DE60020342T2

DE60020342T2 - Tiefeindringende antimikrobielle zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60020342T2
Application number: DE2000620342
Authority: DE
Inventors: Hanuman Jampani; F. Thomas HOLLY; Wayne Anthony NEWMAN; L. Jerry NEWMAN
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1999-12-13
Filing date: 2000-12-13
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2020-12-14
Also published as: EP1161146B1; US20020022660A1; CA2362601C; JP2012153713A; WO2001041567A8; JP2003515612A; WO2001041567A1; DE60020342D1; AU2907401A; JP5068408B2; EP1161146A1; CA2362601A1

Description

Diese Erfindung betrifft antimikrobielle Zusammensetzungen, die eine sofortige langandauernde antimikrobielle Aktivität zur Verfügung stellen.
Die normale Hautflora besteht aus sowohl bleibenden als auch transienten Populationen von Bakterien. Es wird geglaubt, daß ein chronisches Aussetzen gegenüber pathogenen Organismen in einer Krankenhausumgebung dazu führen kann, daß diese ein Teil der bleibenden Flora der obersten Hautschicht werden können. In einer Gesundheitspflegeumgebung werden nosokomiale Infektionen meistens durch die etwas loser-anhaftende transiente Flora verbreitet. Die meisten transienten Organismen können mechanisch durch einfaches Händewaschen mit einer nicht-antimikrobiellen Seife abgewaschen werden. In chirurgischen Umgebungen ist es auch kritisch, die bleibende Population von Bakterien zu reduzieren, die häufig pathogen sind. Die dramatische Reduktion dieser tieferen und mehr adhärenten Bakterien erfordert potente Antiseptika oder chemische Desinfektion. Die verbleibende Effizienz hängt von der Penetration, der Freisetzung und dem Zurückhalten von antimikrobiellen Mitteln in der obersten Hautschicht ab, um eine Rekolonialisierung von Bakterien zu verhindern.
Die am häufigsten verwendeten aktiven Inhaltsstoffe in augenblicklichen chirurgischen Scheuermitteln sind Chlorhexidinglukonat (CHG) und Jodophore, wie z.B. Povidon-Jod (PVP-Jod). CHG zeigt eine Breitspektrum-antimikrobielle Aktivität und eine verlängerte antimikrobielle Persistenz durch Binden an junge Epithelzellen für eine verlängerte Zeitdauer. Während es im allgemeinen als sicher betrachtet wird, treten allergische Reaktionen auf. Die antimikrobielle Aktivität von PVP-Jod ist auch recht gut, jedoch ist seine Persistenz schlecht und es wird leicht durch Blut und organische Materialien inaktiviert. Die oxidierende Natur von Jod führt auch zu der typischen Härte von Jodophor-Typen von Scheuermitteln.
Es sind nur zwei Kategorie I-aktive Inhaltsstoffe spezifisch in der Monographie für chirurgische Handscheuermittel (21CFR 333.414 Vol. 59, Nr. 116) erwähnt, Alkohol und Jod.
Die sicherste, schnell-wirkende und Breitspektrum-antimikrobielle Substanz ist ohne Zweifel Alkohol. Es löst chemisch und bricht Zellwände von sowohl Gram-positiven und -negativen Bakterien auf. Seine Restaktivität ist sehr begrenzt, jedoch ist die log₁₀ Verringerung von Bakterien so stark, daß sich Populationen für mehrere Stunden nach der Aufbringung nicht reetablieren können. Im Augenblick wird die alkoholische Handdesinfektion mehr in chirurgischen Einrichtungen in Europa verwendet, als in den Vereinigten Staaten. Auf Grund seiner starken antiseptischen Wirkung und vernünftig guter Hauttoleranz, wenn geeignet formuliert, werden hoch alkoholhaltige Produkte auch gut in den USA akzeptiert, wie durch das kürzliche Ansteigen der Popularität von antiseptischen Handgelen in den Verbraucher- und Gesundheitspflege-zuliefernden Märkten gezeigt.
EP-A-0937394 betrifft eine antimikrobielle Zusammensetzung, umfassend a) ein antimikrobielles Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mehr als 30 Volumenprozent Alkohol und einer effektiven Menge von Triclosan; und b) einer effektiven Menge von Phenoxyethanol, Benzalkoniumchlorid oder Benzethoniumchlorid; und Cocophosphatidyl-Dimoniumchlorid. Die Zusammensetzung kann eine Gel-Zusammensetzung sein, als das Ergebnis der Anwesenheit von Verdickungsmitteln, oder kann mit einem oberflächenaktiven Mittel emulgiert sein.
EP-A-0930065 beschreibt eine antimikrobielle Zusammensetzung, die das Gefühl und die Befeuchtungseigenschaften einer Handcreme oder Lotion besitzt und mindestens ungefähr 40 Gewichtsprozent Alkohol, eine effektive Menge eines Carbomerpolymers, eine effektive Menge einer kationischen antimikrobiellen Verbindung und Wasser aufweist, wobei die Zusammensetzung eine Viskosität von mehr als ungefähr 5.000 Centipoise aufweist.
WO 97/31533 beschreibt eine antimikrobielle Zusammensetzung, insbesondere für Antiseptika und/oder Desinfektion, die mindestens eine Kombination von einem oder mehreren Biguanidsalzen und einem oder mehreren aromatischen Alkoholen einschließt und gelbildende Mittel, Mittel zum Weichmachen/Befeuchten und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten kann.
WO 93/07250 beschreibt eine antiseptische Reinigungszusammensetzung, umfassend ein Alkanol und ein wäßriges Konzentrat eines oberflächenaktiven Mittels und, gegebenenfalls, ein Biozid. Das assoziierte Verfahren zur Reinigung der Haut umfaßt ein Aufbringen dieser Zusammensetzung auf die Haut, ein Ermöglichen des Alkanols in der Zusammensetzung auf der Haut zu verdampfen, wodurch die Haut im Wesentlichen trocken wird, Auftragen einer kleinen Menge von Wasser auf die im wesentlichen trockene Haut, Waschen der Haut unter Schaumerzeugung und zuletzt ein Spülen der Haut.
JP-A-6256106 beschreibt eine germizide Zusammensetzung, enthaltend germizide Komponenten, die ein quaternäres Ammoniumsalz enthalten, 2-Phenoxyethanol, Ethanol und/oder Isopropylalkohol in einer Menge von 15–20 Gewichtsprozent, basierend auf der Gesamtzusammensetzung, wobei der Gehalt von Ethanol und/oder Isopropylalkohol in den germiziden Komponenten ≥ 50 Gewichtsprozent beträgt.
Demzufolge besteht ein Bedarf für eine effiziente, bequeme, chirurgische Handwaschung, die eine ausgezeichnete sofortige antibakterielle Abtötung sowie eine persistente antimikrobielle Aktivität aufweisen wird, die gleich zum augenblicklichen Stand der Technik ist, oder diesen übertrifft. Die verbesserte antimikrobielle Zusammensetzung sollte ohne die bekannten Rückschläge und Nachteile erreicht werden, wie z.B. das Erfordernis einer lang andauernden chirurgischen Handwaschungsauftragungsprozedur, das Erfordernis der Verwendung von Scheuerbürsten, die auf Grund mechanischer Abrasion hart zur Haut sind; die Haut-austrocknend sind; die die Möglichkeit von allergischen Reaktionen verursachen, wie z.B. mit CHG; oder die die Möglichkeit von Irritation oder Sensitivierung verursachen, insbesondere wenn CHG oder Jodophore verwendet werden.
Gemeint ist, daß die verbesserten antimikrobiellen Zusammensetzungen nicht irritierend und befeuchtend sein sollten und eine Schutzbarriere auf der Haut nach dem Waschen zurücklassen sollen, die sich möglichst auf eine Latexprotein-blockierende Fähigkeit erstreckt. Die Akzeptanz eines solchen Produkts würde für Chirurgen und Arbeitern in der Gesundheitspflege überlegen sein und daher die Compliance mit Handwaschprotokollen erhöhen. Die Erfindung (Produkt) ist dazu gedacht, um herkömmlich prä-operative Scheuermittel zu ersetzen, die CHG, Hexachlorphen, Jodophore und Parachlormetaxylenol (Chlorxylenol) enthalten.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine antimikriobielle Handwaschzusammensetzung, wie in den beigefügten Ansprüchen definiert.
In einer Ausführungsform ist die kationische quaternäre Ammoniumverbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Zetylpyridiniumchlorid und Gemischen davon, wobei das oberflächenaktive System ein Gemisch von nichtionischen und kationischen oberflächenaktiven Mitteln ist, und gegebenenfalls amphoterischen oberflächenaktiven Mitteln, und wobei die optionale Biguanidverbindung vorhanden ist.
