DE60201935T2

DE60201935T2 - Verwendung von Biguanid und Pyrimidin-Derivaten zur Herstellung topischer Hautpflegezubereitungen

Info

Publication number: DE60201935T2
Application number: DE60201935T
Authority: DE
Inventors: Andre Salkin
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-03-15
Filing date: 2002-03-15
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2022-03-16
Also published as: DE60201935D1; EP1247521A1; ES2233778T3; DK1247521T3; EP1247521B1; ATE282404T1; FR2822070B1; FR2822070A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem Biguanidderivat und mindestens einem Pyrimidin für die Herstellung einer topischen Zusammensetzung für die Hautpflege, insbesondere der jugendlichen Haut oder der zu Akne neigenden Haut.
Allerdings haben die Gesetze mancher Länder besondere rechtliche Bestimmungen, manche Länder betrachten diese topischen Zusammensetzungen für die Hautpflege als kosmetische Zubereitungen, während andere Länder Gesetzgebungen haben, die diese topischen Zusammensetzungen für die Hautpflege als dem Rahmen der pharmazeutischen Pflege zugehörig betrachten, und manche Länder haben keine besonderen Bestimmungen hierzu. Aus diesem Grund kann die vorliegende Erfindung dieser Gesetzgebung unterliegen, ohne daß dies impliziert, daß diese Zusammensetzung als eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung im herkömmlichen Sinn oder im Sinn des Patentrechtes betrachtet wird. Vorzugsweise wird das Biguanidderivat gewählt unter Chlorhexidin (hexamethylen-bis-5-p(chlorophenyl-biguanid) und PHMB (polyhexamethylen-Biguanid) und das Pyrimidin ist Hexidin (1,3-bis(di-ethylhexyl)-5-aminohexahydropyrimidin).
STAND DER TECHNIK
Die Probleme der Hautschäden bei Jugendlichen liegen an mikrobiellen Keimen, die auf der Haut vorhanden sind und entzündliche Läsionen (Papula, Pusteln) und retentionelle Läsionen (Zysten, Mitesser) verursachen.
Um die Wirksamkeit der auf den Markt gebrachten Produkte zur Behandlung der Probleme der jugendlichen Haut zu testen, ist es üblich, die MHK (Minimale Hemmkonzentration) zu dosieren, und zwar für drei für die Akne charakteristische Mikrobenstämme:

