DE4137544C2 - Antimikrobielle Wirkstoffkombination auf der Basis von Sauerstoff abspaltenden Verbindungen - Google Patents

Antimikrobielle Wirkstoffkombination auf der Basis von Sauerstoff abspaltenden Verbindungen

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Description

Die Erfindung betrifft eine antimikrobielle Wirkstoffkombina­ tion auf der Basis sauerstoffabspaltender Verbindungen zur Antiseptik und Desinfektion von Haut, Schleimhaut und Wunde.
Nach wie vor besteht ein Bedarf an neuen antimikrobiellen Wirkstoffen bzw. Wirkstoffkombinationen mit günstiger Nutzen- Risiko-Relation. Als Kombinationspartner kommen in erster Linie Wirkstoffe mit gesicherter antimikrobieller Effekti­ vität in Frage, von denen keine gesundheitliche Gefährdung bekannt ist. Dies trifft zum Beispiel für Wasserstoffperoxid und weitere sauerstoffabspaltende Verbindungen zu. Für die Desinfektion hat sich Wasserstoffperoxid auf Grund seiner zu geringen Wirksamkeit bei alleiniger Anwendung nicht durch­ gesetzt (Kramer, A.; Hetmanck, R.; Weuffen, W.; Ludewig, R.; Wagner, R.; Jülich, W.-D.; Jahr, H.; Manigk, W.; Berling, H.; Pohl, U.; Adrian, V.; Hübner, G.; Paetzelt, H.; (1987): Wasserstoffperoxid. In: Kramer, A.; Weuffen, W.; Krasilnikow, A.P.; Gröschel, D.; Bulka, E.; Rehn, D.(Herausgeber): Anti­ bakterielle, antifungielle und antivirale Antiseptik - aus­ gewählte Wirkstoffe (Handbuch der Antiseptik Band II/3, Volk und Gesundheit, Berlin, S. 447-481). Hinzu kommt, daß bei einem Wirkstoffgehalt oberhalb etwa 1,5% Wasserstoffperoxid mit einer weißen Verfärbung der Haut zu rechnen ist. Daher hat es nicht an Versuchen gefehlt, die Wirksamkeit von Per­ oxiden zu erhöhen. Bekannt ist das für Kombinationen von Was­ serstoffperoxid im Konzentrationsbereich von 0,5 bis 5% mit Tensiden im Konzentrationsbereich von 0,5 bis 1%, die auf­ grund ihrer Wirksamkeit sogar zur aseptischen Bereitung ein­ gesetzt werden. Ebenso ist die Wirkungsverstärkung von Was­ serstoffperoxid durch Alkohole, Chlorhexidin, bestimmte Säuren (Ameisen-, Phosphor-, Benzoesäure) sowie durch physi­ kalische Faktoren (UV-Bestrahlung, Ultraschall, relative Luftfeuchte) bekannt. (Handbuch der Antiseptik Band II/3, Volk und Gesundheit, Berlin, S. 447-481). Diese Wirkungs­ verstärkung ist jedoch mehr additiv als synergistisch.
Als weitere sauerstoffabspaltende Verbindungen werden Per­ oxidbildner wie Kaliumperoxomono- bzw. -disulfat, Natrium­ perborat und Carbamidperhydrat zur Desinfektion bzw. Anti­ septik angewendet. Nur zur Desinfektion werden Percarbon­ säuren wie Peressigsäure und Perameisensäure bzw. Percarbon­ säurebildner wie Monoperoxyphthalathexahydrat angewendet.
Weitere Wirkstoffe mit gesicherter antimikrobieller Effekti­ vität, von denen keine gesundheitliche Gefährdung bekannt ist, sind Natriumhypochlorit und Chloramine, quarternäre Ammoniumverbindungen wie Benzalkoniumchlorid und Cetrimid, Octenidin, Taurolidin oder Aluminiumchloridcarbamid. Diese genannten antimikrobiellen Wirkstoffe werden, einzeln ein­ gesetzt, in relativ hohen Konzentrationen, bezogen auf ihre Wirksamkeit angewendet.
Die auch als Invertseifen bezeichneten quarternären Ammonium­ verbindungen haben bei der Anwendung verschiedene Nachteile, wie z. B. ihre eingeschränkte, pH-abhängige bakterizide Wirkung und ihre eingeschränkte antivirale Wirksamkeit. Invertseifen dringen gut in die obere Hornschicht und wirken dort gegen die residente Hautflora. Aus diesem Grunde werden sie in großem Umfang zur Händedesinfektion eingesetzt. Da sie jedoch keine Sporen abtöten, sind sie hierfür nur bedingt brauchbar. Ebenso werden sie durch Eiweiß, Eiter oder Serum inaktiviert.
