DE2805248A1

DE2805248A1 - Hydrophobe salbenzusammensetzungen und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2805248A1
Application number: DE19782805248
Authority: DE
Inventors: Edward Arnold Duncan Richards; James Arnold Stead
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-02-08
Filing date: 1978-02-08
Publication date: 1978-08-10
Also published as: NL7801464A; AU3306478A; CA1098826A; FR2379284A1; DK55378A; GB1599159A; BE863723A; ZA78387B; JPS53101520A; FR2379284B1

Description

RQUSSEL-UCLAF, Paris,, Frankreich

Hydrophobe Salbenzusammensetzungen und ihre

Verwendung

Die Erfindung betrifft hydrophobe Salben, die antimikrobiell wirksame Substanzen enthalten.

Bei der Behandlung von offenen Wunden und Verbrennungen ist es im allgemeinen erforderlich, das betroffene Gebiet mit einer hydrophoben Salbe abzudecken, wobei oft Tüll, Mull oder andere Gewebe aufgelegt werden, die mit der Salbe imprägniert sind. In vielen Fällen enthalten derartige Salben antimikrobiell wirksame Substanzen, um Mikrobeninfektionen zu verhindern oder zu bekämpfen. So werden beispielsweise Antibiotika wie Framycetin, Neomycin oder Fucidin in derartigen Salben verwendet; die sehr breite topische Anwendung von Antibiotika kann allerdings zur Entwicklung resistenter pathogener Stämme führen, weshalb es oft günstiger erscheint, synthetische antimikrobiell wirksame Substanzen einzusetzen.

Auf der anderen Seite können zahlreiche synthetische antimikrobiell wirksame Substanzen, insbesondere Chlorhexidin und seine Salze, durch Serum inaktiviert werden, so daß ihre Wirksamkeit bei der Behandlung offener Wunden und Verbrennungen bei Anwesenheit großer Serummengen erheblich verringert wird.

Der Erfindung liegt demgegenüber die überraschende Fest-

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stellung zugrunde, daß es möglich ist, die Wirksamkeit hydrophober, Chlorhexidin und/oder ein Salz davon enthaltender Salben durch Einbringen eines nichtionischen, nicht antimikrobiellen grenzflächenaktiven Stoffs erheblich zu steigern.

Von Chlorhexidin und seinen Salzen, beispielsweise Mineralsäuresalzen wie dem Dihydrochlorid und Salzen organischer Säuren wie etwa dem Diacetat und Digluconat, ist bekannt, daß sie durch Serum und ähnliche organische Materialien, wie sie an der Oberfläche von Verbrennungen und Wunden reichlich vorkommen, in erheblichem Ausmaß inaktiviert werden.

Es wurde zunächst festgestellt, daß Chlorhexidin und seine Salze durch grenzflächenaktive Stoffe ebenso wie zahlreiche andere Mittel oder Wirkstoffe ebenfalls über einen weiten Bereich des HLB-Werts nach dem HLB-System (im folgenden kurz als HLB (hydrophilic lipophiüc balance) bezeichnet) in ihrer Wirksamkeit verringert werden, so daß anfängliche Versuche zu dem Schluß führten, daß das Einbringen eines grenzflächenaktiven Stoffs in derartige Formulierungen zu einer Steigerung der durch das Serum hervorgerufenen Inaktivierung führen würde. Aus systematischen experimentellen Untersuchungen ergab sich allerdings in überraschender Weise, daß der grenzflächenaktive Stoff und das Serum bei der Freisetzung des Chlorhexidins aus der Salbengrundlage in synergistischer Weise zusammenwirken, wobei es ferner überraschend ist, daß die so gesteigerte Freisetzung die kombinierte Inaktivierungswirkung durch das Serum und den grenzflächenaktiven Stoff auf Chlorhexidin erheblich überwiegt. Obgleich theoretische Untersuchungen über den Einfluß grenzflächenaktiver Stoffe auf die Freisetzung pharmazeutisch wirksamer Substanzen vorliegen, wurde im Fall der dem Hexidin am nächsten kommenden Wirkstoffe, nämlich der antimikrobiell

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wirksamen phenolischen Substanz Hexachlorophen, die Freisetzung des Wirkstoffs durch Einbringen grenzflächenaktiver

einen
Stoffe über weiten HLB-Bereich nicht nur kaum wesentlich verbessert, sondern im Mittel sogar merklich verringert.

