DE2900740C2

DE2900740C2 - Dermatologisch wirksame Creme

Info

Publication number: DE2900740C2
Application number: DE19792900740
Authority: DE
Inventors: Harry Oldham Lancashire Fitton
Original assignee: Quinoderm Ltd
Current assignee: Quinoderm Ltd
Priority date: 1976-09-01
Filing date: 1979-01-10
Publication date: 1986-06-12
Also published as: GB1539771A; FR2443837A1; BE872627A; LU80636A1; FR2443837B1; DE2900740A1

Description

A) Paraffinwachs und/oder Fettsäure mit einem Festpunkt

zwischen 38 bis 56° C
ίο B) emulsionsbildendes Wachs auf Fettalkoholbasis

C) Wasserstoffsuperoxyd (berechnet als 100%ige Lösung)

D) Säurepuffer
bestehend aus Säure
und saurem Salz

15 E) Stärke

F) Wasser

wobei der pH-Wert in der wäßrigen Phase zwischen 2,5 und 3,2 liegt

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestandteile A zu 9,5 Gew.-%, C zu 1,5 Gew.-% und die Säure 0,5 Gew.-% der Gesamtmischung betragen, und daß zusätzlich 0,5 Gew.-% Kalium-8-HydroxychinolinsuIfat oder Chlorhexidinglukonat sowie 0,09 Gew.-°/o Äthylendiamintetraessigsäure (ED-TA) oder deren übliche Natrium- oder Kaliumsalze anwesend sind.

	I
1-38	I
7	1
0,75-3,75	I
0,5-1,5	1
0,5	ή
5,25
ad 100

Die Erfindung betrifft eine dermatologisch wirksame Creme nach dem Oberbegriff des Patentanspruches 1.
Die erfindungsgemäße dermatologische Creme ist in erster Linie für therapeutische Anwendung beim Menschen bestimmt. Die Anwendung der Creme ist hierauf jedoch nicht beschränkt, sie kann, auch im veterinärmedizinischen Bereich angewendet werden und nicht nur für therapeutische sondern auch für kosmetische Zwecke eingesetzt werden.

Wasserstoffperoxyd hat bekanntermaßen einen guten therapeutischen und kosmetischen Effekt bei dermatologischen Anwendungen, da es in der Lage ist, bei Berührung mit der Haut ungebundenen Sauerstoff freizusetzen. Des weiteren ist Wasserstoffperoxyd ein leicht erhältliches und verhältnismäßig billiges Mittel, das aufgrund seines Sauerstoffanteiles schon in geringen Mengen dermatologisch wirksam ist. Aus diesen Gründen stellt Wasserstoffperoxyd ein an sich geeignetes Mittel für dermatologische Anwendungen dar. Dennoch ist die Zahl der dermatologischen Mittel, in denen Wasserstoffperoxyd gebunden ist, verhältnismäßig gering, da der Einsatz von Wasserstoffperoxyd im wesentlichen zwei gegensätzliche Probleme aufwirft. Zum einen muß das Mittel genügend stabil sein, damit eine gewisse Lagerfähigkeit erreicht wird, wodurch eine reproduzierbare Indikation erst möglich wird; hierzu muß Wasserstoffperoxyd so gebunden sein, daß es nicht oder nur sehr langsam zerfällt. Zum anderen muß das Mittel so beschaffen sein, daß bei Applikation auf der Haut ein kontrolliertes Freisetzen von Sauerstoff, also Zerfall des Wasserstoffperoxyds erfolgt, damit die gewünschte Wirkung eintritt. Des weiteren besteht die Gefahr, daß zu große Mengen von Wasserstoffperoxyd appliziert werden, wodurch eine Hautgewebeschädigung auftreten kann. Da Wasserstoffperoxyd eine hohe Oberflächenspannung hat, ist es zudem problematisch, eine gleichmäßige Verteilung auf und innigen Kontakt mit der Haut zu erreichen.