• Propionibacterium acnes
• Staphylococcus epidermidis
• Corynebacterium xerosis

Die herkömmliche Methode bei der Ausarbeitung einer neuen Formulierung, die auf eine Verbesserung der Probleme der erwähnten Haut abzielt, läuft darauf heraus, bakterizide Moleküle zu verwenden, die so dosiert sind, daß die MHK-Schwellen dieser charakteristischen Stämme erreicht werden.
Es ist durch das Patent EP 0 136 231 bekannt, daß bestimmte Zusammenstellungen eines Biguanids und eines Pyrimidins eine sehr starke bakterizide Wirkung haben. Diese Zusammensetzungen können für die Desinfektion der Haut, zum Beispiel für das Händewaschen von Krankenhauspersonal, verwendet werden.
Im Rahmen dieses Patents EP 0 136 231 , bei dem eine völlige Zerstörung der Keime angestrebt wird, werden die Wirkstoffe so dosiert, daß mindestens die MHK für die Mikrobenstämme, die man zerstören will, erreicht wird.
Es ist bekannt, daß die Chlorhexidine für gesunde Haut schwach reizend sind, aber es wäre nicht anzustreben, bakterizide, also hohe Dosen dieser Moleküle auf empfindlichen Hautbereichen, wie zu Akne neigender Haut anzuwenden.
Intoleranzreaktionen sind häufig, wie: Reizung der trockenen Bereiche des Gesichts (Backenknochen, rund um die Augen), brennende Flecken, Abschuppen der Haut.
Die reizenden Eigenschaften von Hexetidin sind Fachleuten ebenfalls bekannt, und die Verwendung dieses Moleküls bei Dosen, die es erlauben, die MHK der charakteristischen Stämme der Akne zu erreichen wäre viel zu hautreizend, um eine Verwendung auf empfindlichen Hautbereichen zu erlauben.
ZIEL DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung hat zum Ziel, das neue technische Problem zu lösen, das darin besteht, eine Lösung bereitzustellen, die es erlaubt, die Hautpflege, insbesondere die Pflege der jugendlichen Haut oder zu Akne neigenden Haut auf einfache Weise durchzuführen, die bei einer nicht bakteriziden Konzentration wirksam ist, und ohne spürbare Nebenwirkungen auf solche Haut, insbesondere ohne Reizungsphänomene.
Die vorliegende Erfindung hat außerdem als hauptsächliches Ziel, das neue technische Problem zu lösen, das darin besteht, eine Lösung bereitzustellen, die es erlaubt, die Pflege alternativ zur üblichen oder bekannten Behandlung der jugendlichen geschädigten Haut, oder der Aknehaut, oder Haut, die entzündliche Läsionen, wie Papula oder Pusteln, oder retentionelle Läsionen wie Zysten oder Mitesser aufweist, auf einfache Art durchzuführen, topisch wirksam bei nicht bakteriziden Konzentration, und ohne spürbare Nebenwirkungen auf solche Haut, insbesondere ohne Reizungsphänomene.
Die Erfindung hat des weiteren als hauptsächliches Ziel, die zwei oben aufgeführten neuen Probleme gleichzeitig, mit der gleichen technischen Lösung auf sichere und verläßliche Art zu lösen bei einer nicht bakteriziden Konzentration, die industriell verwendbar ist, und eine alternative Pflege zur gewöhnlichen Behandlung der geschädigten jugendlichen Haut sicherstellt.
Auf ganz überraschende Weise wurde entdeckt, daß Formulierungen mit der Kombination von mindestens einem Biguanidderivat und mindestens einem Pyrimidin, unterhalb der MHK dosiert, eine deutliche Verbesserung der Hautprobleme junger freiwilliger Testpersonen erlaubten, was es erlaubt, eine Hautpflege durchzuführen bei Testpersonen, die zuvor Mehrfachbehandlungen getestet hatten.
So betrifft die vorliegende Erfindung unter einem ersten Aspekt die Verwendung von mindestens einem Biguanidderivat und mindestens einem Pyrimidin zur Herstellung einer topischen Hautpflegezubereitung, insbesondere für junge Haut oder Haut, die zu Akne neigt, umfassend mindestens ein Biguanidderivat und mindestens ein Pyrimidin, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine Aktivität unter der minimalen Hemmkonzentration oder MHK aufweist, die mit mindestens einem charakteristischen Aknestamm, dem Stamm Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis und Corynebacterium xerosis, erhalten wird.