Die DE 35 28 379 A1 und DE 34 03 631 A1 offenbaren wäßrige chlorit­ haltige Lösungen, die durch Zugabe von Peroxyverbindungen stabili­ siert werden. Die Lösungen können zur Wasser- und Hautdesinfektion eingesetzt werden und zeichnen sich durch eine besondere Lager­ stabilität und verbesserte Handhabbarkeit aus. Die biozide Wirkung beruht auf der Freisetzung von Chlordioxyd.
Ein wäßriges Mundpflegemittel wird in der DE-A-33 41 466 offen­ bart. Das Mundpflegemittel besteht aus einer wäßrigen Lösung ent­ haltend Wasserstoffsuperoxyd, Glycerin und/oder Sorbit, Tensiden, Farb-, Süßungs- und Aromastoffen. Die Tenside sind vom Pluronic-Typ bzw. ein Polyoxylen enthaltender Sorbidmonofettsäureester. Die oberflächenaktiven Komponenten werden als solubilisierende und dispergierende Mittel eingesetzt. Eine synergistische Wirkungs­ steigerung der sauerstoffabspaltenden Verbindung wird nicht offen­ bart.
Die DE 296 60 740 C2 betrifft eine dermatologisch wirksame Creme mit guter Hautverträglichkeit, hoher Lagerstabilität und schneller Sauerstoffreisetzung bei Hautkontakt. Die Creme setzt sich unter anderem aus Wasserstoffsuperoxyd, längerkettigen Fettsäuren und einem Säurepuffer, bestehend aus Säure und saurem Salz, zusammen. Die langkettigen Karbonsäuren dienen dabei als Basismaterial zur Cremebildung. Ihre Funktion beschränkt sich auf die Aufnahme der eigentlichen Wirkstoffe und ihrer Eigenschaft als Füllmaterial.
Die DE 26 30 638 A1 betrifft eine chemische Verbindung und ein eine derartige Verbindung enthaltendes Medikament gegen Entzündungen, sowie Arthrose, Arthritis, Krebs und die schädliche Wirkung von Röntgenstrahlen. Das Medikament umfaßt eine wäßrige Lösung ent­ haltend ein anorganischen Peroxydsalz, insbesondere Natriumpersul­ fat oder ein Aldehyd, insbesondere Chloral, Harnstoff und ein Glycol, insbesondere Polyethylenglycol 6000. Die Verwendung von chlorabspaltenden Verbindungen wird nicht offenbart.
Ein Mittel zur Behandlung von Akne wird in der DE 24 18 386 A1 offenbart, welches Benzoylperoxyd und ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel in einer wäßrig-alkoholischen Phase enthält. Die oberflächenaktiven Mittel dienen dazu, Talk und andere ölige Substanzen von der Haut zu entfernen und dem Benzoylperoxyd einen möglichst optimalen Zugang zum Wirkort zu ermöglichen.
Die Verwendung der bisher gebräuchlichen und beispielhaft genannten Einzelwirkstoffe zur Antiseptik und Desinfektion hat einerseits den Nachteil eines geringeren Wirkungsspek­ trums und andererseits den Nachteil der, aufgrund der in der Regel höheren Einsatzkonzentration, größeren Stoffbelastung der Körperoberfläche.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin, antimikrobielle Wirkstoffkombinationen auf der Basis sauer­ stoffabspaltender Verbindungen zur Antiseptik und Desinfek­ tion von Haut, Schleimhaut und Wunde zu schaffen, die eine erhöhte antimikrobielle Wirksamkeit und ein breiteres Wirkungsspektrum bei zugleich verbesserter Verträglichkeit mit Haut, Schleimhaut und Wunde aufweisen und die ein insgesamt günstigeres Nutzen-Risiko-Verhältnis besitzen.
Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch eine antimikrobielle Wirk­ stoffkombination, die wenigstens eine sauerstoffabspaltende Verbindung in einer Konzentration von 0,025% bis 3% enthält, kombiniert mit
  • a) einer chlorabspaltenden Verbindung in einer Konzentration von 0,01% bis 3%, oder mit
  • b) einer quaternären Ammoniumverbindung in einer Konzentration von 0,01% bis 3%, oder mit
  • c) Taurolidin und/oder Aluminiumchloridcarbamid in einer Konzentration von 0,01% bis 1%, oder mit
  • d) wenigstens einer aliphatische Carbonsäure oder ihren Salzen in einer Konzentration von 0,01% bis 4%,
wobei alle Kombinationen a-d zusätzlich 0,01% bis 0,8% Allantoin und/oder 0,05% bis 2,5% Panthenol und die Kombinationen a-c zusätzlich oder statt dessen 0,02% bis 1% Harnstoff und/oder 0,01% bis 0,1% Milchsäure enthalten.
Spezielle erfindungsgemäße Wirkstoffkombinationen werden durch die Unteransprüche definiert.
Die chlorabspaltenden Verbindungen, die quaternären Ammonium­ verbindungen Taurolidin und/oder Aluminiumchloridcarbamid und die aliphatischen Carbonsäuren oder ihre Salze sind in der Wirk­ stoffkombination als Einzelkomponenten oder als Mehrkompo­ nentengemische enthalten.
Die Vorteile dieser Zusammensetzungen liegen in den über­ raschenderweise auftretenden, bemerkenswerten synergistischen Effekten. Durch den Zusatz von Harnstoff, Allantoin und/oder Panthenol und Milchsäure wird gleichzeitig eine außerordent­ lich verbesserte Haut- und Schleimhautverträglichkeit erzielt. Die Anwenderkonzentrationen können niedrig gehalten werden, so daß eine Verringerung toxikologischer Nebenwir­ kungen eintritt.
Die Kombination mehrerer Wirkstoffe verbreitert das Wirkungs­ spektrum und gleicht damit Nachteile bezüglich der antimi­ krobiellen Wirkung von Einzelwirkstoffen aus.
Als sauerstoffabspaltende Verbindungen, für die sich im Prinzip alle ungiftigen und - insbesondere aus praktischen Gründen - unter bestimmten Bedingungen eine Mindestlager­ stabilität aufweisende Verbindungen aus den Gruppen der anorganischen und organischen Peroxide, Hydroperoxide und Peroxyverbindungen eignen, werden bevorzugt Wasserstoff­ peroxid und Kaliumperoxodisulfat eingesetzt.
Aus der Gruppe der chlorabspaltenden Verbindungen werden insbesondere Natriumhypochlorit und Tosylchloramidnatrium, aus der Gruppe der quaternären Ammoniumverbindungen Benzalkoniumchlorid, Octenidin und Cetrimid, aus der Gruppe der alipha­ tischen Carbonsäuren und ihren Salzen Milchsäure, Alumi­ niumlaktat, und Propionsäure, vorzugsweise eingesetzt.
Der Einsatz von Mehrstoffgemischen einzelner Verbindungs­ gruppen ist für bestimmte Einsatzbedingungen durchaus möglich und auch zweckmäßig. Beispielsweise ist das schnell wirkende Natriumhypochlorit relativ unbeständig insbesondere in Gegenwart von Licht und bei pH-Werten über 7, so daß der Zusatz von Tosylchloramidnatrium innerhalb des angegebenen Konzentrationsbereiches oder als teilweiser Ersatz des Natriumhypochlorits durchaus angezeigt sein kann.
Der Einsatz eines Mehrstoffgemisches vergrößert vorteil­ hafterweise zusätzlich das Wirkungsspektrum.
Alle anderen hier nicht ausdrücklich genannten Wirkstoffe der oben genannten Gruppen zeigen natürlich ebenfalls erfin­ dungsgemäß die synergistischen Effekte bei der anti­ mikrobiellen Wirksamkeit. Sofern sie toxikologisch unbedenk­ lich und und eine Mindestlagerstabilität aufweisen, sind sie vorteilhafterweise in Kombination mit den genannten sauer­ stoffabspaltenden Verbindungen zur Antiseptik und Desinfek­ tion am und im menschlichen und tierischen Körper geeignet. Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Wirkstoffkombinationen kommen in wäßrigen Lösungen zum Einsatz, die gegebenenfalls Alkoholanteile enthalten. Der Alkoholzusatz erfolgt zur Verbesserung sowohl der Benetzung als auch der Löslichkeit der Wirkstoffe bei insbesondere längerkettigen Verbindungen und/oder zur Verringerung der Viskosität der Wirkstoffkombi­ nation. Zugleich bewirkt der Alkoholzusatz eine erhöhte antimikrobielle Wirksamkeit. Insbesondere werden Ethanol, Isopropanol oder n-Propanol verwendet. Bei Anwendung der antimikrobiellen Wirkstoffkombination auf einer Schleimhaut, einer schleimhautähnlichen Oberfläche oder auf einer Wunde sollte die Konzentration nicht höher als 10 Vol.-% sein. Bei normaler Haut kann die Alkoholkonzentration bis zu 70 Vol.-% betragen.