Ein hauptsächlich zur Desinfektion angewandtes Mittel, wie es z. B. aus der US-PS 39 54 974 bekannt ist, weist Wasserstoffperoxyd in wäßriger Öl-in-Wasser-Emulsion auf. Solche Mittel sind zur gezielten dermatologischen Anwendung aus den bereits genannten Gründen nur bedingt geeignet.

Ein weiteres aus der AT-PS 2 25 850 bekanntes Mittel ist zum Einbringen von Sauerstoff unter Umgehung der Lungen vorgesehen und weist deshalb eine sehr hohe Wasserstoffperoxydkonzentration auf, die zur dermatologischen Anwendung ebenfalls wenig geeignet ist. Ein weiteres Mittel dieser Art ist aus der am 10. November 1938 bekanntgemachten deutschen Zusatzpatentanmeldung A 85 843 IV a bekannt. In dieser Anmeldung wird eine Cremegrundlage für wasserstoffperoxydhaltige Desinfektionsmittel beschrieben. Auch diese Substanz ist zur dermatologisdien Applikation nicht geeignet, da eine kontrollierte Dosierung auf der Haut hier nicht

55 möglich ist.

Demgegenüber liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine wasserstoffperoxydhaltige dermatologische Creme der genannten Art zu schaffen, die bei zufriedenstellender chemischer Stabilität Hautschädigungen auch bei Applikation übermäßiger Mengen mit Sicherheit vermeidet und sich auf der Haut unter Ausbildung eines innigen Kontaktes mit der Haut leicht verteilen läßt.

Diese Aufgabe wird bei einer gattungsgemäßen Creme durch die kennzeichnenden Merkmale des Patentanspruches 1 gelöst.

Mit der erfindungsgemäßen Creme werden überraschenderweise zwei an sich gegensätzliche Effekte erzielt; einerseits ist die Creme sehr stabil und damit lagerfähig, andererseits wird beim Kontakt der Creme mit der Haut sehr schnell Sauerstoff freigesetzt, was zu dem gewünschten therapeutischen Effekt führt. Die Creme besitzt aufgrund ihres Säurepuffers eine gute dermatologische Aktivität bei einem verhältnismäßig geringem Wasserstoffperoxydanteil (beispielsweise von nicht mehr als 3,75 Gew.-°/o), wobei die Gefahr einer Hautgewebebeschädigung praktisch ausgeschlossen ist. Die Stabilität der erfindungsgemäßen Creme ist so hoch, daß die dermatologische Wirksamkeit auch nach einer größeren Lagerzeit noch voll vorhanden ist. Zur Stabilisierung ist Art und

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Menge des Säurepuffers so gewählt, daß der pH-Wert der Creme zwischen 2,5 und 6,5, vorzugsweise im Bereich zwischen 2,5 und 3,2 liegt. Die Verwendung von Wasserstoffperoxyd in einer Creme, einem Gel oder einer

fei
ig

SS Lotion erlaubt ein einfaches Auftragen auf die Haut, wobei der dermatologische Effekt aufgrund des innigen

|s Hautkontaktes sehr hoch ist.

ic! Nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung ist die dermatologische Substanz eine Öl-Was-

P ser-Creme-Zubereitung nach Art einer »verschwindenden« Creme, bei der ein kleiner Anteil von öligem Medi-

1§ um in einem hohen Anteil an wäßrigem Medium in Form einer Emulsion dispergiert ist. Wenn eine derartige

ψ, Cremezubereitung auf die Haut appliziert wird, fehlt jegliches ölige oder fettige Gefühl, so daß diese Creme für

jj|! die Behandlung quälender Hautzustände, wie beispielsweise Akne speziell geeignet ist.

ig Als ölmedium kann irgendein geeigneter Vertreter gewählt werden, der dermatologisch unbedenklich und

pl mit den übrigen Bestandteilen der Zubereitung kompatibel ist. Beispielsweise eignen sich als öliges Medium