Nach einer anderen Variante wird die Herstellung einer Hautpflegezusammensetzung realisiert als alternative Pflege zur gewöhnlichen Behandlung für die topische Pflege der jungen geschädigten Haut, insbesondere bei Jugendlichen, oder für die Pflege der Aknehaut oder der Haut, die entzündliche Läsionen wie Papula, Pusteln oder retentionelle Läsionen wie Zysten oder Mitesser aufweist.
Vorzugsweise wird das Biguanidderivat unter Chlorhexidin und PHMB gewählt, und das Pyrimidin ist Hexetidin.
Nach einem anderen vorteilhaften Merkmal der Erfindung ist die maximale Konzentration von Biguanidderivat 1% als Lösung von 20 Gew.-% in einer hautverträglichen Grundmasse, während die maximale Pyrimidinkonzentration 0,14 Gew.-% in einer hautverträglichen Grundmasse beträgt.
Der Anteil des Hexidins kann unter 0,14% variieren, bis zu einem noch wirksamen Wert wie zum Beispiel 0,05%, und für das Chlorhexidin oder das PHMS-Chlorhydrat unter 1%, so daß immer noch eine wirksame Konzentration erreicht wird, z. B. 0,5%.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform umfaßt die Zubereitung 1 Gew.-% Chlorhexidindiglukonat oder PHMB-Chlorhydrat als Lösung von 20 Gew.-% in einer geeigneten hautverträglichen Grundmasse und 0,05 Gew.-% Hexetidin in einer geeigneten hautverträglichen Grundmasse.
Nach einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch eine topische Hautpflegezubereitung, insbesondere für jugendliche Haut oder für zu Akne neigende Haut, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer hautverträglichen Grundmasse mindestens ein Biguanidderivat und mindestens ein Pyrimidin umfaßt, wobei die Zubereitung eine Aktivität unter der minimalen Hemmkonzentration oder MHK von mindestens einem charakteristischen Aknestamm aufweist, wobei der charakteristische Aknestamm unter den Mikrobenstämmen Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis und Corynebacterium xerosis ausgewählt ist. Nach einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch eine topische Zubereitung zur Hautpflege als Alternativlösung zur üblichen Behandlung von Hautschäden, insbesondere bei Jugendlichen, oder von Aknehaut oder Haut mit entzündlichen Hautläsionen wie z. B. Papula, Pusteln oder Hautretentionsläsionen wie z. B. Zysten oder Mitesser, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer hautverträglichen Grundmasse mindestens ein Biguanidderivat und mindestens ein Pyrimidin umfaßt, mit einer kombinierten Konzentration, die unter der minimalen Hemmkonzentration oder MHK von mindestens einem charakteristischen Aknestamm liegt, wobei der charakteristische Aknestamm unter den Mikrobenstämmen Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis und Corynebacterium xerosis, ausgewählt ist.
Im Rahmen des einen oder anderen der vorangehenden Aspekte wird die Zusammensetzung vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens 1 Gew.-% von mindestens einem der erwähnten Biguanidderivate in einer Konzentration von 20 Gew.-% in einer hautverträglichen Grundmasse enthält, und 0,05 Gew.-% mindestens eines Pyrimidins in einer hautverträglichen Grundmasse.
Nach einer anderen vorteilhaften und bevorzugten kennzeichnenden Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Zubereitung 1 Gew.-% Chlorhexidindigluconat oder PHMB-Chlorhydrat als Lösung mit 20 Gew.-% in einer geeigneten hautverträglichen Grundmasse und 0,05 Gew.-% Hexetidin in einer geeigneten hautverträglichen Grundmasse.
Die erwähnte Zusammensetzung kann auch mindestens eine hautverträgliche Grundmasse umfassen, die mit den Wirkstoffen der Erfindung kompatibel ist und für eine topische Anwendung auf der Haut geeignet ist.