Die Erfindung wird an Hand der nachfolgenden Ausführungs­ beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Die Kombination von Wasserstoffperoxid mit Natriumhypochlorit oder Tosylchloramidnatrium.
Die synergistische Wirkungssteigerung der Kombination wurde im Blockierungs-Aktivierungs-Test nachgewiesen.
Das Testprinzip besteht darin, daß der eine Wirkstoff in Verdünnungsstufen im festen Medium enthalten ist und der Kombinationspartner in vier verschiedenen Konzentrationen in ausgestanzte Agarlöcher von 10 mm Durchmesser, die am Boden mit einem Agartropfen abgedichtet sind, einpipettiert wird (Weuffen, W.; Mentel, R. (1968): Zusammenhänge zwischen chemischer Konstitution und keimwidriger Wirkung. 22. Mitt.: Orientierende Prüfung einiger Benzylisothiocyanate auf Kombinationseffekte mit anderen Substanzen mit Hilfe des Blockierungs-Aktivierungs-Tests. Pharmazie 23, S. 579.582). Als Testkeim wurde Pseudomonas aeruginosa eingesetzt.
Entstehen auf den Platten mit ungehemmtem Keimwachstum um die Stanzlöcher Hemmhöfe bzw. nehmen die Hemmhofdurchmesser im Vergleich zur Kontrollplatte ohne Wirkstoffzusatz im Agar zu, liegt eine Wirkungsverstärkung vor. Kommt es auf unbe­ wachsenen Platten um die Stanzlöcher zur Keimbesiedlung, liegt eine antagonistische Interaktion vor. Es wurde jeweils ein Wiederholungsversuch durchgeführt.
Bei der Bewertung der Ergebnisse ist davon auszugehen, daß eine Zunahme des Hemmhofdurchmessers um 2 mm etwa einer Verdopplung der Wirksamkeit entspricht. Damit erreicht die Wirkungszunahme im günstigsten Fall das etwa 20fache der Wirksamkeit von Wasserstoffperoxid allein (Tabelle 1).
Tabelle 1
Beispiel 2
Kombination von Wasserstoffperoxid mit Milchsäure, Aluminiumlactat, Taurolidin, Aluminiumchloridcarbamid, Octenidin, Cetrimid bzw. Propionsäure.
Die Prüfung gemäß Beispiel 1 mit H2O2 im Konzentrations­ bereich 0,1 bis 3% ergab folgende Wirkungssteigerungen:
Wasserstoffperoxid/Milchsäure bis 10fach, mit Taurolin 4 bis 10fach, mit Aluminiumchloridcarbamid 2 bis 8fach, mit Octenidin 4 bis 10fach und mit Propionsäure 2 bis 10fach.
Beispiel 3
Kombination von Kaliumperoxodisulfat mit Milchsäure, Zitronensäure, Tosylchloramidnatrium bzw. Chlorhexidin
Bei Prüfung gemäß Beispiel 1 war für die Kombination von Kaliumperoxodisulfat (1 und 2%) mit Milchsäure (abhängig vom Mischungsverhältnis) eine mehr als 100fache Wirkungsver­ stärkung, mit Zitronensäure bzw. Tosylchloramidnatrium eine bis zu 14 bis 40fache Wirkungsverstärkung nachweisbar. In Kombination mit Chlorhexidin erreichte die Wirkungsverstär­ kung etwa den Faktor 1000.