Über den Einfluß des Serums auf eine derartige Freisetzung wurde nichts angegeben. Im Gegensatz dazu ist die Freisetzungsgeschwindigkeit des Chlorhexidins aus erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Serum sehr ausgeprägt. So wurden beispielsweise für die Freisetzung von Chlorhexindiacetat aus einer 0,5 #igen Suspension in weißem, weichem Paraffin in Serum in 24 h ein Wert von 14,6 /Ug/ml in Abwesenheit eines grenzflächenaktiven Stoffs und Werte zwischen 8o,0 und 334 /Ug/ml in Gegenwart verschiedener grenzflächenaktiver Stoffe in einer Konzentration von 1 <p ermittelt. Die Ergebnisse zeigen ferner, daß die Wirksamkeit der Salbenzusammensetzungen gegen Staphylococcus aureus und andere Mikroorganismen im üblichen antimikrobiellen Spektrum des Chlorhexidins durch Einbringen eines grenzflächenaktiven Stoffs erheblich gesteigert wird. So neigen Paraffinzusammensetzungen, die Chlorhexidinsalze ohne Zusatz grenzflächenaktiver Stoffe enthalten, zur Freisetzung des Chlorhexidins ⁱⁿ Mengen unterhalb der minimalen Hemmkonzentration gegenüber zahlreichen allgemein pathogenen Mikroorganismen, während die minimalen Hemmkonzentrationen durch Einbringen eines grenzflächenaktiven Stoffs erfindungsgemäß leicht überstiegen werden können.

Die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendbaren grenzflächenaktiven Stoffe können HLB-Werte aufweisen, die innerhalb eines weiten Bereichs variieren. In der Praxis sind grenzflächenaktive Stoffe mit HEB-Werten über 18,0 nicht bevorzugt; im allgemeinen sind wasserunlösliche grenzflächenaktive Stoffe am meisten geeignet. Der HLB-Wert der erfindungsgemäß eingesetzten grenzflächenaktiven Stoffe liegt

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andererseits vorzugsweise im Bereich von 1,0 bis 9,0" und ist vorteilhafterweise größer als 2,0. Besonders günstige Klassen grenzflächenaktiver Stoffe sind die der langkettigen Ester von Zuckern und Zuckeralkoholen. In derartigen grenzflächenaktiven Stoffen kann der Zuckeranteil beispielsweise aus Rohrzucker oder Glucose bestehen; geeignete Zuckeralkohole sind etwa Mannit und Sorbit. Die Säuren, aus denen die langkettigen Ester hergestellt werden, enthalten vorzugsweise 12 bis 20 C-Atomej Beispiele hierfür sind etwa Laurinsäure, ölsäure, Stearinsäure und Palmitinsäure» Die Ester sind im allgemeinen Monoester. Der grenzflächenaktive Stoff kann ferner eine Einzelverbindung sein oder ein Gemisch darstellen. Günstig verwendbar sind ferner Polyoxyäthylenderivate derartiger Zuckeralkohole und ihre Ester; diese können beispielsweise etwa 20 Oxyäthyleneinheiten enthalten.... Grenzflächenaktive Stoffe dieses Typs weisen im allgemeinen höhere HLB-Werte als einfache Ester von Zuckeralkoholen auf; dabei sind wasserlösliche Stoffe weniger bevorzugt.

Die. Konzentration des grenzflächenaktiven Stoffs in den erfinduiigsgemäßen Zusammensetzungen beträgt günstigerweise weniger als 10 Gew.-$. Höhere Konzentrationen können den hydrophoben Charakter der Salben in signifikanter Weise verringern und eine wesentliche Wasseraufnahme ermöglichen, wie dies bei absorbierenden ^genler Fall ist» die zu einer gleichartigen Verwendung wie die erfindüngsgemäßen hydrophoben Sälben allgemein ungeeignet sind. Die Konzentration des grenzflächenaktiven Stoffs liegt vorzugsweise unter 5 Gew.-% und vorteilhaft unter 2 Gew.-%, Konzentrationen an grenzflächenaktivem Stoff unter 0,1 Gew.-^ erwiesen sich zwar als wirksam, bevorzugte Konzentrationen liegen allerdings über 0,5 Gew.-fa.