'% gesättigtes Kohlenwasserstoffwachs und ein emulgierendes Wachs. Das Kohlenwasserstoffwachs kann aus einer JLf oder mehreren Substanzen bestehen, welche aus Kohlenwasserstoffen der generellen Formel C„H2n +.' und ||? fettigen Säuren der generellen Formel C_nH_2n + 1 COOH ausgewählt sind, worunter beispielsweise hartes Paraf- ψ. finwachs, flüssiges Paraffin Adeps Solidus, weißes oder gelbes Paraffinwachs fallen. Vorzugsweise wird eine als

% »weißes weiches Paraffinwachs« bekannte Substanz verwendet, welche eine halbfeste Mischung von aus Petroil leum gewonnenen Kohlenwasserstoffen ist und einen Schmelzpunkt im Bereich zwischen 38° und 5°C besitzt. ^!' ■ Das emulgierende Wachs kann eine beliebig geeignete ionische oder nicht-ionische Substanz sein. Beispielswei-

b se kann eine nicht-ionische Substanz der generellen Formel R-CK₂-O(CH₂ · CH₂ · O)_nH gewählt werden, '· ■ worunter beispielsweise eine unter dem Warenzeichen »Lanbritol Wax N21« vertriebene Substanz fällt, welche

;'■■■' eine Mischung aus 86 Gew.-% Cetostearylalkohol und 14 Gew.-% eines nichtionischen Emulsionsmittels ist. Der

Cetostearylalkohol enthält 30 Gew.-% Cetylalkohol und 70 Gew.-% Stearylalkohol, während das Emulsionsmittcl ein Cetyl-Oley-Ätherdes Polyäthylenglykols mit einer mittleren Kettenlänge von 14 Äthylenoxideinheiten ist. I Alternativ hierzu kann als oben erwähnte nicht-ionische Substanz eine unter der Bezeichnung »Cetomacrogol

Emulsifying Wax BPC« bekannte Substanz verwendet werden..Diese Substanz enthält eine Verbindung mit der - Formel CH₃(CH₂),„-O-CH₂(CH₂ · OCH₂)XH₂OH, wobei m eine Zahl zwischen 15 und 17 und η eine Zahl

zwischen 19 und 23 ist; das Gewicht der genannten Verbindung beträgt das Vierfache von Cetostearylalkohol. : Alternativ hierzu kann ein anionisches emulgierendes Wachs verwendet werden, wie beispielsweise ein unter

^: der Bezeichnung »Emulsifying Wax BPC« vertriebenes Wachs, das 9 Gewichtsteile Cetostearylalkohol und 1

, Gewichtsteil Natriumlaurylsulfat oder 1 Gewichtsteil eines anderen Natriumsalzes eines sulfatierten Primär-ali-

phalischen Alkohols oder 1 Gewichtsteil einer anderen Salzmischung enthält.

;. Als Puffer für die erfindungsgemäße Substanz, um deren pH-Wert zwischen 2,5 und 6,5 zu halten, kann

',' irgendein geeigneter Puffer verwendet werden. Beispielsweise kann eine Säure wie z. B. Milchsäure, Zitronen-

; säure, Weinsteinsäure, Maleinsäure oder Hydroxy-Bernsteinsäure in Verbindung mit einem sauren Salz verwen-

:' dct werden. Das saure Salz kann aus irgendeinem sauren Natrium- und Kaliumphosphat, einem sauren Natrium-

und Kaliumzitrat oder einem sauren Natrium- und Kaliumtartrat bestehen.

j Die erfindungsgemäße Substanz kann einen oder mehrere der folgenden Stoffe enthalten: Ein Komplexie-

J: rungsmittcl. Stärke, ein pharmazeutisch aktives Chinolinderivat, Chlorhexidinglukonat, Harnstoff. Hydrokorti-

I son, ein Kortikosteroid und andere Stoffe, welche einen unterstützenden therapeutischen oder kosmetischen

: Effekt besitzen oder möglicherweise synergistisch den therapeutischen oder kosmetischen Effekt eines oder

'■■ mehrerer der anderen Bestandteile verbessern.