Beispiel 4
Verbesserung der Verträglichkeit von Wasserstoffperoxid durch Kombination mit Milchsäure
Überraschend war die Verbesserung der Verträglichkeit (nach­ gewiesen an der Chorioallantoismembran) von Wasserstoffper­ oxid durch Kombination mit Milchsäure. Die Versuchsanordnung war wie folgt: Hühnereier werden 10 Tage lang bebrütet, der Eipol wird abgesägt und die zu prüfenden Lösungen werden auf die freigelegte Chorioallantoismembran aufgetropft (0,1 ml). Die Reizwirkung wird nach folgendem Score beurteilt:
0 = keine Veränderungen
1 = Hyperämie
a = leicht
b = mäßig
c = schwer
2 = Hämorrhagie:
a = vereinzelt
b = häufig
c = massenhaft
3 = Koagulation
Je nach gewählter Wasserstoffperoxidkonzentration wurden Reizwirkungen bis 2a durch Zusatz von 0,01 bis 0,1% Milch­ säure nahezu vollständig kompensiert.
Beispiel 5
Geprüft gemäß Beispiel 4 wurde für folgende Kombinationen eine deutliche Verminderung der Reizwirkung im Vergleich zum Einzelwirkstoff gefunden:
  • - Wasserstoffperoxid mit Harnstoff, Allantoin und Panthenol allein und als Dreistoffgemisch (geprüfter Konzentrations­ bereich der Zusätze 0,1%),
  • - Kaliumperoxodisulfat mit 0,1% Harnstoff

Claims (8)

1. Antimikrobielle Wirkstoffkombination zur Antiseptik und Desinfektion von Haut, Schleimhaut und Wunden, die mindestens eine sauerstoffabspaltende Verbindung in einer Konzentration von 0,025% bis 3% in Kombination mit einer chlorhaltigen Verbindung enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Kombination 0,01% bis 3% einer chlorabspaltenden Verbindung enthält, und daß zusätzlich Harnstoff in einer Konzentration von 0,02% bis 1% und/oder Allantoin in einer Konzentration von 0,01% bis 0,8% und/oder Panthenol in einer Konzentration von 0,05% bis 2,5% und/oder Milchsäure in einer Konzentration von 0,01% bis 0,1% enthalten sind.
2. Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die chlorabspaltende Verbindung Natriumhypochlorit oder Tosylchloramidnatrium ist.
3. Antimikrobielle Wirkstoffkombination zur Antiseptik und Desinfektion von Haut, Schleimhaut und Wunden, die mindestens eine sauerstoffabspaltende Verbindung enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Kombination die sauerstoff­ abspaltende Verbindung in einer Konzentration von 0,025% bis 3%, kombiniert mit 0,01% bis 3% einer quaternären Ammoniumverbindung enthält, und daß zusätzlich Harnstoff in einer Konzentration von 0,02% bis 1% und/oder Allantoin in einer Konzentration von 0,01% bis 0,8% und/oder Panthenol in einer Konzentration von 0,05% bis 2,5% und/oder Milchsäure in einer Konzentration von 0,01% bis 0,1% enthalten sind.
4. Wirkstoffkombination nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die quaternäre Ammoniumverbindung Benzalkoniumchlorid, Octenidin oder Cetrimid ist.
5. Antimikrobielle Wirkstoffkombination zur Antiseptik und Desinfektion von Haut, Schleimhaut und Wunden, die mindestens eine sauerstoffabspaltende Verbindung enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Kombination die sauerstoff­ abspaltende Verbindung in einer Konzentration von 0,025% bis 3%, kombiniert mit 0,01% bis 1% Taurolidin und/oder Aluminiumchlorid­ carbamid enthält, und daß zusätzlich Harnstoff in einer Kon­ zentration von 0,02% bis 1% und/oder Allantoin in einer Kon­ zentration von 0,01% bis 0,8% und/oder Panthenol in einer Konzentration von 0,05% bis 2,5% und/oder Milchsäure in einer Konzentration von 0,01% bis 0,1% enthalten sind.
6. Antimikrobielle Wirkstoffkombination zur Antiseptik und Desinfektion von Haut, Schleimhaut und Wunden, die eine sauer­ stoffabspaltende Verbindung in einer Konzentration von 0,025% bis 3%, kombiniert mit 0,01% bis 4% wenigstens einer aliphatischen Carbonsäure oder deren Salze enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Kombination zusätzlich Allantoin in einer Konzentration von 0,01% bis 0,8% und/oder Panthenol in einer Konzentration von 0,05% bis 2,5% enthält.
7. Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1, 3, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die sauerstoffabspaltende Verbindung wenigstens ein anorganisches oder organisches Peroxid, Hydroperoxid, eine Peroxysäure oder deren Salze umfaßt.
8. Wirkstoffkombination nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die aliphatische Carbonsäure bzw. ihre Salze Aluminiumlaktat und/oder Propionsäure umfaßt.
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