DD247596A5

DD247596A5 - Verfahren zur erhoehung der wirksamkeit von pflanzenschutzmitteln durch anwendung von cyclodextrin

Info

Publication number: DD247596A5
Application number: DD86286358A
Authority: DD
Inventors: Jozsef Szejtli; Marta Kiniczky; Peter Tetenyi; Eva Dobos; Magda Tetenyi; Jenoe Bernath; Erzsebet Banky
Original assignee: ��@��@��@��@��@��@�K@�Kk��
Priority date: 1985-01-07
Filing date: 1986-01-21
Publication date: 1987-07-15
Also published as: JPS62501771A; US4923853A; EP0208757B1; EP0208757A1; WO1986003939A1

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine fungizid wirksame Pflanzenschutzmittel-Komposition, die zur Erhöhung ihrer Wirksamkeit Cyclodextrin enthält.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der letzteren Zeit wurden mehrere Mitteilungen und Patentschriften veröffentlicht, die die Anwendung von Cyclodextrinen in Pflanzenschutzmittel-Formulierungen betreffen. (Növenyvedelem 19,364 [1983]; J.Szejtli: Cyclodextrins and their Inclusion Complexes, Akademiai Kiado, Budapest, 1982).

Durch die Komplexbildung nach Molynat (S-Ethyl-N.N-hexamethylen-thiocarbamat), Benthiocarb [S-(4-ChlorbenzyO-diethylthiocarbamat] und Dichlorvos (2,2-Dichlorvinyl-dimethylphosphat) wird erreicht, daß die Flüchtigkeit des Wirkstoffes stark vermindert werden kann, wodurch die Wirksamkeit des Mittels über einen längeren Zeitraum erhalten bleibt. (Mikasa Chemical Industrial Co., JP-OS [Kokai]; 8081806; DE-OS 2422316; Acta Chem. Acad. Sei. Hung. 107,195 [1981]). Durch die Komplexbildung von Methyl-parathion [0,0-Dimethyl-0-(4-nitrophenyl)-phosphorothioat] und der natürlichen Pyrethrine und Pyrethroide kann die Stabilität gegen Licht und Sauerstoff stark erhöht werden (Pestic. Sei., 11,134[198O]; US-PS 3846551; Nippon Noyaku Gakkaishi 1,41 [1976]; ibidem 2,41 [1977]). Der Wirkstoff Dichlorbenil (2,6-Dichlorbenzonitril)sublimiext leicht und deshalb kleben die granulierten Produkte während der Lagerung zusammen. Durch die Komplexbildung mit Cyclodextrin kann dies nun verhindert werden (5th Int. Congr. Pesticide Chem. [JUPAC], Kyoto [1983]).

Die Komplexbildung der 2-Chlormethanphosphonsäure mit Cyclodextrin hat zur Folge, daß die Freisetzung von Ethylen durch Berührung mit der pflanzlichen Zelle ein verzögerter Prozeß wird und deshalb günstiger wirkt, als das aus der schnell wirkenden Verbindung freisetzende Ethylen. (Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 107,231 [1981]).

Aufgrund der Literaturangaben konnte jedoch nicht erwartet werden, daß die Wirksamkeit von Fungiziden durch Cyclodextrin synergisiert werden könnte.

Ziel der Erfindung.

Ziel der Erfindung ist es, solche Cyclodextrin enthaltende fungizide Kompositionen herzustellen, in denen die Wirkung bekannter fungizider Wirkstoffe durch Cyclodextrin derart stark synergisiert wird, daß eine höhere Wirkung durch die selbe Dosis erreicht werden kann, bzw. eine bedeutend niedrigere Wirkstoff dosis zum Erreichen des gleichen fungiziden Effekts ausreichend ist, das vom Gesichtspunkt der Wirtschaftlichkeit und des Umweltschutzes gleichermaßen wichtig ist.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung betrifft daher eine fungizid wirksame Pflanzenschutzmittel-Komposition, die zwischen 3 und 90 Ma.-% fungiziden Wirkstoff und zwischen 1 und 90Ma.-% Cyclodextrin enthält. Außerdem enthält sie übliche Hilfsmaterialien. In der Komposition beträgt das Verhältnis zwischen Wirkstoff und Cyclodextrin 90:1 bis 1:5, vorzugsweise (2 bis 5):1. Als fungizide Wirkstoffe können die folgenden Verbindungen angewandt werden:

Benomyl: i-Butylcarbamoyl-benzimidazol^-methylcarbamat;

BCM: 2-Carbomethoxyamino-benzimidazol;

Metomeclan: 1-(3,5-Dichlorphenyl)-3-methoxymethyl-pyrrolidin-2,5-dion; und Fenarimol: 2,4-Dichlor-a-(5-pyrimidinyl)-diphenylmethanol.

Als Cyclodextrine können α-,/3-und/oder-y-Cyclodextrin verwendet werden. Inden nachfolgend aufgeführten Fällen beträgt das Verhältnis zwischen Cyclodextrin und Wirkstoff bevorzugt:

Benomyl: Cyclodextrin (2bis5):1

BCM: Cyclodextrin (2bis5):1

Metomeclan: Cyclodextrin (2bis20):1 und

Fenarimol: Cyclodextrin (1 bis100):10.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Behandlungsverfahren mittels der oben erwähnten Komposition, wobei das Pflanzenschutzmittel in einer Menge von 0,5 bis 6kg/ha, vorzugsweise in einer Menge von 1,2 bis 1,6kg/ha auf die zu behandelnde Oberfläche aufgebracht wird.

Der Synergismus, der die Basis der Erfindung bildet, kann durch zwei Faktoren, beziehungsweise durch die Resultierende beider Faktoren verursacht werden, deren einer die eigene fungistatische Wirkung der Cyclodextrine und die andere die löslichkeitssteigernde Wirkung der Cyclodextrine ist.

Der fungistatische Effekt von Cyclodextrinen—worüber bisher keine Mitteilung in der Literatur erschienen ist—kann durch das folgende Experiment veranschaulicht werden.

In Petri-Schalen wurden Agar-Nährboden hergestellt, die 0,1 — 0,2 — 0,5 — 1,0 — 2,0 — 5,0 — 10,0 — 20,0 — 100,0 — 200,0 — 400,0 — 800,0 — 1200,0 bis 1500,0 — 2000,0 oder 3000^g/ml von ^-Cyclodextrin enthielten. Mycelium-Scheiben wurden aus den Oberflächenkulturen von 3 Testpilzen ausgeschnitten und auf den sich in den Petri-Schalen befindenden Agar-Nährboden gelegt. Nach einer in einem Thermostaten ausgeführten Inkubation wurde die Vergrößerung des Kolonien-Durchmessers sowie die Morphologie der Kolonien und die Diffusion des durch die Pilze produzierten Farbstoffes in den Nährboden im Vergleich zu der Kontrollkultur bewertet.

Tabelle 1

Untersuchung derfungistatischen Wirkung von /3-Cyclodestrin

Konzentration	Rhizotonia	Hemmung %	Alternaria
Mg/ml	solani		tenuis
	19	Mikroorganismen	14
	17	Sclerotinia	12
	6	sclerotiorum	10
3000	3	16	7
1500	14
400	12
200	12

In dem Dosisintervall von 0,1 bis 20/u.g/ml war die Wirkung von ^-Cyclodextrin qualitativen Charakters. Derfungistatische Effekt von Cyclodextrin äußerte sich in der abweichenden Morphologie, Struktur, Farbe und in der Menge des in den Nährboden diffundierten Farbstoffes der Kolonien. Im Intervall der höheren Konzentrationen wurden quantitative Unterschiede durch die Wirkung von Cyclodextrin festgestellt: eine Erniedrigung des Kolonien-Durchmessers wurde meßbar und die Menge der gebildeten Biomasse verminderte sich in einem bewertbaren Grade (Tabelle 1). Im Lauf der Untersuchung der Oberflächenkulturen wurde beobachtet, daß die Ausgestaltung der Fortpflanzungsgebilde durch /3-Cyclodextrin gehemmt wurde.