Nach einem vierten Aspekt, betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer topischen Hautbehandlungs- oder Hautpflegezubereitung, insbesondere für junge Haut oder Haut, die zu Akne neigt, oder zur Behandlung von Hautschäden, insbesondere bei Jugendlichen, oder von Aknehaut oder Haut mit entzündlichen Hautläsionen wie z. B. Papula, Pusteln oder Hautretentionsläsionen wie z. B. Zysten oder Mitessern, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung wie oben definiert hergestellt wird.
Vorteilhafte Ausführungsvarianten dieser Verfahren gehen klar aus der vorangehenden Beschreibung bezüglich der anderen Aspekte der Erfindung, sowie aus der folgenden Beschreibung hervor.
Andere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen klar hervor aus der folgenden erklärenden Beschreibung, die Bezug nimmt auf mehrere Ausführungsbeispiele der Erfindung, die nur zum Zweck der Illustration verwendet werden, und deswegen in keiner Weise die Tragweite der Erfindung einschränken. Die Beispiele bilden einen integralen Bestandteil der Erfindung. Außerdem sind in der gesamten Beschreibung und in den Ansprüchen, alle Prozente, soweit nicht anders vermerkt, als Gewichtsprozente angegeben. Die Temperatur ist die Umgebungstemperatur, und der Druck der atmosphärische Druck.
BEISPIEL 1 DER ERFINDUNG
A – Es wird die folgende erfindungsgemäße Zusammensetzung Nr. 1 zubereitet:
Zusammensetzung Nr. 1 gemäß der Erfindung
B – Es wird ein Test der minimalen Hemmkonzentration bezüglich dreier charakteristischer Aknestämme durchgeführt wie folgt, mit der Zusammensetzung Nr. 1, die als hauptsächliche Wirkstoffe eine Kombination von Chlorhexidin-Digluconat und Hexetidin in geringen Anteilen umfaßt.
Test der MHK mit der Zusammensetzung Nr. 1 gemäß der Erfindung TABELLE I
Ergebnis des Tests: Die in der Zusammensetzung Nr. 1 angewendeten Dosen erlauben es nicht, die MHK zu erreichen.
C – Untersuchung der Zusammensetzung Nr. 1 gemäß der Erfindung
Die Untersuchung wird folgendermaßen durchgeführt:
Anzahl der Versuchspersonen: 36
Alter: 16 bis 25 Jahre
Beteiligungskriterium: Starke entzündliche und retentionelle Läsionen im Gesicht.
Ergebnis des Tests TABELLE II
Die nach dem einseitigen Test nach Wilcoxon berechnete Wahrscheinlichkeit für diesen Test zeigt eine Signifikanz des Ergebnisses für p < 0,05.
Beim Lesen dieser Ergebnisse zeigt sich, daß die getestete Zusammensetzung erlaubt, die Anzahl der Läsionen der Versuchspersonen signifikant zu senken. Die entzündlichen Läsionen wurden nämlich um 37% gesenkt, mit p = 0,0005 (höchst signifikant), und die retentionellen Läsionen um 23% mit p = 0,02 (sehr signifikant).
Während der Untersuchung wurde keine Unverträglichkeitsreaktion beobachtet.
Vergleichsuntersuchung zwischen der Zusammensetzung Nr. 4 gemäß der Erfindung und verschiedenen Vergleichszusammensetzungen, bezeichnet als Nr. 2, Nr. 3 und Nr. 5
Angesichts der Ergebnisse von Beispiel 1 wurden mehrere Zusammensetzungen formuliert, schwach dosiert, so daß die angewandten Moleküle nicht bakterizid wirken (Dosierung unterhalb der MHK) und schwache reizende Eigenschaften haben, nämlich die Zusammensetzungen in der Tabelle III von der man bemerken wird, daß die Zusammensetzungen Nr. 2, Nr. 3 und Nr. 5 Vergleichszusammensetzungen sind, während die Zusammensetzung Nr. 4 eine erfindungsgemäße Zusammensetzung ist, die eine kritische Kombination von Hexetidin und mit vollentsalztem Wasser auf 20% verdünntem PHMB-Chlorhydrat enthält.
TABELLE III
Zur Tabelle III ist zu bemerken, daß keine der Zusammensetzungen es erlaubt, die MHK der drei charakteristischen Stämme zu erreichen.
Die Untersuchungen wurden unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wie für die Zusammensetzung Nr. 1 gemäß der Erfindung, und in Tabelle IV dargestellt.
Während der Untersuchungen wurde keine Unverträglichkeitsreaktion beobachtet.
Dagegen haben, wie es die Tabelle IV zeigt, die Vergleichszusammensetzungen, die nur einen Wirkstoff enthalten (Nr. 2, 3 und 5) keine überzeugenden Ergebnisse geliefert. Die Reduzierung der Läsionen hat 8% nicht überschritten, mit Wahrscheinlichkeiten, die nicht signifikante Ergebnisse anzeigen. TABELLE IV