Wünschenswerter Weise umfassen die Zusammensetzungen der Erfindung weiterhin eine effektive Menge eines kompartieblen hautkonditionierenden Systems, wobei das System aus hautkonditionierenden Mitteln und perkutanen Verstärkungsmitteln, wie z.B. Glyzerin, Phenylethyldimethicon, Silikon-quaternären Verbindungen (z.B. LEMBENT QUAT AD, erhältlich von Lambent Technologies) und Propylenglykol zusammengesetzt ist.
Genaue Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf antimikrobielle Zusammensetzungen gerichtet, die eine Mischung von antimikrobiellen Mitteln und eine besondere Kombination von oberflächenaktiven Mitteln enthalten, wobei das oberflächenaktive Mittel kein anionisches oberflächenaktives Mittel einschließt.
In der vorliegenden Erfindung enthalten die antimikrobiellen Zusammensetzungen dieser Erfindung Alkohol, und solche Alkohol-enthaltenden Zusammensetzungen weisen eine extrem hohe antimikrobielle Effektivität auf, auch wenn als ein Abwaschprodukt verwendet. Daher, trotz der Annahme des Fachmanns im Stand der Technik, das die Abwaschnatur eines Produkts auf Grund der Tatsache, daß das aktive antimikrobielle Mittel abgespült wird ein Nachteil ist, scheinen die Zusammensetzungen dieser Erfindung den Verlust von aktivem antimikrobiellen Mittel auf Grund von Abspülen durch ein zur Verfügung stellen von verbesserten Penetrations- und Ablagerungseigenschaften zu kompensieren.
Die antimikrobiellen Komponenten der vorliegenden Erfindung enthalten eine effektive Menge von kationischen quaternären Ammoniumverbindungen und ein oberflächenaktives System aus nichtionischen, kationischen und gegebenenfalls amphoterischen oberflächenaktiven Mitteln, und wünschenswerter Weise eine Biguanidverbindung.
Beispiele von kationischen quaternären Ammoniumverbindungen schließen Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Methylbenzethoniumchlorid, polymeres Ammoniumchlorid, und bisquaternäre Ammoniumverbindungen ein.
Beispiele von Biguanidverbindungen schließen Chorhexidin oder seine Derivate, wie z.B. Chlorhexidinglukonat, Chlorhexidindiglukonat, Chlorhexidindiazetat, Chlorhexidindihydrochlorid und Polyhexamethylenbiguanid ein.
Andere optionale antimikrobielle Verbindungen schließen ein, Alkylpyridiniumsalz, wie z.B. Zetylpyridiniumchlorid, antimikrobielle Polypeptide, wie z.B. Nisin (34 Aminosäuren-Peptid) und von verschiedenen Familien, wie z.B. amphiphilische Cystein- enthaltende beta-Faltblattpeptide (Defensine), Cystein-Disulfid-Ringpeptide (zyklische Dodekapeptide, Ranlexin, Brevinine), amphiphilische alpha-Helix Peptide (Magainine, Kekropine), lineare Peptide mit einer oder zwei vorherrschenden Aminosäuren, Säuger- und Affen-Disulfid-verbundene antimikrobielle Moleküle (menschliches Neutrophilien-Peptid, menschliches Defensin, neutrophile Peptide, Makrophagen kationisches Peptid und beta-Defensine).
Bevorzugte antimikrobielle Verbindungen schließen Benzalkoniumchlorid und/oder Benzethoniumchlorid, Polyhexamethylenguanid, Propylenglykol, Coco-PG-Dimoniumchloridphosphat (Phospholipid CDM), Chlorhexidinglukonat und/oder Zetyl-Pyridiniumchlorid ein.
Die effektiven Mengen der vorgenannten antimikrobiellen Mittel werden typischerweise in den folgenden Gewichtsbereichen liegen, jedoch können für den Fachmann Variationen in den folgenden Bereichen auftreten, mit denen die Vorteile dieser Erfindung jedoch immer noch erreicht werden können: Benzalkoniumchlorid typischer Weise 0,02 bis 2,0%, bevorzugter Weise 0,05 bis 1,0%; am meisten bevorzugt 0,05 bis 0,15%, Benzethoniumchlorid typischer Weise 0,02 bis 5,0%, bevorzugter Weise 0,02 bis 1,0%, am meisten bevorzugt 0,05 bis 0,12%; Polyhexamethylenbiguanid typischerweise 0,01 bis 5,0%, bevorzugterweise 0,02 bis 1,0%, am meisten bevorzugt 0,03 bis 0,5%; Phenoxyethanol typischerweise 0,1 bis 5,0%, bevorzugterweise 0,2 bis 3,0%, am meisten bevorzugt 0,5 bis 2,0%; Propylenglykol typischerweise 0,1 bis 40%, bevorzugterweise 1,0 bis 20,0%, am meisten bevorzugt 5,0 bis 15,0%; Coco-PG-Dimoniumchloridphosphat typischerweise 0,1 bis 5,0%, bevorzugterweise 0,2 bis 2,5%, am meisten bevorzugt 0,5 bis 2,0%; und Zetylpyridiniumchlorid typischerweise 0,01 bis 0,5%, bevorzugte Weise 0,02 bis 0,35%, am meisten bevorzugt 0,05 bis 0,3%.
Zusätzlich zu den genannten anitmikrobiellen Mitteln können die folgenden optionalen antimikrobiellen Mittel verwendet werden: Quaternium-15 (Dowcil-200) typischerweise 0,1 bis 1,0%; Boregeamidoprophylphosphatidyl PG-Dimoniumchlorid (Phospholipd GLA) typischerweise 0,1 bis 2,0%; Coco-PG-Dimoniumchloridphosphat (Phospholipid CDM) typischerweise 0,1 bis 5,0%; Triclosan typischerweise 0,1 bis 2,0%; Chlorhexidinglukonat typischerweise 0,1 bis 5,0%; Polyhexamethylenbiguanidhydrochlorid typischerweise 0,02 bis 5% und Methylbenzethoniumchlorid typischerweise 0,05 bis 2,0 Gewichtsprozent.
Das in dieser Erfindung brauchbare oberflächenaktive System ist aus amphotheren, nichtionischen und kationischen oberflächenaktiven Mitteln zusammengesetzt. Jedes dieser oberflächenaktiven Mittel ist typischerweise in dem antimikrobiellen System dieser Erfindung in einem Bereich von 0,1 bis 15, bevorzugterweise 0,1 bis 8, am meisten bevorzugt 0,2 bis 5,0 Gewichtsprozent vorhanden.
Beispiele von geeigneten amphotheren oberflächenaktiven Mitteln schließen diejenigen ein, die mit Betainen verwandt sind oder davon abgeleitet sind, wie z.B. Aminbetaine und Amidobetaine. Auch brauchbare amphothere oberflächenaktive Mittel schließen Glyzinate und/oder Imidazolderivate ein, wie z.B. Coco-Imidazolin Mono-Carboxylat und/oder Dicarboxylat. Bevorzugte amphothersiche oberflächenaktive Mittel zur Verwendung mit dieser Erfindung schließen Hydroxysultain, Cocoamidropropylbetain und Natriumlarimino-Dipropionat und Dinatriumlauroamphodiazetat ein.
Nichtionische oberflächenaktive Mittel sind neutrale Moleküle ohne jegliche Ladung, und diese Verbindungen sind sehr mild mit schlechten schaumbildenden Eigenschaften. Nichtionische Verbindungen verringern die Oberflächenspannung und lösen sich in Wasser relativ leicht, jedoch nicht in derselben Weise wie herkömmliches Salz. Sie sind gleichfalls in Öl löslich, was bei der Herstellung von Emulsionen wichtig ist. In der Anwesenheit von Wasser bilden sie keine einfachen Lösungen, sie bilden Komplexe, die als Hydrate bekannt sind. Anwendungen für Nichtionische schließen die Löslichmachung und für Kationische die Konditionierung ein. Beispiele: Alkylphenolethoxylate, Fettsäuredialkanolamide, Fettsäuremonoalkanolamide, Fettsäureethoxylate, Fettalkoholethoxylate, Fettaminethoxylate, substituierte Phenolethoxylate, Pflanzenölethoxylate, Polyalkylglykoside, Saccharoseesther und Glyzeryllaurat.
Im allgemeinen schließen bevorzugte nichtionische oberflächenaktive Mittel Kondensationsprodukte von einer oder mehreren Alkylenoxidgruppen mit einer organischen hydrophoben Verbindung ein, wie z.B. einer aliphatischen oder alkylaromatischen Verbindung. Beispielhafte nichtionische oberflächenaktive Mittel basieren auf polyethoxylierten, polypropoxylierten oder polyglyzerooxylierten Alkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren.