Das Prinzip der löslichkeitssteigernden Wirkung der Cyclodextrine, die durch die Bildung von Einschlußkomplexen zustande kommt, besteht darin, daß der molekulardisperse Cyclodextrin-Einschlußkomplex des Wirkstoffes in einer wäßrigen Lösung nebst dem molekulardispersen, also wirklich gelösten Wirkstoff und nebst den aus mehreren oder aus vielen Molekülen bestehenden Mizellen, Mikrokristallen und Mikrotröpfchen erscheint.

Da dieses System durch ein ungewöhnlich dynamisches (innerhalb von 10~⁸ see"¹ liegendes) Gleichgewicht charakterisiert wird, verhält sich der in den Einschlußkomplex eingeschlossene Wirkstoff vom Gesichtspunkt der Resorption genau so wie die freie, gelöste Wirksubstanz.

Das bedeutet, daß die Konzentration der molekulardispersen Wirkstoffmoleküle, die zur Resorption unmittelbar geeignet sind, durch die Cyclodestrine bedeutend gesteigert werden kann, wodurch der Verlauf der Resorption beschleunigt und das Ausmaß der Resorption gesteigert wird, d.h., es wird ermöglicht, die Menge des anzuwendenden Wirkstoffes zu vermindern, die zur Erreichung des gleichen Effekts erforderlich ist.

Die die Löslichkeit des Wirkstoffes steigernde Wirkung des Cyclodextrins wird am Beispiel von Benomyl veranschaulicht. Benomyl (i-Butylcarbamoyl-benzimidazol^-methylcarbamat), ein systemisches fungizides Mittel, ist in Wasser wenig löslich, wobei es sich schnell zu Methyl-benzimidazolcarbamat zersetzt, das ebenfalls einen fungiziden Effekt ausübt, aber noch schlechter löslich ist. Durch Schütteln von Benomyl, bzw. Benomyl zusammen mit Cyclodextrin in Wasser bei 25°C wurden die in der Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse gewonnen. (Benomyl, bzw. Benomyl mit Cyclodextrin wurde in Wasser bei 25⁰C geschüttelt, die Probe wurde filtriert und das gelöste Benomyl wurde im Filtrat durch UV-Spektrophotometrie bestimmt.)

Tabelle 2

Steigerung der Löslichkeit von Benomyl durch ß-Cyclodextrin (BCD)

Dauerder Untersuchung

Menge des gelösten Benomyis

Eingewogen:

/ig/ml

1 000/ng/ml von Benomyl Eingewogen:

//.g/ml

170 /*g von Benomyl + 830 /ig/ml von BCD

4,5 5 5

0,2

0,3

0,45

0,5

10

12

13

4,1 5,3 5,9 7,0 7,6

Eingewogen:

/ig/ml

5000/ig/ml von Benomyl Eingewogen:

850/tg von Benomyl + 4150jug/mlvonBCD

10	3,5
20	4
40	6
80	8
120	9,5

0,07 0,08 0,12 0,16 0,19

12 16 17 18 19

1,4 1,9 2,0 2,1 2,2

Benomyl ist unter dem Handelsnamen Fundazol 50WP im Verkehr, es enthält 50% Benomyl-Wirkstoff. In der Tabelle 3 ist die Löslichkeitssteigerung von Benomyl, eines Benomyl-Cyclodextrin-Gemisches Fundazol 50WP sowie eines Fundazol 50WP Cyclodextrin-Gemisches aufgeführt. In jedem Fall wurden 2000/u.g/ml Substanz eingewogen und bei 25⁰C geschüttelt. Das Benomyl war ein 100%iger Wirkstoff; im Gemisch mit Cyclodextrin lag nur eine Menge von 17,3% von Benomyl vor; in dem Fundazol 50WP betrug der Benomylgehalt 50%; und in dem Gemisch von Fundazol 50WP mit Cyclodextrin betrug der Benomylgehalt 8,65%. Aus der Tabelle 3 ist ersichtlich, daß die Löslichkeit von Benomyl durch die Formulierung auf das4fache erhöht wurde.