N.S.: Nicht signifikant

Nur die erfindungsgemäße Zusammensetzung Nr. 4, die zwei Moleküle enthielt (Hexetidin und PHMB) zeigte eine ähnliche Aktivität wie die erfindungsgemäße Zusammensetzung Nr. 1: Reduzierung der entzündlichen Läsionen um 41% (p = 0,000: höchst signifikant) und Reduzierung der retentionellen Läsionen um 22% (p = 0,02: sehr signifikant).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung erweist sich also, daß die nicht bakterizide Kombination von Hexetidin mit einem Biguanidderivat wie dem Chlorhexidin oder dem PHMB eine pflegende Wirkung für die junge Aknehaut oder zu Akne neigende Haut aufweist, die durch hervorragende Ergebnisse nachgewiesen ist, die eine sichere und verläßliche Methode darstellen, um die Wirksamkeit der Pflegewirkung zu beweisen.

Claims

Verwendung von mindestens einem Biguanidderivat und mindestens einem Pyrimidin zur Herstellung einer topischen Hautpflegezubereitung, insbesondere für junge Haut oder Haut, die zu Akne neigt, umfassend mindestens ein Biguanidderivat und mindestens ein Pyrimidin, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine Aktivität unter der minimalen Hemmkonzentration oder MHK aufweist, die mit mindestens einem charakteristischen Aknestamm, ausgewählt unter den Mikrobenstämmen Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis und Corynebacterium xerosis, erhalten wird.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Biguanidderivat unter Chlorhexidin und PHMB ausgewählt ist und das Pyrimidin Hexetidin ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die maximale Konzentration Biguanidderivat 1% in Lösung bis 20 Gew.-% in einer geeigneten hautverträglichen Grundmasse beträgt und die maximale Pyrimidinkonzentration 0,14% beträgt, wobei die Konzentration vorzugsweise 0,05 Gew.-% in einer geeigneten hautverträglichen Grundmasse beträgt.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung 1 Gew.-% Chlorhexidindiglukonat oder PHMB-Chlorhydrat bis 20 Gew.-% in einer geeigneten hautverträglichen Grundmasse und 0,05 Gew.-% Hexetidin in einer geeigneten hautverträglichen Grundmasse umfaßt.
Topische Hautpflegezubereitung, die mindestens ein Biguanidderivat und mindestens ein Pyrimidin umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine Aktivität unter der minimalen Hemmkonzentration oder MHK von mindestens einem charakteristischen Aknestamm aufweist, wobei der charakteristische Aknestamm unter den Mikrobenstämmen Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis und Corynebacterium xerosis in einer hautverträglichen Grundmasse ausgewählt ist.
Topische Zubereitung nach Anspruch 5 zur Behandlung von Hautschäden, insbesondere bei Jugendlichen, oder von Aknehaut oder Haut mit entzündlichen Hautläsionen wie z. B. Papula, Pusteln oder Hautretentionsläsionen wie z. B. Zysten oder Mitesser, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Biguanidderivat und mindestens ein Pyrimidin umfaßt, wobei die Zubereitung eine Aktivität unter der minimalen Hemmkonzentration oder MHK von mindestens einem charakteristischen Aknestamm aufweist, wobei der charakteristische Aknestamm unter den Mikrobenstämmen Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis und Corynebacterium xerosis in einer hautverträglichen Grundmasse ausgewählt ist.
Zubereitung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 Gew.% von mindestens einem vorgenannten Biguanid in einer Konzentration bis 20 Gew.-% in einer geeigneten hautverträglichen Grundmasse und eine maximale Konzentration von 0,14 Gew.-%, vorzugsweise 0,05 Gew.-% von mindestens einem Pyrimidin umfaßt.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 Gew.-% Chlorhexidindiglukonat oder PHMB-Chlorhydrat bis 20 Gew.-% in einer geeigneten hautverträglichen Grundmasse und 0,05 Gew.-% Hexetidin umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer topischen Hautbehandlungs- oder -pflegezubereitung, insbesondere für junge Haut oder Haut, die zu Akne neigt, oder zur Behandlung von Hautschäden, insbesondere bei Jugendlichen, oder von Aknehaut oder Haut mit entzündlichen Hautläsionen wie z. B. Papula, Pusteln oder Hautretentionsläsionen wie z. B. Zysten oder Mitessern, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung hergestellt wird wie es in einem beliebigen der Ansprüche 5 bis 8 definiert ist.