificación es completamente reversible manipulando el pH.

Durante el uso, una composición Parte I, que contiene uno o más galactomananos en presencia o ausencia de un compuesto de borato, se administra durante la cirugía como una composición adherente. Cuando ha de iniciarse la siguiente fase de la cirugía, la composición de la Parte II, que comprende una cantidad reticuladora de un compuesto de borato, se administra a la composición de la Parte I in situ, activando o activando adicionalmente de ese modo la gelificación de la composición que contiene galactomanano. La mezcla de la Parte I y II forma una composición altamente cohesiva que proporciona capacidades de mantenimiento de espacios y fácil aspiración del sistema viscoelástico después del cierre de la cirugía.

Los sistemas viscoelásticos de la presente invención proporcionan las ventajas de un sistema de gelificación conmutable, en donde una composición puede administrarse como un líquido o un líquido parcialmente gelificado y más tarde convertirse en un gel. De acuerdo con esto, una ventaja de los sistemas viscoelásticos de la presente invención es que proporcionan niveles óptimos tanto de propiedades adhesivas como de propiedades cohesivas en un solo sistema. Otra ventaja de los sistemas es que son conmutables, es decir, pueden convertirse de un sistema adherente en un sistema cohesivo durante la cirugía. Las composiciones viscoelásticas actuales han empleado ácido hialurónico y otros polímeros presentes en la naturaleza. La preparación y la esterilización de estos agentes generalmente es costosa, dando como resultado composiciones viscoelásticas relativamente costosas. Los sistemas de la presente invención comprenden agentes relativamente económicos. Así, otra ventaja de los sistemas de la presente invención es que son relativamente bajos en coste para producir. Otra ventaja más de los sistemas de la presente invención es que proporcionan un grado relativamente alto de reproducibilidad de las características del gel a través de diversos tipos y fuentes de galactomanano (véase la figura 3). Esta característica permite el intercambio de fuente sin un reprocesamiento intensivo de las composiciones de la presente invención.

Los métodos de la presente invención implican el uso quirúrgico de las composiciones de la presente invención.

La presente invención también se dirige a métodos de esterilización de los galactomananos que implican tratamiento en autoclave.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una gráfica que ilustra las características de gelificación de diversas concentraciones de goma guar en presencia de borato, relativas al pH.

La figura 2 es una gráfica que ilustra las características de gelificación de diversas concentraciones de borato en presencia de goma guar, relativas al pH.

La figura 3 es una gráfica que ilustra la uniformidad de las características de gelificación de tres tipos/fuentes diferentes de goma guar.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se dirige a un sistema viscoelástico para usar en el ojo, sistema que comprende uno o más galactomananos y una cantidad reticuladora de uno o más compuestos de borato, estando el sistema en dos partes, Parte I y Parte II, en el que cuando dichas partes se combinan en el ojo, se forma un gel o un gel parcial reticulado que tiene una viscosidad y cohesividad mayores que la viscosidad o la cohesividad de la Parte I sola, y en el que la Parte I comprende dicho galactomanano o galactomananos y la Parte II comprende dicho borato o boratos, o la Parte I comprende dicho galactomanano o galactomananos y dicho compuesto o compuestos de borato, y la Parte II comprende un agente que afecta al pH para facilitar la gelificación de la mezcla. La presente invención también se dirige a métodos para usar estas composiciones para tratar diversas cirugías y, en particular, cirugías oftálmicas tales como cirugías de cataratas, de trabeculectomía y de vitrectomía.