Weitere spezifische Beispiele von nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln schließen z.B. Alkylphenoxypolyethoxyethanole ein, die Alkylgruppen von ungefähr 7–18 Kohlenstoffatomen und von ungefähr 6 bis ungefähr 60 Oxyethyleneinheiten aufweisen, wie z.B. Heptylphenoxypolyethoxyethanole, Ethylenoxidderivate von langkettigen Karbonsäuren, wie z.B. Laurinsäure, Myrestinsäure, Palmitinsäure, Oleinsäure und ähnliches oder Gemische von solchen Säuren, wie z.B. denjenigen, die in Tallöl gefunden werden, enthaltend von ungefähr 6–60 Oxyethyleneinheiten; Ethylenoxidkondensate von langkettigen Alkoholen, wie z.B. Oktyl-, Dezyl-, Lauryl- oder Zetylalkohole, enthaltend von 6–60 Oxyethyleneinheiten; Ethylenoxidkondensate von langkettigen oder verzweigtkettigen Aminen, wie z.B. Dodezylamin, Hexadezylamin und Oktadezylamin, enthaltend von ungefähr 6–60 Oxyethyleneinheiten; und Blockcopolymere von Ethylenoxidabschnitten, kombiniert mit einem oder mehreren hydrophoben Propylenoxid-Abschnitten.
Beispiele von kationischen oberflächenaktiven Mitteln schließen z.B. Laurylpyridiniumchlorid, Zetyldimethylaminazetat und Alkyldimethylbenzylammoniumchlorid ein, worin die Alkylgruppe von 8–18 Kohlenstoffatome aufweist.
Andere brauchbar kationische oberflächenaktive Mittel schließen aliphatische Fettsäureamide und ihre Derivate, Homologe von aromatischen Aminen, die Fettsäureketten aufweisen – Dodezylanilin, Fettsäureamide, abgeleitet von aliphatischen Diaminen, Fettsäureamide abgeleitet von disubstituierten Aminen, quaternäre Ammoniumverbindungen, Amide, abgeleitet von Aminoalkoholen und ihre quaternären Ammoniumderivate, quaternäre Ammoniumbasen, abgeleitet von Fettsäureamiden von disubstituierten Diaminen, quaternäre Ammoniumbasen der Benzimidazoline, basische Verbindungen von Pyridinium und seine Derivate, quaternäre Ammoniumverbindung von Betain, Dimethylphenylbenzylammoniumchlorid, Uritha ne oder basische Salze von Ethylendiamin, Polyethylendiaminen und deren quaternäre Ammoniumverbindungen.
Ein besonders brauchbares Gemisch von oberflächenaktiven Mitteln umfaßt 0,1 bis 10% aktive Gewichtsprozent von Cocamidopropylhydroxysultain (amphoterisches oberflächenaktives Mittel), von 0,1 bis 10% aktive Gewichtsprozent von Polyalkylglykosid (bevorzugterweise Plantaren 2000 von Henkel), nichtionisches oberflächenaktive Mittel und von 0,1 bis 10 von aktive Gewichtsprozent von PPG-40 Diethylmoniumchlorid (bevorzugterweise Emcol CC-42 von Witco Chem. Co.), kationisches oberflächenaktives Mittel.
Von den Gemischen von amphoteren, nichtionischen und kationischen oberflächenaktiven Mitteln dieser Erfindung wurde gezeigt, daß sie mit hohen Alkohol und geringen Wassersystemen kompatibel sind, wobei sie zu einer stabilen Formulierung führen.
Der mit der Zusammensetzung dieser Erfindung verwendete Alkohol ist typischerweise in einer Menge von 20–80%, bevorzugterweise 40–80%, am meisten bevorzugt 60–70% an Volumen der Zusammensetzung vorhanden. Die in der vorliegenden Erfindung brauchbaren Alkohole schließen Ethylalkohol, Isopropylalkohol, N-Propylalkohol und Kombinationen davon ein. Ethylalkohol kann als der einzige Alkohol verwendet werden, oder der Alkohol kann ein Gemisch aus 10–70% an Volumen Ethylalkohol von 10–70% an Volumen Isopropylalkohol und von 10–70% Volumen N-Propylalkohol sein.
Andere Materialien können zu den Zusammensetzungen dieser Erfindung hinzugefügt werden, um solche Charakteristika wie die Hautkonditionierung und Befeuchtung der Zusammensetzung zu verbessern. So etwa befeuchtende Mittel, wie z.B. Glyzerin, antiinflammatorische/anti-irritierende Mittel, wie z.B. Isolen (C₁₂-C₁₈ Diglyzeride), verankernde Mittel, konditionierende Mittel, wie z.B. Phenylethyldimethikon (Silsoft PEDM von Witco OSi), Silikon quaternäre Verbindung (z.B. Lambent Quat AD von Lambent Technologies, A Petroferm Company), Zetrimoniumchlorid und Glyzeryllaurat. Glyzeryllaurat (ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel), zusätzlich zum Beitrag als Konditionierungsmittel und dem Eindringen der hier beschriebenen antimikrobiellen Zusammensetzungen, wirkt auch als ein Schaumverstärker.
Typischerweise werden diese zusätzlichen Mittel in den Zusammensetzungen dieser Erfindung gemäß den folgenden Mengen vorhanden sein: Glyzerin von 0,1 bis 40 Gewichtsprozent, Phenylethyldimethikon von 0,01 bis 0,5 Gewichtsprozent, Silikonquaternium 8 von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent, Zetrimoniumchlorid von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent und Glyzeryllaurat von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent der Zusammensetzung dieser Erfindung.
Die antimikrobiellen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Kontrolle von Mikroorganismen effektiv, wenn eine effektive Menge der Zusammensetzung topisch auf ein Substrat oder einen Ort aufgetragen wird, wie z.B. die Hände, Aknestellen, Probenentnahmestellen von Patienten oder Injektionsstellen für Katheter, usw. Die aufgetragene Menge hängt um effektiv zu sein von solchen Umgebungsfaktoren wie der Länge der Auftragung, die Menge von Kontakt der antimikrobiellen Zusammensetzung und dem Substrat, dem Zustand des Substrats (z.B. normale oder trockene Haut) sowie der Temperatur und den Verdunstungsarten ab. Die Fachleute im Stand der Technik werden leicht in der Lage sein, den erforderlichen effektiven Spiegel zu bestimmen um die Mikroorganismen zu kontrollieren. Typischerweise von 0,5 bis 10 ml, bevorzugterweise von 1,0 bis 9 und am meisten bevorzugt von 3,5 bis 5 ml der antimikrobiellen Zusammensetzung werden aufgetragen. Von dieser Menge der antimikrobiellen Zusammensetzung wird gefunden, daß sie effektiv ist, um eine log₁₀ Verringerung von > 1,0 oder mehr in der Mikrobenpopulation zur Verfügung zu stellen. Auch ist die Menge ausreichend, um bleibende und kumulative antimikrobielle Effekte auf die vorhandene Hautflora auszuüben.
Die vorliegende Erfindung kann auch als eine Emulsion hergestellt werden, unter den im Stand der Technik gut bekannten Techniken, wie z.B. US Patent Nr. 5,308,890. Die aktiven Inhaltsstoffe, Hilfsstoffe, usw. können mit amphoteren, kationischen und nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln in den vorher angegebenen Mengen emulgiert werden.
Beispiele
Die folgenden Beispiele sind für die vorliegende Erfindung verdeutlichend und sind nicht als die Erfindung auf die folgenden Zusammensetzungen limitierend vorgesehen. Wenn nicht anders angegeben, sollen alle in dieser Anmeldung präsentierten Prozentsätze als Gewichtsprozent verstanden werden.
Die folgenden Formulierungen wurden auf die Haut aufgetragen, gefolgt von einem modifizierten chirurgischen Scheuerverfahren, das als Scheuerverfahren 1 angegeben und beschrieben wird. Die Formulierungen wurden anschließend durch die hier im folgenden beschriebenen Verfahren auf ihre antimikrobielle Effektivität hin getestet.
Scheuerverfahren 1 [Trockene Auftragung, Reiben, trockene Auftragung, Reiben, Benässen, Schäumen, Abspülen]
Schritt 1.1: Die Fingernägel von Freiwilligen werden geprüft, um zu bestimmen, ob sie weniger als 1,0 mm freistehen. Falls nicht, werden sie geschnitten. Es wird aller Schmuck von Händen und Armen entfernt.