Bezüglich des Chinolinderivats kann die erfindungsgemäße Substanz ein solches Derivat enthalten, das ein ; bakterizides und keratolytisches Mittel ist, beispielsweise einen Stoff aus der Gruppe Kalium-8-Hydroxy-Chi-

nolinsulfai,8-Hydroxy-Chinolinsulfat, Jodchlor-Hydroxy-Chinolin, Di-Jod-Hydroxy-Chinolin und Di(8-Hydroxy-7-)odchinolin-5-Sulfonat).

Das Komplexierungsmittel kann zur Minimierung des Aktivitätsverlustes und der Entfärbung des gegebenenfalls verwendeten Chinolinderivats zugesetzt werden, sowie zur Minimierung eines Verlustes des aus dem Wasserstoffperoxyd herrührenden freien Sauerstoffes, insbesondere aufgrund der Anwesenheit von Metallioncn bei der Zubereitung. Als Komplexierungsmittel kann jede geeignete Substanz verwendet werden, beispielsweise Äthylen-Diamin-Tetra-Essigsäure (EDTA) oder eines der Dinatrium, Trinatrium-, Dikalium- und Trikaliumsalze der Äthylen-Diamin-Tretra-Essigsäure.

^: Stärke kann bei der Zubereitung als Bindemittel oder Gelierungsmittel sowie zur Schaffung therapeutisch

astringierender Eigenschaften verwendet werden. Die Stärke kann beliebiger Herkunft sein, beispielsweise Maisstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke oder Weizenstärke und kann bei der Zubereitung in Form eines Gels zugegeben werden. Ein derartiges Gel kann auf beliebige Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Dampferhitzen einer gequollenen Stärke- und Wassermischung.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

^y 60

Eine Cremezubereitung wurde durch Mischung der folgenden Bestandteile zubereitet:

Weißes weiches Paraffinwachs 9,5 Gcw.-%

Emulgierendes Wachs(beispielsweise Lanbritol Wax N21) 7 Gew.-⁰Zo tr,

Gelierungsmittel (EDTA) 0,09 Gew.-%

Saures Natriumphosphat 0.5 Gew.-%

Milchsäure 0.5 Gcw.-°/c

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1OO°/oiges Wasserstoffperoxyd 1,5 Gew.-°/o

Kalium-8-hydroxy-Chinolir.sulfat 0,5 Gew.-%

Maisstärke 5,25 Gew.-%
Rest Wasser

Die resultierende Zubereitung ist eine glatte »verschwindende« ölig-wäßrige Creme mit einem pH-Wert von 2,6. Die Creme kann in Tuben ode. andere Behälter gefüllt werden, welche lichtundurchlässig oder beschränkt lichtdurchlässig sind, um eine Zersetzung im Sonnenlicht zu vermeiden. Die Creme kann leicht und glatt auf die Haut appliziert werden und besitzt eine gute dermatologische Wirksamkeit beispielsweise bei eier Behandlung von Akne und ist gleichzeitig kosmetisch angen■_ hm. Bei dieser Creme besteht keine Gefahr einer Hautgewebeschädigung oder einer unerwünschten Hautirritation, sie ist stabil und behält ihre Wirksamkeit auch nach langer Lagerung. Ein Zerfall des Hydrogenperoxyds führt lediglich zur Erzeugung von Wasser und führt nicht zur Bildung irgendwelcher schädlicher Zerfallsprodukte.

Zum Nachweis, daß die Zubereitung eine anti-bakterielle Wirksamkeit nach ihrer Herstellung und nach der Lagerung der Zubereitung besitzt, wurden die folgenden Versuche bei einer vier Monate alten Probe durchgeführt.