Aufgrund der Löslichkeit des ursprünglichen Benomyis oder des formulierten Fundazol 50WP wird eine weitere 1,5 bis 2fache Löslichkeitssteigerung durch Cyclodextrin selbst erhalten. Mit Rücksicht darauf, daß die Menge des Benomyl-Wirkstoffes in den Cyclodextrin enthaltenden Gemischen bedeutend geringer war und zugleich die für die biologische Wirksamkeit verantwortliche, effektive Benomyl-Konzentration in der wäßrigen Lösung wesentlich höher wurde, konnte man erwarten, daß dies sich auch auf die biologische Wirkung auswirkt.

Tabelle 3

Die Löslichkeitssteigerung von Benomyl aus Fundazol durch ß-Cyclodextrin (BCD)

Dauer der Untersuchung Min.

Benomyl

Gelöstes Benomyl /xg/ml

Benomyl + BCD

Fundazol

Fundazol + BCD

2 5 6

7 8 9

27	40
28	42
29	44
30	46
31	48
32	49

Die Auslösung von Benomyl wurde durch Schütteln von verschiedenen Benomyl enthaltenden Substanzen in Wasser bei 25⁰C untersucht. Es wurden 2000/ag/ml feste Substanz eingewogen, was angesichts des Benomyis

2000/xg/ml,

350/i.g/ml(+1 650 μ9 von BCD) 1 000μ9/ηιΙ,υηα

175/*g/ml<+1 650/AgVOnBCD)

— bei Benomyl

— bei Benomyl + BCD

— bei Fundazol 50WP

— bei Fundazol 50WP+ BCD bedeute.

Durch die folgenden Untersuchungen wurde nachgewiesen, daß das Ausmaß derSygemisierung der Wirkung von Fungiziden durch ^-Cyclodextrin überraschend hoch ist. Die hochdispersen stabilen wäßrigen Suspensionen der Prüfsubstanzen wurden in der der gewünschten Konzentration entsprechenden Menge (von 0,1 bis 200μg/vn\) in Agar-Nährboden eingemischt und dann in Petri-Schalen gegossen. Aus den Oberflächenkulturen derTestpilze wurden Myceliumscheiben ausgeschnitten und in die die Prüfsubstanzen enthaltenden Petri-Schalen eingelegt. Nach der in einem Thermostaten ausgeführten Inkubation wurde die Vergrößerung des Kolonien-Durchmessers im Vergleich zur Kontrollkultur ausgewertet. Diese Untersuchungen wurden drei Mal wiederholt. lnderTabelle4sind die Wirkungen des 50% Benomyl enthaltenden fungiziden Mittels Fundazol 50WP und eines Gemisches desselben Mittels mit 10% beigemischtem /3-Cyclodextrin dargestellt. Die Ergebnisse beweisen die synergisierende Rolle von ^-Cyclodextrin; die Erhöhung der Wirksamkeit ist besonders auffallend bei Botrytis sinerea und Monilia fructigena.

Rhizoctonia	0,87	0,64
solani
Sclerotinia	0,12	0,05
sclerotiorum
Fusarium	0,88	0,38
moniliforme
Botrytis	0,14	0,0125
cinerea
Ascochyta	0,72	0,25
pisi
Fusarium	0,77	0,44
culmorum
Colletotrichum	0,68	0,5
lini
Monilia	0,05	0,0125
fructigena

Tabelle 4

Untersuchung derfungiziden Wirksamkeit von Fundazol und des umkristallisierten /3-Cyclodextrins

Mikroorganismen ED50 ^g/ml auf den Wirkstoff bezogen) Wirkungserhöhung (x)

Fundazol Fundazol+ 10% BCD

1,3 2,4 2,3 10,2 2,9 1,7 1,3 4,0

Metomeclan ist ein wasserunlösliches, durch Kontakt wirkendes Fungizid [chemisch 1-(3,5-Dichlorphenyl)-3-methoxy-methylpyrrolidin-2,5-dion]. Auch die Wirksamkeit von Metomeclan wird durch die Zugabe von Cyclodextrin erheblich verstärkt. In der Tabelle 5 sind die fungiziden Wirkungen von Metomeclan und eines Metomeclan und 10% /3-Cyclodextrin enthaltenden Gemisches aufgeführt.

Tabelle 5

Die Erhöhung derfungiziden Wirksamkeitvon Metomeclan durch Zugabe von 10% ^-Cyclodextrin

Prüforganismen ED₅₀ (/ng/ml auf den Wirkungserhöhung (x)

Wirkstoff bezogen

Metomeclan Metomeclan ++10% BCD

1,7 1,6 1,5 1,4 2,9 1,6 2,2

Eine in vivo Untersuchung wurde hinsichtlich der Beziehung zwischen Wirtpflanze-Parasit, und zwar zwischen Weizen und Mehltaupilz mittels der Kombination von /3-Cyclodextrin und Fenarimol [2,4-Dichlor-a-(5-pyrimidinyl)-diphenylmethanol] durchgeführt. Diese Untersuchung würde dreimal wiederholt, und zwar in einem Phytotron, in einem üblichen Untersuchungssystem und unter normalen Umweltbedingungen (20°C, 90% Luftfeuchtigkeit, 900 lux Lichtstärke) durchgeführt, wobei durchschnittliche 160 Pflanzen mit einer Größe von 5-6cm in Zuchttöfenvon 11 cm Durchmesser mit 8ml, einer die Prüfsubstanz enthaltenden stabilen wäßrigen Suspension behandelt wurden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 6 angegeben. Die Hemmungsaktivität wurde aufgrund der Hinfner-Papp-Formel durch Anwendung des Infektionsindexes berechnet.

Tabelle 6

In vivo Untersuchung der Beziehung zwischen Wirtpflanze und Parasit (Weizen und Mehltaupilz) mittels Kombination von

Fenarimol und /3-Cyclodextrin

Fusarium	12	7
moniliforme
Alternaria	2,9	1,8
tennis
Stemphylium	5,7	3,9
radicinum
Rhizoctonia	3,3	2,3
solani
Colletotrichum	25,5	8,9
lini
Ascochyta	4,6	2,8
pisi
Fusarium	16,5	7,5
culmorum	3,9	2,2
Alternaria crassa

Fenarimol	Fenarimol	Hemmungsaktivität%
Konzentration
/*g/ml		Fenarimol + BCD
	100,0	(in einem Verhältnis
	99,4	von 1:5)
10	87,2	100,0
5	73,5	100,0
2,5	29,4	98,2
1,25	83,2
0,625	42,3

In einer weiteren Versuchsreihe wurde untersucht, ob die bekannte, durch thermischen enzymatischen oder sauren Abbau der Stärke hergestellten linearen Dextrine einen der Wirkung von Cyclodextrinen ähnlichen Effekt ausübten. Durch die beschriebenen Untersuchungen wurde eindeutig bewiesen, daß allein die Cyclodextrine die oben beschriebene fungizidsynergisierende Wirkung ausüben, wodurch die Dosen der bekannten und in großem Umfang angewandten Wirkstoffe zum Erreichen einer unveränderten oder sogar erhöhten Wirkung erheblich vermindert werden können. Dadurch kann man nicht nur eine erhebliche Wirkstoffeinsparung und damit Kostensenkung, sondern auch eine verringerte Umweltbelastung erreichen

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Benomyl als Wirkstoff enthaltendes Sprühmittel

Zur Zeit wird Benomyl als Sprühmittel in Form eines 50% Wirkstoff enthaltenden netzbaren Pulvers unter dem Handelsnamen Fundazol 50 WP in den Verkehr gebracht. Ein Produkt mit der gleichen Wirkung, das jedoch eine mindere Menge des Wirkstoffes enthält, wird wie folgt hergestellt.