Schritt 1.2: Die Subjekte benässen ihre Hände einschließlich 2/3 der Vorderarme unter laufendem Leitungswasser 40 ± 2°C für 30 Sekunden. Säubere unter Fingernägeln und den Kutikulabereich mit einem Nagelreiniger. Spüle die Fingernägel, Kutikulae und Hände.
Schritt 1.3: Die Subjekte trocknen die Hände gründlich mit Papierhandtüchern.
Schritt 1.4: Verabreiche 5 ml des zugeordneten Testartikels in die Hände des Subjekts. Die Subjekte sollen das Material über alle Oberflächen der Hände und die unteren 2/3 des Vorderarmes verteilen, wobei acht gegeben wird, das keine Substanz verloren geht.
Schritt 1.5: Das Material wird kräftig über die Hände und die unteren zwei Drittel der Vorderarme gerieben. Besondere Aufmerksamkeit wird auf die Nägel, Kutikulae und Fingerzwischenräume gelegt. Hinweis: Dieser Schritt wird über eine Zeitdauer von ungefähr einer Minute durchgeführt.
Schritt 1.6: Verteile eine zweite 5 ml Portion des Testartikels in den geschlossenen Händen des Subjekts. Die Subjekte sollen dies über die gesamte Oberfläche der Hände und das untere Drittel des Vorderarms verteilen, wobei darauf geachtet wird, die Substanz nicht zu verlieren.
Schritt 1.7: Wiederhole das Behandlungsverfahren wie in Schritt 1.5 beschrieben mit der Ausnahme, daß das Scheuern auf die Hände und das untere Drittel der Vorderarme begrenzt wird. (Eine weitere Minute Einreibezeit)
Schritt 1.8: Die Subjekte benässen die Hände unter dem Leitungswasser durch Passieren der Hände ein oder zwei Mal durch das Wasser hindurch.
Schritt 1.9: Der Testartikel wird kräftig über die Hände und das untere Drittel der Vorderarme gerieben, wobei besondere Aufmerksamkeit auf die Fingernagelregion gerichtet wird. Bemerkung: Dieser Schäumschritt wird über eine Zeit von einer Minute hinweg durchgeführt.
Schritt 1.10: Spüle jede Hand und den Unterarm getrennt für eine Minute pro Hand und schüttle, um überflüssiges Wasser zu entfernen.
Schritt 1.11: Fahre mit antimikrobieller Effektivitätstestung fort.
Gesamte Einreibe-/Schäumzeit: 3 Minuten.
Die folgenden Zusammensetzungen wurden in den hier im folgenden beschriebenen Formulierungen verwendet:
AMP 95 ist ein Gemisch von 2-Amino-2-methyl-1-propanol, 2-(Methylamino)-2-methyl-1-propanol und Wasser in einem Verhältnis von ungefähr 90:5:5, käuflich erhältlich von Angus Chemical Company.
ACRITAMER^® 505E. Ein Polyvinylkarboxypolymer, kreuzvernetzt mit Ethern von Pentaerythritol, R. I. T. A., erhältlich von Crystal Lake, IL.
AMPHOTERGE K-2, Kokoimidazolindicarboxylat, erhältlich von Lonza.
ESS 9090IC ist ein Duftstoff, erhältlich von Givuan-Roure Corporation.
CERAPHYL 28 ist ein Gemisch von Zetylalkohol und Zetyllaktat, einem wachsartigen Feststoff, käuflich erhältlich für ISP Van Dyk Inc.
CERAPHYL 41 ist ein Gemisch von C₁₂-C₁₅ Alkohollaktaten, erhältlich von ISP Van Dyk Inc.
CETIOL HE- PEG-7 Glyzerylkokoat, von Henkel.
COSMOCIL CQ ist ein Polyhexamethylenbiguanid, erhältlich von Zeneca.
DINATRIUM EDTA, U. S. P., erhältlich von Dow Chemical als Versene NA.
DOW CORNING^® 580 Wachs ist ein Gemisch von Stearoxytrimethoxysilan- und Stearylalkohol.
DOWICIL 200, Quaternium 15, Dow Chemical.
EMCOL CC42- PPG-40 Dimoniumchlorid, oder Quaternium 21, erhältlich von Witco Corp.
GERMABEN II ist ein Gemisch, umfassend Diazolindinylurea (ungefähr 30%); Methylparaben (ungefähr 11%); Propylparaben (ungefähr 3%) und Propylenglykol (ungefähr 56%), erhältlich von Sutton Laboratories.
GERMALL PLUS ist ein Gemisch von Diazolidinylurea (ungefähr 99%), 3-Jod-Propinylbutylkarbamat, erhältlich von Sutton Laboraties.
INCROMECTANT LAMEA- ein Gemisch von Azetamidmonoethanolamin und Laktamidmonoethanolamin (Croda).
LEXOREZ 100 ist ein gesättigter kreuzvernetzter hydroxyfunktioneller Polyester, umfassend Glyzerin, Diethylenglykol, Adipat-kreuzvernetztes Polymer, das bei Raumtemperatur eine viskose hydrophobe Flüssigkeit ist und in vielen Fetten und Weichmachern dispergibel ist.
LEXQUAT AMG-IS, Isostearamidopropyl PG Dimoniumchlorid (Inolex Chemical Company)
MACKAN CBS-50G, Kokamidopropylhydroxysultain, 50% (McIntyre)
MEARLMAID OL, enthält Isopropylalkohol, Guanin und Polysorbat 80 (Engellard).
MIRATAINE CB – Kokamidopropylbetain (Rhone-Poulenc)
NATROSOL 250 HHR – Hydroxyethylzellulose (Aqualon, Div. von Hercules).
NISIN, ein 34 Aminosäure-Polypeptid, verkauft als Ambicin durch Applied Microbiology, Inc.
ORANGE ZEST B FRAGRANCE, ein Gemisch von öligen flüchtigen Verbindungen, verkauft durch Firmenich, Inc.
PEG-7 Glyzerylkokoat (siehe Cetiol HE)
PEO-1 – Polyethylenglykol, 21.000 M. W. INCI: PEG-5M (R. I. T. A.)
PHOSPOLIPID CDM ist Kokophosphatidyl (PG)-Dimoniumchlorid, ein ko-synthetisches Phospholipid, erhältlich von Mona Industries, Inc.
PHOSPHOLIPID GLA – Borageamidopropylphosphatidyl PG-Dimoniumchlorid (Mona)
PHOSPHOLIPID PTC ist Kokamidopropylphosphatidyl PC-Dimoniumchlorid, erhältlich von Mona Industries.
PLANTAREN 2000 ist Dezylpolyglukose, erhältlich von Henkel/Cospha.
SILSOFT PEDM ist Phenylethyldimethikon, erhältlich von Witco Cooperation, Osi Specialties, Inc.
SEAFOAM 143.258/GGE, Duftstoff, erhältlich von Firmenich, Inc.
TOCOPHEROL (dl-alpha-Tocopherol), Vitamin E, erhältlich von Roche Vitamins und Fine Chemicals.
TRICLOSAN – 2,4,4'-Trichlor-2-Hydroxydiphenylether.
ULTREZ^® 10 ein Karbomerpolymer, erhältlich von BF Goodrich, Cleveland Ohio und beschrieben in US-Patent 5,004,598, dessen Inhalte hier durch Bezugnahme insgesamt aufgenommen sind.
VAROX 270 Lauraminoxid, 30% aktiv von 70% C₁₂, erhältlich von Witco.
Beispiel 1
Dies ist ein Vergleichsbeispiel, um die Nachteile der Verwendung von antimikrobiellen Systemen zu zeigen, die anionische oberflächenaktive Mittel enthalten (d.h. Ammoniumlaurethsulfat), im Hinblick auf die Bildung von Formulierungen mit langandauernder (d.h. 6 Stunden) antimikrobieller Effektivität.
Formulierung 1-1: Ethanol (53,1%, 62% V/V), D. I. Wasser (23,2%), Zinkoxid (0,5%), Glyzerin (5%), PEG-7 Glyzerylkokoat (1,0%), Lexorez 100 (1,5%), Silsoft A-842 (0,5%), Lexquat AMG-IS (1%), Incromectant LAMEA (1,5%), Tocopherol (0,2%), Ceraphyl 41 (0,5%), Natrosol 250 HHR (1%), PEO-1 (0,1%), Seafoam Duftstoff (0,15%), Plantaren 2000 (4%), Ammoniumlaurethsulfat (5%), EtOH (53,1% W/W), Phenoxyethanol (0,55%), Benzalkoniumchlorid [50% Lösung] (0,22%), Germall Plus (0,11%), Germaben II (0,11%), Phospholipid CDM (0,5%), Phospholipid GLA (0,1%).