Las composiciones de la presente invención comprenden un sistema en dos partes. Las dos composiciones se formulan de tal modo que un incremento o una disminución de la gelificación de la primera parte se manipula mediante la mezcla de la segunda parte con la primera parte. De acuerdo con esto, la primera parte, denominada aquí "Parte I", comprenderá uno o más polímeros de galactomanano y opcionalmente una cantidad de un compuesto de borato. En general, la segunda parte, denominada aquí "Parte II", comprenderá una cantidad reticuladora de al menos un compuesto de borato. Según se usa aquí, el término "cantidad reticuladora" se refiere a la cantidad de un compuesto de borato suficiente para facilitar la reticulación de borato-galactomanano de las composiciones de la Parte I y la Parte II, tal que la mezcla de las composiciones se incrementa en viscosidad y cohesividad sobre la composición de la Parte I. Alternativamente, la composición de la Parte I puede contener tanto el galactomanano como los compuestos de borato a un pH ligeramente ácido con relación al pH fisiológico, y la composición de la Parte II puede contener una solución salina capaz de incrementar el pH de la composición de la Parte I, de modo que la gelificación se efectúa mediante la mezcla de las Partes I y II.

Los tipos de galactomanano que pueden usarse en la presente invención se derivan típicamente de goma guar, goma de algarrobilla y goma de malanga. Según se usa aquí, el término "galactomanano" se refiere a polisacáridos derivados de las gomas naturales previas o gomas naturales o sintéticas similares que contienen restos de manosa o galactosa, o ambos grupos, como los componentes estructurales principales. Galactomananos preferidos de la presente invención están formados por cadenas lineales de unidades de (1-4)-\beta-D-manopiranosilo con unidades de \alpha-D-galactopiranosilo unidas por enlaces (1-6). Con los galactomananos preferidos, la relación de D-galactosa a D-manosa variará, pero generalmente será de aproximadamente 1:2 a 1:4. Los galactomananos que tienen una relación de D-galactosa:D-manosa de aproximadamente 1:2 son los más preferidos.

Para limitar la extensión de la reticulación y proporcionar una característica de gel más blanda, pueden utilizarse galactomananos químicamente modificados. De acuerdo con esto, las variaciones químicamente modificadas de los polisacáridos descritos previamente también se incluyen en la definición de "galactomanano". Por ejemplo, pueden realizarse substituciones con hidroxietilo, hidroxipropilo y carboximetilhidroxipropilo en los galactomananos de la presente invención. Si se desea modificar los galactomananos, se prefieren particularmente substituciones no iónicas de los galactomananos, tales como los que contienen grupos alcoxi y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, substituciones con hidroxipropilo). Las substituciones en las posiciones de los hidroxilos no cis son las más preferidas. Un ejemplo de substitución no iónica de un galactomanano de la presente invención es hidroxipropilguar, con una relación de substitución molar de menos de aproximadamente 0,6.

Los compuestos de borato que pueden usarse en las composiciones de la presente invención son ácido bórico y otras sales farmacéuticamente aceptables tales como borato sódico (bórax) y borato potásico. Según se usa aquí, el término "borato" se refiere a todas las formas farmacéuticamente aceptables de borato.

Las composiciones de la Parte I de los sistemas viscoelásticos de la presente invención comprenden uno o más galactomananos en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 5,0% peso/volumen ("p/v"). Preferiblemente, las composiciones contendrán de 1,0 a 3,0% (p/v) de galactomanano, y, lo más preferiblemente, las composiciones contendrán de 1,0 a 2,0% (p/v) de galactomanano. Según se indica previamente, la composición de la Parte I puede contener opcionalmente un compuesto de borato. Si se desea una viscosidad mayor que la de una composición de la Parte I de galactomanano no reticulado, entonces una cantidad reticuladora variable de un compuesto de borato puede añadirse a la composición para facilitar una naturaleza de escasamente a parcialmente gelificada (y una viscosidad mayor) de la composición de la Parte I. Tal cantidad de un compuesto de borato dependerá de la cantidad de galactomanano presente, la tonicidad y los niveles de pH de la composición de la Parte I, así como de la presencia de otros ingredientes. En general, tal cantidad de borato será de hasta 5,0% (p/v).