Die Konzentration der antimikrobiell wirksamen Substanz

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in der erfindungsgemäßen Salbenzusamraensetzung hängt von ihrer Wirksamkeit sowie von den physikalischen Eigenschaften sowohl der antimikrobiell wirksamen Substanz als auch der Salbe ab. Im Fall von Chlorhexidin und seinen Salzen liegt die bevorzugte Konzentration in der Salbe über 0,01 Gew. -$, noch bevorzugter über 0,1 Gew.-^, und ist vorzugsweise nicht größer als 2,0 Gew.-%, noch bevorzugter nicht größer als 1,0 Gew.-^; die genannten Obergrenzen sind allerdings mehr durch wirtschaftliche Überlegungen als durch physiologische Wirkung bestimmt.

Die Salbengrundlage ist günstigerweise eine Weichparaffingrundlage, die im allgemeinen aus einem Gemisch von Paraffinwachsen sowie gegebenenfalls ölen mit der erwünschten Salbenkonsistenz besteht. Dabei ist Weichparaffin bevorzugt. Andere hydrophobe Substanzen können ebenfalls anwesend sein.

Wie oben angegeben kann die Salbe günstigerweise auf einem Tüll-, Mull- oder ähnlichen Gewebe als Trägermaterial aufgebracht werden, um eine gleichmäßige Salbenschicht vorsehen zu können, die leicht gehandhabt und aufgebracht werden kann. Das Gewebe ist dabei ebenso wie die gesamte Zusammensetzung steril. Das Material wird günstigerweise in sterilen Beuteln vorgesehen, die jeweils ein einziges Stück des imprägnierten Gewebes enthalten.

Die erfindungsgemäße Salbe kann in einfacher Weise durch Einrühren der verschiedenen Bestandteile in das geschmolzene Paraffin oder eine andere Salbengrundlage hergestellt werden, wie dies in den nachfolgenden Beispielen erläutert ist;

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Beispiel 1 -

Chlorhexidinacetat 0,5

Sorbitanmonooleat 1,0

weißes Weichparaffin 98,5

Beispiel 2

Gew.-%

Chlorhexidiiihydrochlorid 1,0

Sorbitanmonopalmitat 2,0

gelbes Weiohparaffin 97/0

Beispiel 3

Chlorhexidinhydroehlorid 1,0
Sorbitanmonopalmitat 1,0
weißes Weichparaffin 98,0

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Claims

Ansprüche

1. Hydrophobe Salbenzusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine hydrophobe Salbengrundlage enthalten, in der ein nichtionischer, nicht antimikrobiell wirksamer grenzflächenaktiver Stoff sowie Chlorhexidin und/oder ein Salz des Chlorhexidins dlspergiert sind.

2. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der grenzflächenaktive Stoff wasserunlöslich ist.

J5. Zusammensetzungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der grenzflächenaktive Stoff einen HLB-Wert im Bereich von 1,0 bis 9,0 besitzt.

4. Zusammensetzungen nach Anspruch 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß der grenzflächenaktive Stoff ein langkettiger Ester eines Zuckers oder Zuckeralkohols ist.

5. Zusammensetzungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der grenzflächenaktive Stoff ein Monoester von Sorbit oder Mannit mit Fettsäuren mit 12 bis 20 C-Atomen ist.

f>. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 2 bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des grenzflächenaktiven Stoffs 0,1 bis 10 Gew.-^, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, beträgt.

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7. Zusammensetzungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des grenzflächenaktiven Stoffs 0,5 bis 2,0 Gew. -%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, beträgt.

8. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis J, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Chlorhexidinsalz Chlorhexidindihydrochlorid, Chlorhexidindiacetat oder Chlorhexidindigluconat enthalten.

9. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Chlorhexidins und/oder Chlorhexidinsalzes 0,01 bis 2 Gew.-^, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, beträgt.

10. Zusammensetzungen nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Chlorhexidins und/oder Chlorhexidinsalzes 0,1 bis l:,0 Gew.-$, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, beträgt.

11. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophobe Salbengrundlage Weichparaffin ist.

12. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie auf ein Gewebe als Trägermaterial aufgebracht sind.

15. Zusammensetzungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der grenzflächenaktive Stoff wasserunlöslich ist.

14. Zusammensetzungen nach Anspruch 12 , dadurch gekennzeichnet, daß das Gewebe Tüll oder Mull ist.

15. Verwendung der Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung von Verbandmaterial.

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16. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis l4_s dadurch gekennzeichnet _s daß der grenzflächenaktive Stoff ein Gemisch aus 2 oder mehreren grenzflächenaktiven Substanzen ist.

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