Formulierung 1-2 (mit Triclosan): Ethanol (46,2%, 55% V/V), D. I. Wasser (29,24%), Zinkoxid (0,5%), Glyzerin (5%) Cetiol HE (1,0%), Lexorez 100 (1,5%), Silsoft A-843 (0,5%), Lexquat AMG-IS (1%), Incromectant LAMEA (1,5%), Tocopherol (0,2%), Ceraphyl 41 (0,5%), Natrosol 250 HHR (1%), PEO-1 (0,1%), Seafoam Duftstoff (0,15%), Plantaren 2000 (4%), Ammoniumlaurethsulfat (5%), EtOH (46,2% W/W), Phenoxyethanol (0,55%), Benzalkoniumchlorid [50% Lösung] (0,22%), Germall Plus (0,11%), Germaben II (0,11%), Phospholipid CDM (0,5%), Phospholipid GLA (0,1%), Triclosan (1,0%).
Formulation 1-3 (mit australischem Teebaumöl): Ethanol (53,2%, 62% V/V), D. I. Wasser (22,4%), Zinkoxid (0,5%), Glyzerin (5%), Cetiol HE (1,0%), Lexorez 100 (1,5%), Silsoft A-843 (0,5%), Lexquat AMG-IS (1%), Incromectant LAMEA (1,5%), Tocopherol (0,2%), Ceraphyl 41 (0,5%), Natrosol 250 HHR (1%), PEO-1 (0,1%), Seafoam Duftstoff (0,15%), Plan taren 2000 (4%), Ammoniumlaurethsulfat (5%), EtOH (53,1% W/W), Phenoxyethanol (0,55%), Benzalkoniumchlorid [50% Lösung] (0,22%), Germall Plus (0,11%), Germaben II (0,11%), Phospholipid CDM (0,5%), Phospholipid GLA (0,1%), australisches Teebaumöl (1,0%).
Der pH der vorstehenden Formulierungen wurde mit Phosphorsäure auf 6,5 eingestellt.
Die Ergebnisse der antimikrobiellen Effektivitäten der voranstehenden Formulierungen sind in Tabelle 1 im Hinblick auf die kumulative und anhaltende Aktivität für 1, 2 und 5 Tage bei 0 und 6 Stunden, wie gemessen durch die log₁₀ Verringerung, zusammengefaßt. Kurz gesagt wird das log₁₀ Verringerungstestverfahren an Subjekten durchgeführt, die aus einer Gruppen von Freiwilligen ausgewählt wurden, die keinerlei antimikrobielle Mittel für mindestens zwei Wochen vor dem Beginn des Tests angewandt hatten. Eine ausreichende Zahl von Subjekten wird aus dieser Gruppe auf der Basis von hoher anfänglicher Bakterienzahl, 1 × 10⁵ pro Hand, wie durch Basislinienmessungen der Bakterien auf ihren Händen bestimmt, ausgewählt.
Die ausgewählten Subjekte fuhren eine simulierte chirurgische Handwaschung unter der Aufsicht eines in aseptischer Technik kompetenten Individuums durch. Von einer Hand wird eine Probe nach der chirurgischen Handwaschung genommen und von der anderen Hand nach 6 Stunden. Der Unterschied zwischen der Basislinie und den zurückerhaltenen Organismen nach chirurgischer Handwaschung ergibt die antimikrobielle Effektivität der Testformulierungen.
Die Fachleute im Stand der Technik werden erkennen, daß die Zusammensetzungen mit einem höheren log₁₀ Verringerungswert eine verbesserte Effizienz anzeigen. Die log₁₀ Verringerung ist der Unterschied in den anfänglichen Bakterienzahlen und der Zahl, die nach jeder Behandlung erhalten wurde.
Tabelle 1
Die kumulative Aktivität der getesteten Formulierungen wurde durch Vergleichen der bei 0 Stunden an Tag 1 erhaltenen log₁₀-Verringerungen mit den bei 0 Stunden am Tag 2 und 5 erhaltenen log₁₀-Verringerungen evaluiert. Die gepaarten „t-Test" Ergebnisse dieser Vergleiche zeigten eine signifikant höhere antimikrobielle Aktivität an Tagen 2 und 5 bei 0 Stunden, verglichen zu Tag 1 bei 0 Stunden für Formulierung 1-3. Signifikant höhere antimikrobielle Aktivität wurde für Formulierung 1-1 und Formulierung 1-2 am Tag 5 angezeigt, jedoch nicht Tag 2 bei 0 Stunden, verglichen mit Tag 1 bei 0 Stunden. Die Fachleute im Stand der Technik werden erkennen, daß der „t-Test" ein statistisches Verfahren ist, das dazu verwendet wird, um das Testmaterial mit der Kontrolle zu vergleichen, um die Signifikanz bei 0,05 Spiegel an Signifikanz zu etablieren. Dies vergleicht die Unterschiede zwischen Mitteln der zwei Verteilungen, geteilt durch den Flux um diese Mittel herum. Dies wird dann der „t" Wert für diese Differenz. Je höher der „t" Wert ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, daß die zwei Mittel unterschiedlich sind, da sie von distinkten, anders als von nur zufälligen, Probenahmechancen kommen.
Mathematisch gesprochen werden die „t" Werte groß, wenn: 1) der Unterschied zwischen den zwei Mitteln größer wird; und 2) der Flux um die Mittel (Standardabweichungen) kleiner wird.
Jedoch wird von den geringen log₁₀-Verringerungen und der schwachen anhaltenden Aktivität von allen getesteten Formulierungen, die sehr deutlich unterhalb der FDA Erfordernisse für eine chirurgische Scheuerpaste liegen, geglaubt, daß sie der Inaktivierung von den antimikrobiellen Zusammensetzungen zugeordnet werden können d.h. durch das hoch-schäumende anionisch-basierte oberflächenaktive Mittelsystem, d.h. ein Ammoniumlaurethsulfat. Daher stellen die voranstehenden Formulierungen keine adäquate Lösung für das Problem des zur Verfügung Stellens von lang-andaudernder antimikrobieller Effektivität zur Verfügung.
Beispiel 2
Im Hinblick auf die Ergebnisse von Beispiel 1 wurden die folgenden Formulierungen, die frei von anionischen oberflächenaktiven Mitteln waren, auf eine in vivo antimikrobielle Effektivität sowohl zum Zeitpunkt 0 und 6 Stunden hin gescreent (um auf kumulative oder anhaltende Effekte hin zu testen).
Formulierung 2-1: EtOH (61,8% W/W oder 70% V/V), D. I. Wasser (18,51%), Miratain CB (6,0%), Glyzerin (2,5%), Amphoterge K-2 (2%), HCl 1 N (1,8%), Cetiol HE (1,0%), Zinkoxid (0,5%), Lexorez 100 (0,75%), Silsoft A-843 (0,5%), Ceraphyl 41 (0,5%), Natrosol 250 HHR (0,8%), PEO-1 (0,1%), Seafoam Duftstoff (0,15%), Varox 270 (0,5%), Phenoxyethanol (0,55%), Benzalkoniumchlorid [50% Lösung] (0,22%), Germall Plus (0,11%), Germaben II (0,11%), Phospholipid CDM (0,5%), Phospholipid GLA (0,1%), Propylenglykol (0,5%) und Propylenkarbonat (0,5%).
Formulierung 2-2: EtOH (52,9% W/W oder 60% V/V), Isopropylalkohol (4,38 W/W oder 5 V/V), n-Propylalkohol (4,49 W/W oder 5 V/V), D. I. Wasser (18,51%), Miratain CB (6,0%), Glyzerin (2,5%), Amphoterge K-2 (2%), HCl 1 N (1,8%), Cetiol HE (1,0%), Zinkoxid (0,5%), Lexorez 100 (0,75%), Silsoft a-843 (0,5%), Tocopherol (0,2%), Ceraphyl 41 (0,5%), Natrosol 250 HHR (0,8%), PEO-1 (0,1%), Seafoam Duftstoff (0,15%), Varox 270 (0,5%), Phenoxylethanol (0,55%), Benzalkoniumchlorid [50% Lösung] (0,22%), Germall Plus (0,11%), Germaben II (0,11%), Phospholipid CDM (0,5%), Phospholipid GLA (0,1%), Propylenglykol (0,5%) und Propylenkarbonat (0,5%).