Las composiciones de la Parte II de los sistemas viscoelásticos de la presente invención comprenderán generalmente una cantidad reticuladora de un compuesto de borato. En general, tal cantidad será de aproximadamente 0,05 a 5% (p/v). Preferiblemente, las composiciones contendrán de 0,5 a 2,0% (p/v) de un compuesto de borato, y, lo más preferiblemente, las composiciones contendrán de 0,1 a 0,65% (p/v) de un compuesto de borato. Alternativamente, la composición de la Parte I comprenderá la totalidad del compuesto de borato, en donde la composición de la Parte II comprenderá una cantidad de agente o agentes que afectan a la tonicidad y el pH necesarios para facilitar la gelificación de la mezcla de la Parte I y la Parte II.

Las cantidades particulares del galactomanano y el borato variarán, dependiendo de las propiedades de gelificación particulares deseadas. En general, la concentración de borato y galactomanano puede manipularse para llegar a la viscosidad apropiada de la composición de la Parte I, y la viscosidad/cohesividad apropiadas de la combinación de las composiciones de la Parte I y la Parte II. Según se muestra en las figuras 1 y 2, manipular la concentración de borato a galactomanano proporciona una gelificación más fuerte o más débil a un pH dado. Si se desea una composición fuertemente gelificante, entonces la concentración de borato o galactomanano puede incrementarse. Si se desea una composición de gelificación más débil, tal como una composición parcialmente gelificante, entonces la concentración de borato o galactomanano puede reducirse. Otros factores pueden influir en las características de gelificación de las composiciones de la presente invención, tales como la naturaleza y la concentración de ingredientes adicionales en las composiciones, tales como sales, agentes farmacéuticamente activos, etc. Generalmente, las composiciones de la Parte I no gelificadas preferidas de la presente invención, es decir, las composiciones que exhiben un carácter adhesivo relativamente alto, tendrán una viscosidad de aproximadamente 500 a 50.000 cps.

Los galactomananos de la presente invención pueden obtenerse a partir de numerosas fuentes. Tales fuentes incluyen goma guar, goma de algarrobilla y goma de malanga, según se describe adicionalmente más adelante. Adicionalmente, los galactomananos también pueden obtenerse mediante rutas sintéticas clásicas o pueden obtenerse mediante la modificación química de galactomananos presentes en la naturaleza.

La goma guar es el endospermo triturado de Cyamopisis tetragonolobus (L.) Taub. La fracción soluble en agua (85%) se denomina "guarano" (peso molecular de 220.000), que consiste en cadenas lineales de unidades de (1-4)-\beta-D-manopiranosilo con unidades de \alpha-D-galactopiranosilo unidas por enlaces (1-6). La relación de D-galactosa a D-manosa en el guarano es aproximadamente 1:2. La goma se ha cultivado en Asia durante siglos y se usa principalmente en productos alimenticios y de cuidado personal por su propiedad espesante. Tiene de 5 a 8 veces el poder espesante del almidón. Sus derivados, tales como los que contienen substituciones de hidroxipropilo o cloruro de hidroxipropiltrimonio, han estado disponibles comercialmente desde hace más de una década. La goma guar puede obtenerse, por ejemplo, de Rhone-Polulenc (Cranbury, New Jersey), Hercules, Inc. (Wilmington, Delaware) y TIC Gum, Inc. (Belcamp, Maryland).

La goma de algarrobilla o goma de garrofa es el endospermo refinado de la semilla del árbol de la garrofa, Ceratonia siliqua. La relación de galactosa o manosa para este tipo de goma es aproximadamente 1:4. El cultivo del árbol de la garrofa es antiguo y bien conocido en la técnica. Este tipo de goma está disponible comercialmente y puede obtenerse de TIC Gum, Inc. (Bekamp, Maryland) y Rhone-Polulenc (Cranbury, New Jersey).

La goma de malanga se deriva de la goma de semillas refinada del árbol de la malanga. La relación de galactosa a manosa es aproximadamente 1:3. La goma de malanga no se produce en los EE.UU. comercialmente, pero la goma puede obtenerse de diversas fuentes de otros países.