Die Creme wurde in Vertiefungen von Platten aufgebracht, in welche verschiedene Stämme unterschiedlicher Bakterienarten ausgestreut waren. Nach einer Inkubationszeit von 24 bis 72 Stunden wurde das Vorhandensein und die Größe von Hemmungszonen festgestellt. Die Versuche wurden auf Nährbouillon oder Gehirn-Herz-Infusionsagar und ferner auf Blutagar durchgeführt, der das Hydrogenperoxyd erschöpft und dessen antibakterielle Wirksamkeit rasch beseitigt.
Die Ergebnisse waren folgende:

Bakterienan Verhältnis der wachstumsgehemmten Stämme Blutagar

Nährbouillon oder Gehirn-Herz-Infusionsagar

Staphylokokkus aureus 16/16 16/16

Streptokokkus pyogenes 6/6 6/6

Pseudomonas aeruginosa 6/6 0/8

coliforme Arten 10/r 2/16

diphterioide Arten 8/8 8/8

Propionobacterium acnei 2/2 2/2

Clostridium welchi 2/2 2/2

Die Zubereitung erzeugte große Hemmungszonen für sämtliche Stämme aller auf Nährbouillon oder Gehirn-Herz-Infusionsagar getesteten Bakterienarten. Der Verbrauch des Wasserstoffperoxyds durch den Blutagar führte zu einer Beseitigung der anti-bakteriellen Wirksamkeit bezüglich sämtlicher Pseudomonas aeruginosa-Stämme und der meisten Stämme der coliformen Arten. Im Falle der anderen Bakterienarten blieb die anti-bakterielle Wirksamkeit erhalten, wahrscheinlich aufgrund der Anwesenheit des Chinolinderivates, doch waren die Hemmungszonen in ihrer Größe um etwa die Hälfte bis zu zwei Dritteln verringert.

Aus Vorstehendem ist ersichtlich, daß das in der Zubereitung enthaltene Wasserstoffperoxyd eine brauchbare anti-bakterielle Aktivität selbst nach längerer Lagerung besitzt.

In dem vorstehend beschriebenen Beispiel kann der Anteil von weißem weichen Paraffinwachs zwischen 1% und 38% bei entsprechender Änderung des Wasseranteils variiert werden.

Es ist möglich, den Anteil des Wasserstoffperoxyds in einem Bereich mit einem bevorzugten oberen Grenzwert von 3,75 Gew.-% zu variieren. Ein bevorzugter Bereich liegt jedoch zwischen 0,75 und 2 Gew.-°/o. Bei allen Variationen wird der Wasseranteil entsprechend geändert.

Es ist auch möglich, das Chinolinderivat durch lOO°/oiges Chlorhexidin-Glukonat zu ersetzen, wobei für diesen Bestandteil ein oberer Grenzwert von 2 Gew.-% vorzugsweise vorgesehen werden sollte und ein speziell bevorzugter Wert bei 0.5 Gcw.-% liegt. Auch hier wi.d der Wasseranteil bei sämtlichen Variationen entsprechendgeändert.

Zusätzlich kann in die Zusammensetzung Harnstoff in jedem geeigneten Verhältnis beigefügt werden, vorausgesetzt, daß der Anteil an weichem weißen Paraffinwachs und emulgierendem Wachs geringer als der Wasseranteil ist.