Formulierung 2-3 (mit Triclosan): EtOH (48,42% W/W oder 55 V/V), Isopropylalkohol (8,76 W/W oder 10 V/V), n-Propylalkohol (4,48 W/W oder 5 V/V), D. I. Wasser (18,51%), Miratain CB (6,0%), Glyzerin (2,5%), Amphoterge K-2 (2%), HCl 1 N (1,8%), Cetiol HE (1,0%), Zinkoxid (0,5%), Lexorez 100 (0,75%), Silsoft A-843 (0,5%), Tocopherol (0,2%), Ceraphyl 41 (0,5%), Natosol 250 HHR (0,8%), PEO-1 (0,1%), Seafoam Duftstoff (0,15%), Varox 270 (0,5%), Phenoxyethanol (0,55%), Benzalkoniumchlorid [50% Lösung] (0,22%), Germall Plus (0,11%), Germaben II (0,11%), Phospholipid CDM (0,5%), Phospholipid GLA (0,1%), Propylenglykol (0,5%), Propylenkarbonat (0,5%) und Triclosan (1,0%).
Formulierung 2-4 (mit Triclosan und australischem Teebaumöl): EtOH (48,42% W/W oder 55 V/V), Isopropylalkohol (8,76 W/W oder 10 V/V), n-Propylalkohol (4,48 W/W oder 5 V/V), D. I. Wasser (18,51%), Miratain CB (6,0%), Glyzerin (2,5%), Amphoterge K-2 (2%), HCl 1 N (1,8%), Cetiol HE (1,0%), Zinkoxid (0,5%), Lexorez 100 (0,75%), Silsoft A-843 (0,5%), Tocopherol (0,2%), Natrosol 250 HHR (0,8%), PEO-1 (0,1%), Orangenschalenduftstoff (0,2%), Varox 270 (0,5%), Phenoxyethanol (0,55%), Benzalkoniumchlorid [50% Lösung] (0,22%), Germall Plus (0,11%), Germaben II (0,11%), Phospholipid CDM (0,5%), Phospholipid GLA (0,1%), Propylenglykol (0,5%), Propylenkarbonat (0,5%), australisches Teebaumöl (1,0%) und Triclosan (1,0%).
Die Ergebnisse der antimikrobiellen Effizienz für die voranstehenden Formulierungen sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Tabelle 2
Mit Bezug auf Tabelle 2 war es überraschend, daß keine dieser Formulierungen die FDA Erfordernisse für eine Log₁₀-Verringerung sogar für Zeit 0 am Tag 1 erfüllte. Obwohl nicht in Tabelle 2 angegeben, zeigten die Formulierungen, die Triclosan enthielten, d.h. Formulierungen 2-3 und 2-4, an den Tagen 2 und 5 eine größere kumulative Aktivität als die anderen. Daher schien die einfache Entfernung von anionischen oberflächenaktiven Mitteln nicht der einzige Faktor zu sein, der die antimikrobielle Aktivität beeinträchtigt. Da schlechte 0 Stunden-Ergebnisse für Formulierungen 2-1 bis 2-4 erhalten wurden, sind die 6 Stunden-Ergebnisse nicht angegeben.
Beispiel 3
In Anbetracht der Ergebnisse von Beispielen 1 und 2 und um die Ergebnisse schneller zu erhalten und zu evaluieren, wurde entschieden, in vitro Evaluierungen von verschiedenen Kombinationen von oberflächenaktiven Mitteln und antimikrobiellen Mitteln durchzuführen.
Die in vitro Zeit Abtötungsstudie wurde mit 9 Mikroorganismen durch Evaluieren der log₁₀-Verringerungen von bakteriellen Zahlen unter der Verwendung von 8 log₁₀ bakterieller Beimpfung in jedes Testprodukt durchgeführt. Alle anschließenden Zeit-Abtötungsstudien für das bürstenlose Scheuern wurden unter diesem Protokoll durchgeführt. Die Mikroorganismen (ATCC und klinische Isolate), die getestet wurden, werden in den folgenden Tabellen durch sowohl die gewöhnlich verwendeten beschreibenden Namen der Mikroorganismen als auch durch die ATCC Identifikationsnummern identifiziert.
Die vorher angegebenen Formulierungen, Formulierungen 2-1, 2-2, 2-3 und 2-4, sowie die Alkohol-enthaltenden Formulierungen 2-5 und 2-6 wurden mittels diesem Zeit-Abtötungsverfahren evaluiert. Formulierung 2-5 enthielt Ethylalkohol 49,1%, Isopropylalkohol 8,9%, n-Propylalkohol 4,5% und Wasser 37,5% basierend auf W/W% und Formulierung 2-6 enthielt einfach 70% V/V% Ethanol in Wasser. Tabelle 3 stellt die Ergebnisse der antimikrobiellen Effizienz der voranstehenden Formulierungen im Hinblick auf log₁₀ und Prozentsatz bakterieller Abtötung dar.
In Bezug auf Tabelle 3 ist es klar, daß die log₁₀-Verringerungen bei 15 Sekunden über die Tafel für diese Formulierungen hinweg von 5 bis 6 waren, mit der Ausnahme im Fall des Mikroorganismus A. niger (ATCC #16404), in dem die log₁₀-Verringerung typischerweise 3 für alle bei 15 Sekunden gemessenen Formulierungen war. Die Abtötung war in diesen Formulierungen, aufgrund der Anwesenheit von Alkohol überwältigend (typischerweise 6 log in 15 Sekunden), und die Unterschiede zwischen diesen waren verloren gegangen.
Beispiel 4
Basierend auf den Ergebnissen von Beispiel 3 und in einem Versuch, die Effektivität von antimikrobiellen Systemen ohne Alkohol zu isolieren, waren die folgenden in vitro angewendeten Proben lediglich in einer wäßrigen Base und enthielten keinen Alkohol. In der Formulierung-4-Reihe wurde eine herkömmliche antimikrobielle Base mit drei oberflächenaktiven Mittelvariationen kombiniert. Die Base enthielt Benzalkoniumchlorid (0,09% aktiv), Benzethoniumchlorid (0,09% aktiv), Phenoxyethanol (0,5%), Phosopholipid CDM (1,0%), Propylenglykol (3,33%), Glyzerin (1,67%) und Wasser. Die Formulierung 4-1 enthielt zusätzlich Ammoniumlaurethsulfat (2%), ein anionisches oberflächenaktives Mittel, und 0,1% Cetylpyridiniumchlorid. Formulierung 4-2 enthielt die Base plus Cocamidopropylhydroxysultain (Mackam CBS 50G, 2.0%) und Cetylpyridiniumchlorid (0,25%). Die Formulierung 4-3 enthielt die Base plus PPG-40 Diethylmoniumchlorid (Emcol CC42, 2,0%) und Cetylpyridiniumchlorid (0,5%).
Es wurde bemerkt, daß die Version der Formulierung 4-1 ein Präzipitat bildete. Dies liegt möglicherweise an der Inkompatibilität der kationischen quaternären Verbindung (Benzakoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid) mit dem anionischen Ammoniumlaurethsulfat. Die Formulierungen 4-2 und 4-3 blieben klar. Die Ergebnisse der antimikrobiellen Effizienz der voranstehenden Formulierungen sind in Tabelle 4 angegeben.
In Bezug auf Tabelle 4 wird klar, daß Formulierung 4-1 eine sehr schlechte antimikrobielle Aktivität in den Zeit-Abtötungsstudien aufwies, verglichen mit Formulierungen 4-2 und 4-3, was die mögliche Inaktivierung der kationischen antimikrobiellen Substanzen bestätigt.
Diese Ergebnisse schlagen die vollständige Kompatibilität und die mögliche Verstärkung des antimikrobiellen Systems durch Cocamidopropylhydroxysultain und PPG-40 Dimoniumchlorid bei 2,0%-Spiegeln vor.
Um die Schaumbildung und Sanftheit zu verbessern, wurde ein drittes oberflächenaktives Mittel in Formulierung 4-2A getestet, Plantaren 2000 (Polyalkylglycosid), wobei dieses oberflächenaktive Mittel das Cocamidopropylhydroxysultain in Formulierung 4-2 ersetzte. Die Ergebnisse zeigten auch eine ausgezeichnete Aktivität für diese Formel mit keiner ersichtlichen Unterdrückung der antimikrobiellen Substanzen. (Siehe Tabelle 4).
Zu diesem Zeitpunkt hatten wir drei brauchbare oberflächenaktive Mittel, die mit unserem antimikrobiellen System kompatibel waren, Plantaren 2000 (ein nicht-ionisches), Cocamidopropylhydroxysultain (ein amphoterisches) und PPG-40 Dimoniumchlorid (ein kationisches). Von der Kombination der drei wurde gefunden, daß sie eine gute Schaumbildung und einen guten Schaum ergibt.