Galactomananos substituidos están disponibles comercialmente de Rhone-Polulenc (Cranbury, New Jersey).

Pueden añadirse otros ingredientes a las composiciones de la Parte I de la presente invención. Tales ingredientes pueden incluir generalmente agentes de ajuste de la tonicidad, un agente o agentes farmacéuticos activos y agentes de ajuste del pH. Si ha de añadirse un agente o agentes farmacéuticos relativamente insolubles a las composiciones de la Parte I, entonces pueden emplearse diversos solubilizantes para ayudar a la solubilización del agente o los agentes. Otros agentes polímeros o monómeros, tales como polietilenglicol y glicerol, también pueden añadirse para un procesamiento especial. Agentes de tonicidad útiles en las composiciones de la presente invención pueden incluir sales tales como cloruro sódico, cloruro potásico y cloruro cálcico; agentes de tonicidad no iónicos pueden incluir propilenglicol y glicerol; agentes solubilizantes pueden incluir Cremophor EL® y Tween 80; y agentes de ajuste del pH pueden incluir ácido clorhídrico, Tris, trietanolamina e hidróxido sódico. En general, las composiciones de la Parte I se envasarán para una aplicación en dosis unitarias. Con estos tipos de envases, el producto se envasa estérilmente y se usa para un procedimiento quirúrgico, descartando cualquier producto restante. Sin embargo, si las composiciones de la Parte I de la presente invención se envasan para una aplicación de múltiples dosis, se añadirá un conservante adecuado a la composición. Conservantes adecuados pueden incluir, por ejemplo, cloruro de benzalconio, polyquaternium-1 y polihexametilenbiguanida. El listado previo de ejemplos se da con propósitos ilustrativos y no pretende ser exhaustivo. Ejemplos de otros agentes útiles para los propósitos precedentes son bien conocidos en el campo de la formulación oftálmica y son contemplados por la presente invención.

Pueden añadirse otros agentes a las composiciones de la Parte II de la presente invención. Tales ingredientes pueden incluir los descritos generalmente en el párrafo precedente. Sin embargo, la función primaria de las composiciones de la Parte II es activar un gel en combinación con la composición de la Parte I. Así, aunque la composición de la Parte I se añada al sitio del tejido con propósitos terapéuticos, la composición de la Parte II generalmente sólo se utiliza para preparar una combinación de la Parte I y la Parte II de gel cohesivo y, de ahí, fácilmente aspirable y rápidamente retirable. Por lo tanto, las composiciones de la Parte II generalmente sólo comprenderán otros ingredientes necesarios para transferir la cantidad reticuladora de un compuesto de borato a la composición de la Parte I. Tales ingredientes serán típicamente sales u otros agentes de tonicidad, y agua. Según se indica previamente, si la composición de la Parte I contiene opcionalmente tanto el galactomanano como el compuesto de borato a un pH ligeramente ácido, entonces la composición de la Parte II puede formularse para aportar una cantidad de agente de tonicidad/agente modificador del pH para facilitar la formación del gel. En general, de forma similar a las composiciones de la Parte I, las composiciones de la Parte II se formularán típicamente para una aplicación en dosis unitarias. Sin embargo, si las composiciones de la Parte II de la presente invención están envasadas para aplicación de múltiples dosis, se añadirá a la composición un conservante adecuado. Conservantes adecuados pueden incluir los descritos previamente.

La esterilización del polisacárido de galactomanano puede efectuarse mediante tratamiento en autoclave. Puesto que los polímeros sufren despolimerización a las condiciones extremas del tratamiento en autoclave, generalmente se prefiere un tratamiento en autoclave no acuoso. Este puede efectuarse dispersando el polímero en un líquido orgánico adecuado, tal como polietilenglicoles de bajo peso molecular. La suspensión resultante puede tratarse en autoclave a continuación para esterilizar el polímero. El polímero esterilizado se hidrata a continuación asépticamente, antes de la mezcla con los otros ingredientes.