35kg in einer Luftstrahlmühle vormikronisiertes Benomyl und 15kg in ähnlicher Weise in einer Luftstrahlmühle vormikronisiertes, kristallines ^-Cyclodextrin (mit einer Feuchtigkeit von 13%) werden in einem Homogenisierungsapparat mit 40 kg Calciumkarbonat (calcium carbonicum praecipitatum), 5kg Sulphitlaugepulverund 5kg 50% Wasser enthaltendem anionischem Tensid (zweckmäßig Genapol PGM, vorgewärmt auf 50⁰C) homogenisiert. Danach wird die Substanz getrocknet, zwecks Trennung der zusammenhaftenden Körnchen wieder mikronisiert und verpackt.

Beispiel 2

Man verfährt wie im Beispiel 1, d.h., die Komponenten müssen mikronisiert, nach Homogenisierung getrocknet und wieder mikronisiert werden. Die Zusammensetzung ist die folgende:

Benomyl (berechnet auf einen Wirkstoff von 100% 40kg

Präzipitiertes Calciumkarbonat 40 kg

TensofixBC₂ 2,5 kg

Totamin · 5 kg

/3-Cyclodextrin 12,5 kg

Beispiel 3

Benomyl als Wirkstoff enthaltendes Beizmittel

Man verfährt wie im Beispiel 1. Die Zusammensetzung ist wie die folgende:

Benomyl	35 kg
Diotilan	1kg
Evidet27	1kg
Tylose N 20	1kg
Aerosil „300"	0,5 kg
Safranin P extra	2 kg
Rohes Konversions-Cyclodextrin-Gemisch (getrocknet im zerstäubten
Zustand, enthaltend etwa 48%/3-Cyclodextrin, 2 % a- und
/3-Cyclodextrin und etwa 50% teilweise abgebaute Stärke)	38 kg
Präzipitiertes Calciumkarbonat	21,5 kg

Beispiel 4

Abem [2-Carbomethoxyamino-benzimidazol) als Wirkstoff enthaltendes Beizmittel Der Wirkstoff Abem wird durch Erwärmen in Salzsäure gelöst, und dann durch eine Emulsion von Ammoniumhydroxid, Paraffinöl und/3-Cyclodextrin neutralisiert. Anschließend wird die Suspension in bekannter Weise mit Tensiden stabilisiert. Die Zusammensetzung der Komposition ist die folgende:

Abem 15%

Paraffinöl 19,8%

/3-Cyclodextrin 5%

Ethylenglykol 5,6% Ammoniumchlorid (entsteht bei der Neutralisierung der salzsauren

Lösung) etwa 10%

Emuisogen M 0,24%

Atlox4668B 1,6%

Triton X 45 1,9%

TensiofixL051 0,2

Tensiofix821 0,2%

ergänzt mit Wasser auf 100%.

Claims

Patentansprüche:

1. Fungizid wirksame Pflanzenschutzmittel-Komposition, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Gehalt von 3 bis 90Ma.-% fungiziden Wirkstoff, 1 bis 90Ma.-% Cyclodextrin und übliche Hilfsstoffe enthält.
2. Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis zwischen fungizidem Wirkstoff und Cyclodextrin 90:1 bis 1:5, vorzugsweise (2 bis 5):1 beträgt.
3. Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als fungiziden Wirkstoff Benomyl, BCH, Metomeclan oder Fenerimol enthält.
4. Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie a-, ß- und/oder y-Cyclodextrin als Cyclodextrin enthält.
5. Komposition nach.einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis zwischen Benomyl und Cyclodextrin (2 bis 5):1, vorzugsweise 3,5:1,5 beträgt.
6. Komposition nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis zwischen BGM und Cyclodextrin (2 bis5):!,vorzugsweise3:1 beträgt.
7. Komposition nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis zwischen Metomeclan und Cyclodextrin (2 bis 20):1, vorzugsweise 10:1 beträgt.
8. Komposition nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis zwischen Fenarimol und Cyclodextrin (1 bis 100):10, vorzugsweise 1:5 beträgt.
9. Verfahren zur Bekämpfung von Fungi, dadurch gekennzeichnet, daß die zu behandelnde Oberfläche mit einer Menge von 0,5 bis 6 kg/ha, vorzugsweise mit einer Menge von 1,2 bis 1,6 kg/ha der Pflanzenschutzmittel-Komposition nach Anspruch 1 behandelt wird.