BEISPIEL 5
Dieses Beispiel untersucht den Effekt von pH auf die antimikrobiellen Systeme dieser Erfindung. Bis zu diesem Punkt waren alle getesteten Formulierungen in einem Bereich von pH 6–7. Eine neue Formulierung, Formulierung 5-1, wurde hergestellt, die das vorhergenannte antimikrobielle System der Formulierung 4-2 plus Nisin (0,1%), Dinatrium EDTA (0,1%), einem oberflächenaktiven Mittelsystem aus Plantaren 2000 (nicht-ionisch) und Mackam CBS50G (amphoterisch) und dem pH einstellendem Mittel Glycolsäure (0,19% einer 70% Lösung) besteht, enthielt. Der pH dieser Charge war 3,5.
Die Zeit-Abtötungseffizienzergebnisse für diese Formulierung zeigten eine schwache Aktivität. Die log₁₀-Verringerungen waren für viele der Mikroorganismen bei dem 15-Sekundenintervall weniger als 1. Dies lies vermuten, daß es keinen Vorteil und möglicherweise nachteilige Effekte auf die Effizienz von niedrigem pH mit diesem antimikrobiellen Sy stem gab. Wir versuchten auch eine Hoch-pH-Formulierung, 5-2, die das Folgende basierend auf Gewichtsprozent enthielt: Deionisiertes Wasser 97%; PEG-4 Zellulose 0,5%; Benzalkoniumchlorid (50%) 0,18%; Benzethoniumchlorid 0,09%; Cocamidopropylhydroxysultain 2,0%; wobei der pH auf 8,3 mit 10% NaOH eingestellt wurde. Die Effizienz bei diesem pH war auch schwächer, als bei dem offensichtlichen Optimum-pH von ungefähr 7. Da wir ausgezeichnete Effizienz-Ergebnisse von Formulierungen des pH bei ungefähr 7 gesehen hatten, entschieden wir uns, dieses als Ziel-pH zu verwenden. Zusätzlich ist dies der pH, wo dieses besondere System mit diesen oberflächenaktiven Mitteln und antimikrobiellen Mitteln am stabilsten ist, was keine Einstellung erforderlich macht. Daher würde die beste antimikrobielle Performance in pH-Bereichen um 7 erwartet werden, am wahrscheinlichsten von ungefähr 5,5 bis ungefähr 8.
BEISPIEL 6
Da wir nun ein ausgezeichnetes oberflächenaktives System durch in vitro Testen identifiziert hatten (die Plantaren 2000, Cocamidopropylhydroxysultain und PPG-40 Dimoniumchlorid-Kombination), wurde entschieden, einige Variationen dieses Themas zu testen, unter der Verwendung einer in vivo-Scheuerstudie mit zwei weiteren Formulierungen, Formulierung 6-1 und 6-2. Formulierung 6-1 enthielt EtOH (26,5% W/W oder 30% V/V), n-Propylalkohol (25,1% W/W oder 28% V/V), Triclosan (1,0%), D. I. Wasser (27,67%), Opacifier-295 (Morton), Hydroxypropylzellulose (1,0%), Plantaren 2000 (3,0), Cocamidopropylhydroxysultain – Mackam CBS50G (2,0%); PPG-40 Diethylmoniumchlorid-Emcol CC42 (1,0%), Benzalkoniumchlorid [50% Lösung] (0,18%), Benzethoniumchlorid (0,09%), Phenoxyethanol (0,5%), Phospholipid CDM (0,5%), Phospholipid GLA (0,5%), Cetrimoniumchlorid (0,86% von 29% Lösung), Dowicil 200 (0,1%), Cetylpyridiniumchlorid (0,25%), Glycerin (5%), Propylenglycol (0,5%), Duftstoff (0,15%).
Formulierung 6-2 enthielt dieselbe Zusammensetzung wie Formulierung 6-1 mit der Ausnahme, daß Formulierung 6-2 eine hoch-Glyzerin-Formulierung ist (25%), hoch-Alkohol (65% V/V-aktive Spiegel) und niedrig-Wasser-Formulierung und wobei Formulierung 6-1 eine gemischte Alkohol-Formulierung ist (Gesamt 58% V/V oder einen inaktiven Spiegel) und das Glyzerin auf 5% verringert wurde.
Prevacare antimikrobielles Handwaschgel (Charge Nr. P8-006), Healthpoint's Triseptin Chirurgische Handwaschung und reiner Alkohol bei 70% V/V wurden in dieser Studie auch getestet. Nur Ergebnisse des ersten Tags zum Zeitpunkt 0 wurden evaluiert und sind in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6
Die Ergebnisse der Tabelle 6 zeigen, daß alle Formulierungen das FDA chirurgische Scheuermittelerfordernis von 1-log₁₀-Verringerung in Bakterien zum Zeitpunkt 0 erfüllten, mit der Ausnahme von Ethanol 70%.
Dies waren die ersten Formulierungen, die in vivo getestet wurden, die die FDA-Erfordernisse für eine schnelle Abtötung erfüllten. Dies bestätigte die Kompatibilität dieses bestimmten oberflächenaktiven Mittelgemisches mit dem antimikrobiellen Mittelgemisch. In Anwesenheit von Alkohol erfüllte diese Kombination die chirurgischen Scheuermittelerfordernisse, wenn ein Doppel-Auftragungs-, Schaumbildungs- und Spülverfahren verwendet wurde.
Was auch aus diesen Ergebnissen bemerkenswert ist, ist, daß die Formulierung aus der Anwesenheit von Triclosan keine statistisch signifikanten Vorteile in ihrer Aktivität aufwies, zumindest nicht bei Zeitpunkt 0. Die kumulativen Effizienzeffekte jeder Formel sind aus dieser Studie unbekannt, die lediglich 0-Zeit-Ergebnisse evaluierte.
BEISPIEL 7
In einem Versuch, die antimikrobielle Effizienz der Formulierung und die Befeuchtung noch weiter zu verbessern, wurden weitere Einstellungen an der Formel durchgeführt.
Die verbesserte Formel ist wie folgt:
Formulierung 7-1:
EtOH (62,25% W/W oder 70% V/V), D. I. Wasser (12,74%), Glyceryllaurat (1,0%), Isolen (1,0%), Silsoft PEDM (0,05%), Mearlmaid OL (0,1%), Hydroxypropylzellulose (1,0%), Plantaren 2000 (3,0), Cocamidopropylhydroxysultain – Mackam CBS50G (2,0%), PPG-40 Diethylmoniumchlorid-Emcol CC42 (1,0%), Benzalkoniumchlorid [50% Lösung] (0,18%), Benzethoniumchlorid (0,09%), Phenoxyethanol (0,5%), Phospholipid CDM (0,5%), Phospholipid GLA (0,5%), Cetrimoniumchlorid (0,86% von 29% Lösung), Dowicil 200 (0,25%), Cetylpyridiniumchlorid (0,25%), Glyzerin (5%), Propylenglycol (5%) und Duftstoff (0,15%).
Silsoft PEDM und Isolen tragen beide zu Aussehen und Gefühl bei. Sie sind beide in einem hydroalkoholischen System teilweise löslich, wobei Tröpfchen gebildet werden, was bei der Opazität und dem Lotions-ähnlichen Aussehen des Produkts hilft. Glyceryllaurat wurde bei 1,0% hinzugefügt, um die Schaumbildungs- und transdermalen Penetrationsfähigkeiten zu verstärken. Das Phospholipid CDM und Benzalkoniumchlorid wurden in dieser Formulierung auch angehoben, um die Effizienz und Befeuchtung zu verbessern. Isolen und Phospolipid CDM weisen auch anti-irritierende Vorteile auf, um Erhöhungen in den Spiegeln von Benzalkoniumchlorid zu kompensieren. Log₁₀-Verringerungsdaten sind in Tabelle 7 für Formulierung 7-1 für sowohl 0 Stunden als auch 6 Stunden gezeigt.
Tabelle 7
So zeigen die Ergebnisse von Tabelle 7 extrem erhöhte log₁₀-Verringerungen bei sowohl 0 Stunden und 6 Stunden, verglichen mit den gemessenen Eigenschaften von vorher getesteten Formulierungen, die nicht die beanspruchten Elemente dieser Erfindung enthalten, am deutlichsten die Formulierungen der Tabelle 1.
BEISPIEL 8
Zwei weitere Formulierungen (Formulierungen 8-1 und 8-2) wurden evaluiert. Das oberflächenaktive System der Formulierung 8-2 bestand nur aus kationischen und nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln.
Die Formulierung 8-1 enthielt (basierend auf W/W%):
8,15% deionisiertes Wasser; 62,00% Ethanol (200 proof); 5,00% Glyzerin; 10,00% Propylenglycol; 5,00% Cocamidopropylhydroxysultain (50% Konzentration) Mackam CBS-50G (amphoterisch); 1,00% Phospholipid CDM; 0,50% Phospholipid GLA; 1,20% PPG-40 Diethylmoniumchlorid (Emcol CC42) (kationisch); 0,80% Hydroxypropylzellulose HXF-Grad; 1,00% Phenoxyethanol; 1,50% Glyceryllaurat (nicht-ionisch) Monomuls 90-L12; 1,70% Cetrimoniumchlorid (29% Varisoft 300); 0,20% Benzalkoniumchlorid (50%); 0,10% Benzethoniumchlorid; 0,50% Lambent Quad AD; 0,15% Duftstoff (Seafoam GGE); 1,00% Cosmocil CQ (Polyhexamethylenbiguanid 0,2%); 0,05% Silsoft PEDM; 0,15% Mearlmaid OL. Die Formulierung 8-2 enthielt (basierend auf W/W%): 9,83% deionisiertes Wasser; 62,75% Ethanol (200 proof); 10,00% Propylenglycol; 5,0% Glyzerin; 1,5% Phospholipid CDM; 1,5% PPG-40 Diethylmoniumchlorid (Emcol CC-42); 0,80% Hydroxypropylzellulose HXF-Grad; 1,0% Phenoxyethanol; 2,5% Glyceryllaurat; 2,5% Cetrimoniumchlorid (29%-Varisoft 300); 0,2% Benzalkoniumchlorid (50%); 0,1% Benzethoniumchlorid; 0,5% Lambent Quad AD; 0,15% Duftstoff (Seafoam GGE); 1,5% Cosmocil CQ; 0,07% Silsoft PEDM; 0,100% Mearlmaid OL. Überraschenderweise zeigte Formulierung 8-2 ausgezeichnete Schäumungseigenschaften, ähnlich zu oberflächenaktiven Mittelsystemen, die amphoterische, nicht-ionische und kationische oberflächenaktive Mittel enthalten. Die überraschende Beobachtung war so, daß ein Fachmann im Stand der Technik schlechtere Schäumungseigenschaften aufgrund des höheren relativen Anteils von kationischen oberflächenaktiven Mitteln in dem System erwartet hätte. Jedoch wurden bei den erhöhten Mengen des nicht-ionischen/kationischen oberflächenaktiven Mittelsystems keine ersichtlichen Schäumungsunterschiede beobachtet, wenn mit den amophoterischen/nicht-ionischen/kationischen oberflächenaktiven Mittelsystem verglichen. In der Tat, werden diese Beobachtungen in der Schäumungsfähigkeit und ihre angenommene Korrelation mit der Hautdurchdringung mindestens durch die ausgezeichneten antimikrobiellen Ergebnisse gestärkt, die in Tabelle 8 für Formulierung 8-1 gezeigt werden, und verglichen mit käuflich erhältlichen 4% Chlorhexhexidingluconat und 70% Ethylalkohol-basierten Produkten.
Tabelle 8
Formulierung 8-1 wurde unter Befolgung des vorgenannten bürstenlosen chirurgischen Handwaschverfahrens (3 Minuten-Verfahren ohne eine Bürste) evaluiert, das auf der chirurgischen Wissenschaft basierte, und mit einem herkömmlichen Verfahren (6 Minuten Scheuern mit einer Bürste) unter der Verwendung eines 4% Chlorhexidingluconatprodukts verglichen. Auch wurden die Ergebnisse mit einem 70% Alkohol-basierten Produkt verglichen, wobei einem 3 Minuten-chirurgischen Scheuerverfahren ohne eine Bürste gefolgt wurde. Zu unserer Überraschung zeigte Formulierung 8-1 leicht bessere Ergebnisse bei 0 Stunden und eine vergleichbare Aktivität bei 6 Stunden. Diese Ergebnisse lassen klar vermuten, daß Formulierung 8-1 die richtige Kombination von antimikrobiellen Inhaltsstoffen bei geeigneten Konzentrationen aufweist, um eine unmittelbare und anhaltende antimikrobielle Aktivität gegen residente Hautflora aufzuweisen, was relativ schwer zu erreichen ist. Dieser Spiegel an Effizienz ist ein wichtiges Merkmal bei bürstenlosen Auftragungen, um abrasive chirurgische Scheuerverfahren mit Bürsten zu beseitigen und dieselbe Menge an Effizienz von Benchmarkprodukten zu bieten, insbesondere in der Hälfte der Zeit der herkömmlichen chirurgischen Scheuerverfahren mit einer Bürste.

Claims

Antimikrobielle Handwaschzusammensetzung, umfassend: a) einen Alkohol; b) eine effektive Menge einer kationischen quatärneren Ammoniumverbindung, Phenoxyethanol und gegebenenfalls einer Biguanidverbindung; und c) eine effektive Menge eines oberflächenaktiven Systems, das ein Gemisch von nicht-ionischen und kationischen oberflächenaktiven Mitteln ist, oder ein Gemisch von nicht-ionischen, kationischen und amphoteren oberflächenaktiven Mitteln, wobei: Alkohol in von 30 bis 65 Gewichtsprozent vorliegt; das Phenoxyethanol von 0,1 bis 5,0 Gewichtsprozent vorliegt, die kationische quatärnere Ammoniumverbindung von 0,02 bis 2,5 Gewichtsprozent vorliegt und das oberflächenaktive System von 0,1 bis 15 Gewichtsprozent vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Alkohol Ethylalkohol, Isopropylalkohol, N-Propylalkohol oder ein Gemisch davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die kationische quatärnere Ammoniumverbindung Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Cetrimoniumchlorid oder ein Gemisch davon ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das oberflächenaktive System ein Gemisch von Glyceryllaurat und PPG-40 Diethylmoniumchlorid ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das oberflächenaktive System ein Gemisch von Cocamidpropylhydroxysultanin, Polyalkylglycosid und PPG-40 Diethylmoniumchlorid ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Alkohol von 50 bis 65 Gewichtsprozent von in Anspruch 2 angegebenem Alkohol aufweist; die kationische quatärnere Ammoniumverbindung von 0,01 bis 0,5 Gewichtsprozent Alkoniumchlorid und von 0,01 bis 0,5 Gewichtsprozent Benzethoniumchlorid aufweist; das oberflächenaktive System von 0,1 bis 8,0 Gewichtsprozent Glyceryllaurat und von 0,2 bis 5,0 Gewichtsprozent PPG-40 Diethylmoniumchlorid umfaßt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Alkohol von 50 bis 65 Gewichtsprozent an Alkohol umfaßt, wobei der Alkohol Ethylalkohol, Isopropylalkohol, N-Propylalkohol oder ein Gemisch davon ist; die kationische quatärnere Ammoniumverbindung umfaßt von 0,01 bis 0,5 Gewichtsprozent Benzalkoniumchlorid und von 0,01 bis 0,5 Gewichtsprozent Benzethoniumchlorid; das oberflächenaktive System umfaßt von 0,1 bis 8,0 Gewichtsprozent Cocamidopropylhydroxysultain (50% Konzentration), von 0,2 bis 5,0 Gewichtsprozent Polyalkylglycosid, gegebenenfalls Glyceryllaureat von 0,1 bis 8,0 Gewichtsprozent, und von 0,2 bis 5,0 Gewichtsprozent PPG-40 Diethylmoniumchlorid.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Zusammensetzung eine effektive Menge eines Biguanids enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Biguanid Chlorhexidin oder eines seiner Derivate ist, wie z.B. Chlorhexidingluconat, Chlorhexidingigluconat, Chlorhexidindiacetat, Chlorhexidindihydrochlorid und Polyhexamethylenbiguanid.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Biguanid Polyhexamethylenbiguanid, Chlorhexidingluconat oder Gemische davon ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Biguanid in einer Menge von 0,01 bis 5,0 Gewichtsprozent vorhanden ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Zusammensetzung eine effektive Menge eines Haut-konditionierenden Systems enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das Haut-konditionierende System zusammengesetzt ist aus Polyethylenglycol, Glycerin, Phenylethyldimethicon und einer Silikon quatärneren Verbindung.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das Propylenglycol in einer Menge von 1,0 bis 20 Gewichtsprozent vorhanden ist; Glycerin in einer Menge von 1,0 bis 40 Gewichtsprozent vorhanden ist; Phenylethyldimethicon in einer Menge von 0,01 bis 0,2 Gewichtsprozent vorhanden ist und Silikon quatärnere Verbindung in einer Menge von 0,1 bis 1,0 Gewichtsprozent vorhanden ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung in einem Verfahren zur Desinfektion eines Substrats, wie z.B. der Haut.