El siguiente ejemplo ilustra un nuevo método para esterilizar un polisacárido de galactomanano de la presente invención:

De forma preliminar, un recipiente de combinación (bote de presión de acero inoxidable de 20 l), un filtro de esterilización de 0,2 micras, un recipiente receptor (Carboy de 20 l), un filtro de acabado de 4,5 micras, un filtro de esterilización de 0,2 micras, un filtro de purga y el equipo de carga se esterilizan mediante el tratamiento en autoclave.

En un vaso de precipitados equipado con un agitador superior, añádase la cantidad pesada de polietilenglicol 400 (200 g). Mientras se mezcla lentamente, dispérsese la cantidad pesada de goma de hidroxipropil("HP")guar (100 g). Mézclese hasta que sea completamente homogéneo. En una botella Schott de 500 ml, equipada con una barra de agitación magnética, pésense exactamente 120,0 g de la dispersión de goma de HPguar/PEG-400. Prepárese para esterilizar mediante tratamiento en autoclave. En una segunda botella Schott de 500 ml idéntica, pésense exactamente 120,0 g de la misma dispersión. Prepárese para usar como un patrón durante el ciclo de tratamiento en autoclave. Añádanse a ambas botellas 1,3 ml de agua purificada (equivalente en cantidad, en volumen, de la suspensión de microorganismos usada para inocular las botellas durante el estudio de convalidación). Mézclense ambas botellas durante 10 minutos usando una placa de agitación magnética. Trátese en autoclave la dispersión de goma de HPguar/PEG-400 usando el ciclo de tiempo-temperatura convalidado de 80 minutos a 125ºC.

El otro grupo de ingredientes que ha de inocularse en la formulación final puede prepararse separadamente mediante diversos métodos conocidos en la técnica. La mezcla resultante puede añadirse mediante filtración estéril al recipiente de combinación, junto con la preparación de goma de HPguar/PEG-400.

Transfiérase asépticamente la dispersión de goma de HPguar/PEG-400 esterilizada al recipiente de combinación preesterilizado. Enjuáguese el contenido de la botella con agua purificada esterilizada. Llévese el contenido del recipiente de combinación hasta exactamente 95% del peso de la partida teórica (19,0 litros o 19,6 kg) usando agua purificada estéril a temperatura ambiente. Déjese que la suspensión de goma de HPguar/PEG se hidrate mientras se mezcla, a velocidad moderada, en el recipiente de combinación durante un mínimo de 2 horas. Transfiérase el contenido del recipiente de combinación a través de un filtro de refino preesterilizado de 4,5 micras al recipiente receptor preesterilizado equipado con una barra de agitación. Existirá alguna pérdida de contenido debido al producto que queda en la carcasa del filtro y el cartucho del filtro. (Si se usa un bote a presión como recipiente de combinación, la presión recomendada para la filtración de clarificación es aproximadamente 30 psi). Compruébese y ajústese el pH, si es necesario, hasta 6,9-7,1 (objetivo 7,0) usando NaOH 1N o HCl 1N. Se necesitan aproximadamente 3-4 ml de NaOH 1N por litro de peso de la partida final para alcanzar el pH deseado. Añádase una cantidad suficiente hasta el peso final de la partida usando agua purificada estéril. Mézclese a baja velocidad durante un mínimo de 30 minutos.

Los métodos de la presente invención implican el uso de diversos agentes viscoelásticos que tienen diferentes propiedades adherentes o cohesivas. Los expertos en la técnica reconocerán que los sistemas de la presente invención pueden ser empleados por el cirujano experto en una variedad de procedimientos quirúrgicos.

Para porciones de procedimientos quirúrgicos que implican facoemulsificación y/o manipulación tisular, por ejemplo cirugía de cataratas, las composiciones viscoelásticas de la Parte I que poseen propiedades adherentes relativamente mayores y propiedades cohesivas relativamente menores proporcionarán protección tisular superior. Para composiciones de la Parte I tales como estas, que se están empleando principalmente con propósitos protectores, una viscosidad funcionalmente deseable será una viscosidad suficiente para permitir que una capa protectora de tal agente permanezca sobre el tejido o las células de interés durante la etapa o las etapas quirúrgicas que se realicen. Tal viscosidad será típicamente de aproximadamente 500 cps a aproximadamente 50.000 cps (a una velocidad de cizallamiento de 2 s^{-1} y 25ºC), y preferiblemente, será de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 40.000 cps. Tales agentes adherentes son capaces de proporcionar la función protectora previamente analizada, y sin embargo no son propensos a una retirada accidental, que podría poner en peligro el tejido delicado que se protege. Las composiciones adherentes de la Parte I de la presente invención también pueden usarse con propósitos de mantenimiento de espacios antes de la aplicación de las composiciones de la Parte II.

Después de la etapa de facoemulsificación, las porciones de los procedimientos quirúrgicos que implican manipulación de lentes intraoculares son mejor realizadas generalmente por sistemas viscoelásticos activados con gel (composiciones de la Parte I y la Parte II) que proporcionan requisitos de llenado de espacios y facilidad de retirada. Tales agentes se denominan aquí agentes "cohesivos". Para sistemas activados con gel altamente cohesivos (es decir, composiciones de la Parte I y la Parte II combinadas) que se emplean principalmente con propósitos de mantenimiento de espacios en oposición a propósitos protectores, una viscosidad funcionalmente deseable será una viscosidad suficiente para permitir que el cirujano experto use tal agente como una herramienta blanda para manipular o soportar el tejido de interés durante la etapa o las etapas quirúrgicas que se realizan. Tales agentes altamente cohesivos son capaces de mantener el espacio intraocular y manipular el tejido sin adherirse a él. Cuando su propósito ha sido atendido, pueden, debido a sus propiedades cohesivas, retirarse fácilmente con trauma mínimo para el tejido circundante. Por otra parte, cuando una composición de la Parte I de la presente invención es activada por gel mediante la adición de una composición de la Parte II de la presente invención, el gel (que tiene una propiedad cohesiva mayor) puede retirarse fácilmente y completamente, minimizando de ese modo complicaciones resultantes de la aspiración excesiva de los agentes menos cohesivos y el posible pico de presión intraocular resultante de la retirada incompleta de las composiciones adherentes in situ.

La presente invención también puede usarse en cirugía de trasplante corneal. Junto con la retirada del botón corneal del paciente, es deseable reemplazar el humor acuoso con un agente altamente viscoso que proporcione un lecho firme para soportar la córnea donante, y sin embargo sea susceptible de una retirada fácil al terminar la cirugía. El injerto donante, por otra parte, requiere una protección máxima del trauma quirúrgico y por lo tanto debe revestirse como un agente más adherente diferente. La cirugía de trasplante corneal también implica los riesgos de inflamación y daño celular. Así, las composiciones de la presente invención también son útiles en la cirugía de este tipo.

Las composiciones de la presente invención también pueden usarse en cirugía del segmento posterior. En un procedimiento de separación retinal, por ejemplo, se usará una composición cohesiva altamente viscosa de la presente invención para manipular la resina hasta la posición contra la membrana basal del coroides. Pequeñas cantidades de una composición más adherente de la presente invención pueden inyectarse detrás de la retina antes o después de tal manipulación para mantener temporalmente el contacto entre la resina y la membrana basal mientras se realizan procedimientos de unión permanente bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, adhesión o soldadura lasérica).

Los métodos de la presente invención también se dirigen a usar los sistemas de la presente invención para mejorar complicaciones que surgen de la cirugía de filtración de glaucoma. La cirugía de filtración de glaucoma implica la creación quirúrgica de una fístula con un colgajo conjuntival que permite el drenaje directo de humor acuoso de la cámara anterior hacia el tejido conjuntival disminuyendo de ese modo la presión intraocular elevada asociada con el glaucoma. Sin embargo, en muchos pacientes, la "ampolla" de filtración cicatriza o sana de modo que ya no puede producirse drenaje acuoso. Para mantener una cámara profunda y mejorar la visualización durante la cirugía, los sistemas viscoelásticos de la presente invención se inyectarán en la cámara anterior del ojo. La adición de estos sistemas mejorará estados inflamatorios resultantes de la cirugía, la fibroplasia y disminuirán la rotura de la ampolla.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente composiciones viscoelásticas oftálmicas preferidas de la presente invención:

Ejemplo 2

Lo siguiente es un ejemplo de un sistema viscoelástico que comprende una composición viscoelástica de la Parte I y una composición de activación con gel de la Parte II:

Parte I

Compuesto	Cantidad % (p/v)
Goma Guar	2,0
Polietilenglicol 400 ("PEG-400")	2,0
Cloruro Sódico	0,6
Hidróxido Sódico/Acido Clorhídrico	pH 7,4
Agua Purificada	CS

La formulación previa se prepara dispersando en primer lugar goma guar en PEG-400 y tratando en autoclave la suspensión (Parte I). Se disuelve a continuación cloruro sódico en 50% del volumen de agua y se filtra estérilmente en un recipiente receptor como Parte II. La Parte I se añade a continuación a la Parte II asépticamente y se deja que el polímero se hidrate. El pH puede ajustarse a continuación asépticamente y la partida se lleva a continuación hasta el peso (volumen) final. La solución combinada se hace pasar a continuación a través de un filtro de refino de 1,0 \mum, asépticamente, para retirar los materiales en partículas.

Parte II

Compuesto	Cantidad % (p/v)
Borato Sódico	0,25
Cloruro Sódico	0,4
Hidróxido Sódico/Acido Clorhídrico	pH 7,4
Agua Purificada	CS

La invención en sus aspectos más amplios no está limitada a los detalles específicos mostrados y descritos previamente. Pueden realizarse desviaciones de tales detalles dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas sin apartarse de los principios de la invención y sin sacrificar sus ventajas.

Claims (9)

1. Un sistema viscoelástico para usar en el ojo, sistema que comprende uno o más galactomananos y una cantidad reticuladora de uno o más compuestos de borato, estando el sistema en dos partes, Parte I y Parte II, en el que cuando dichas partes se combinan en el ojo, se forma un gel o gel parcial reticulado que tiene una viscosidad y una cohesividad mayores que la viscosidad o la cohesividad de la Parte I sola, y en el que la Parte I comprende dicho galactomanano o galactomananos y la Parte II comprende dicho borato o boratos, o la Parte I comprende dicho galactomanano o galactomananos y dicho compuesto o compuestos de borato y la Parte II comprende un agente que afecta al pH para facilitar la gelificación de la mezcla.

2. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la concentración del galactomanano en la Parte I es de 0,5 a 5,0% (p/v) y la concentración del compuesto de borato es de 0,05 a 2,0% (p/v).

3. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el galactomanano se selecciona de goma guar, goma de algarrobilla, goma de malanga y derivados químicamente modificados de las mismas.

4. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el compuesto de borato se selecciona de ácido bórico, borato sódico, borato potásico y combinaciones de los mismos.

5. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el galactomanano es hidroxipropilguar y el compuesto de borato es ácido bórico.

6. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el galactomanano es goma guar y el compuesto de borato es ácido bórico.

7. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en el que el hidroxipropilguar o la goma guar está en una concentración de 1,0 a 3,0 (p/v) y el ácido bórico está en una concentración de 0,1 a 0,75% (p/v).

8. Un sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la composición de la Parte I comprende además uno o más agentes farmacéuticamente activos.

9. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el agente farmacéuticamente activo se selecciona de agentes antihipertensivos, antiglaucoma, neuroprotectores, angiostáticos, antimicrobianos y antiinflamatorios.