Es sei darauf hingewiesen, daß bei dem vorstehend beschriebenen Ausführungsbeispiel das Wasserstoffperoxyd in Form einer Emulsion im kalten Zustand innig beigemengt werden kann. Die Beimengung in einer warmen Mischung führt zu Problemen aufgrund der thermischen Instabilität des Wasserstoffperoxyds. Die Beimengung in Form einer Emulsion erleichtert selbstverständlich die Verteilung der Zubereitung auf der Haut. Es versteht sich, daß eine erfindungsgemäße Zubereitung bzw. Substanz nicht unbedingt ein mitwirkendes therapeutisches Mittel, wie beispielsweise Chinolinderival zu enthalten braucht, sondern daß sie im wesentlichen auch nur aus Wasserstoffperoxyd, öligem Medium, Wasser und Puffer bestehen kann, wie aus dem folgenden BeisDiel ersichtlich ist-

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Beispiel 2
Eine Cremezubereitung wurde durch Mischung der folgenden Bestandteile zubereitet:

Weißes weiches Paraffinwachs BP 9,5 Gew.-% 5

Emulgierendes Wachs (beispielsweise »Emulgade F«

der Firma Henkel & Cie GmbH, Düsseldorf) 7,0 Gew.-%

Saures Natriumphosphat 0,5 Gew.-%

Milchsäure BP l,5Gew.-%

100%iges Wasserstoffperoxyd BP 1,5Gew.-% io

Maisstärke BP 5,25 Gew.-%

Rest Wasser

Die resultierende Zubereitung ist eine glatte, weiße, »verschwindende« ölig-wäßrige Creme mit einem pH-Wert im Bereich zwischen 2,5 und 3,2 und besitzt einen tatsächlichen Wasserstoffperoxydantei! im Bereich 15 zwischen 1,35 und 1,65 Gew.-°/o. Eine Probe der Zubereitung mit einem pH-Wert von 2,66 bei 25°C und 1,544 Gew.-% Wasserstoffperoxyd wurde in Abständen von 6 Monaten analysiert, wobei folgende aufeinanderfolgende Ergebnisse für den Wasserstoffperoxydanteil erhalten wurden:

1,454 20

Aus Vorstehendem ergibt sich, daß die Zubereitung eine gute Stabilität besaß.

Die vorstehend erwähnte Probe wurde auf genormte Bakterienrasen appliziert, wobei die folgenden Hemmungszonen erhalten wurden:

30

Bakterien Anzahl der Stämme Hemmungszone (mm)

Staphylokokkusaureus 33 36,24 + 2,07

Streptokokkenarten Gruppe A — Streptokokkus pyogenes 14 37,25±3,94

Andere Streptokokkenarten (Gruppen A, B,C, G und nicht 26 35,5 ±3,07 35

gruppierbare)

gemischte gramnegative Arten (E.coli, Proteus-Arten, 19 27,53±2,78

Klcbsiella-Arten)

Pseudomonas aeruginosa 9 26,55 ±2,24

Clostridium welchi 6 39,2 ±1,64 40

Diphtheroide Organismen (einschließlich 12 26,1 ±8,5

Propionbacterium acnei und zwei andere anaerobe Arten)

Cs versieht sich natürlich, daß die Erfindung nicht auf die Einzelheiten der vorstehenden Beispiele beschränkt ist. Beispielsweise kann eine erfindungsgemäße Substanz bzw. Zubereitung nicht nur zur Behandlung von Akne 45 sondern auch zur Behandlung von Verbrennungen oder anderer krankhafter Hautzustände eingesetzt werden.

Darüber hinaus braucht die erfindungsgemäße Substanz nicht unbedingt eine Cremezubereitung zu sein, sondern kann die Form eines Gels oder einer Lotion besitzen, wobei in diesen Fällen ähnliche Formeln wie bei den Beispielen 1 und 2, jedoch unter Beifügung geeigneter Substanzen wie Öle und leichte Wachse anstelle von Paraffinwachs und emulgierendem Wachs verwendet werden können. 50

Claims

29 OO 740 Patentansprüche:

1. Dermatologisch wirksame Creme in Form einer öl/Wasser-Emulsion mit Wasserstoffsuperoxyd in gepufferter wäßriger Phase bei einem physiologisch annehmbaren pH-Wert im sauren Bereich, dadurch

gekennzeichnet, daß die Mischung bezogen auf das Gesamtgewicht folgende Bestandteile in Gew.-% enthält: