CN102112120B - 用于处理mrsa的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于处理MRSA的光敏组合物，所述光敏组合物包含光敏剂和氯己定和药学可接受的载体。本发明还提供了减少引起疾病的微生物的方法，所述方法包括：对处理位点应用组合物(包含光敏剂、浓度大于约0.01％且小于约2v/v％的氯己定、和药学可接受的载体)；并以被光敏剂吸收的波长对处理位点应用光，从而减少处理位点处的微生物。
Description
发明领域
本发明提供了用于处理耐甲氧西林的Staphylococcus aureus(“MRSA”)的光敏组合物和使用这类组合物的光动力消毒方法，所述组合物和方法增强MRSA处理效力，同时降低处理位点处对宿主组织的刺激和敏感性。
发明背景
MRSA是一种球形革兰氏阳性需氧菌，占据了医院的S.aureus感染的多达50％，并在世界范围内给危症监护病房(critical care units)、重症监护病房(intensive care units)以及普通医院造成数十亿美元的问题。由于细菌自然地适应抗生素，超过95％的MRSA患者对于一线抗生素没有响应。某些MRSA菌株现在甚至对于糖肽抗生素(例如
)有耐药性，失去了对于该疾病最后仅存的有效抗生素治疗。由于MRSA对于大多数抗生素(例如甲氧西林、苯唑西林、青霉素和阿莫西林)有耐药性，因此需要不使用抗生素来处理MRSA。
光动力消毒是一种理想的替代性处理方法，因为已证明其为一种有效的非抗生素体外抗微生物途径。光动力消毒作为MRSA处理模式的一个示范性优点在于，由于所述非特异性杀菌机制，其典型地不会遇到影响抗生素使用的耐药性问题。另一个示范性的优点是，光动力消毒可以用于局部处理，其能够在MRSA最可能存在于人体中的区域例如鼻腔(例如鼻粘膜)中被施用。
光动力消毒主要涉及使用光能来活化光敏组合物的一种或多种光敏剂，使得这些光敏剂或者能够将能量直接传递至底物/靶标(I型反应)，或者能够与分子氧相互作用产生活性氧物质(II型反应)。这些反应主要通过脂质过氧化反应、膜损伤和对细胞内元件的损伤来介导MRSA和其他微生物细胞的非特异性减少。
发明内容
本发明提供了用于处理MRSA的光敏组合物，所述光敏组合物包含光敏剂(例如吩噻嗪)和氯己定(chlorhexidine)和药学可接受的载体。如下文所示，用于MRSA的光动力消毒时，所述组合物增强MRSA处理效力。另外，在本发明的一个实施方案中，光敏组合物还降低和/或消除处理位点处对宿主组织的刺激和敏感性。
本发明还提供了用于处理MRSA的方法，所述方法包括：对处理位点应用包含光敏剂、氯己定和药学可接受的载体的组合物；并以被光敏剂吸收的波长对处理位点应用光，从而减少处理位点处的MRSA。
本发明还提供了减少引起疾病的微生物的方法，所述方法包括：对含有引起疾病的微生物的处理位点应用组合物(包含光敏剂、浓度大于约0.01％且小于约2v/v％的氯己定、和药学可接受的载体)；并以被光敏剂吸收的波长对处理位点应用光，从而减少处理位点处的微生物。
附图概述
阅读以下详述的说明书、权利要求书和附图后会更加明了本发明的特征和发明点，以下是附图简述：
图1是展示下文实施例I中描述的三种组合物的吸收谱的图表；和
图2是展示针对下文实施例II中描述的实验收集的数据的表格。
优选的实施方案的说明
在本发明中，氯己定与光敏剂组合来增强光动力消毒减少、消除和/或杀死(在下文中总称为“减少”)引起疾病的微生物如MRSA等等的效果。本发明的光敏组合物包括光敏剂、氯己定和药学可接受的载体。如下文所讨论的，所述组合物将光动力消毒强大的短期抗微生物作用与氯己定提供的更持久的化学消毒结合在一起。
氯己定(例如氯己定葡糖酸盐、氯己定二葡糖酸盐、氯己定二盐酸盐、氯己定二乙酸盐等等)是用于局部皮肤表面消毒(例如外科擦洗)的广谱抗菌剂。对此类应用而言，氯己定通常以≥2总体积百分比(“v/v％”)的浓度被使用。见例如
(2％，4％)，
(4％)，
(2％)，
(2％)，
Surgical Scrub(4％)，Dyna-Hex(2％，4％)
(4％)和
(2％)。已报道含有氯己定的产物的此类使用具有刺激和敏感性，尤其是在敏感的皮肤区域中。
在本发明的一个实施方案中，氯己定以下述浓度提供，所述浓度减少和/或消除处理区域中对宿主组织的可能的刺激和敏感性。当处理区域的宿主组织是敏感的组织如鼻粘膜时，可能的刺激和敏感性的所述减少和/或消除是尤其有用的。示范性的合适浓度是约1v/v％；约0.5v/v％；约0.25v/v％；约0.125v/v％；约0.125v/v％和约1v/v％之间；约0.125v/v％和约0.8v/v％之间；约0.125v/v％和约1.5v/v％之间；约0.25v/v％和约0.5v/v％之间；约0.25v/v％和约1v/v％之间；约0.25v/v％和约1.5v/v％之间；少于约1v/v％但是大于约0.1v/v％的范围；小于约0.8v/v％但是大于约0.1v/v％的范围；小于约2v/v％但是大于约0.1v/v％的范围；和小于约2v/v％但是大于约0.125％的范围。在本文中在说明书中使用时，术语“约”应表示所述值的+/-20％。
光敏剂的例子包括作用于I型以及II型光反应的光敏剂，其中I型反应在应用光后产生电子夺取型氧化还原反应，II型反应在应用光后(通过分子氧)产生单线态氧。可以用作光敏剂的合适的化合物种类包括四吡咯及其衍生物，例如卟啉、二氢卟酚、菌绿素、酞花青、萘酞菁、德克萨斯卟啉(texaphyrin)、维尔丁(verdin)、红紫素或脱镁叶绿酸(pheophorbide)、吩噻嗪等，例如美国专利No.6,211,335、No.6,583,117和No.6,607,522以及美国专利公开No.2003-0180224中描述的那些。优选的吩噻嗪包括亚甲蓝、甲苯胺蓝以及美国专利公开No.2004-0147508中描述的那些。另一优选的光敏剂是靛青绿。本发明还考虑使用两种或更多光敏剂，例如亚甲蓝和靛青绿或类似物。上文提到的光敏剂是例子，并且不旨在以任何方式限制本发明的范围。
光敏剂可以在光敏剂组合物中以任何合适的量存在。例如在约0.001的总重量百分比(wt％)与10wt％之间，约0.005wt％和约5wt％之间，约0.01wt％至约1wt％之间，约0.01wt％至约0.1wt％之间，和不大于约1wt％。总重百分比(wt％)也可以被转化成总重比体积的百分比(w/v％)或总体积比体积的百分比(v/v％)。就本说明书的目的而言，光敏剂的浓度可以按照wt％、w/v％或v/v％表述，并且此类浓度的表述旨在包括其等同物(例如以wt％表述时，旨在包括以w/v％和v/v％测量的等同浓度)。
如下文实施例II中所示，氯己定显著地增强光动力消毒减少和/或消除微生物病原体如MRSA的抗微生物效力，即便在低浓度水平如约0.1v/v％和约1v/v％之间也是如此。在0.125v/v％和0.5v/v％之间的氯己定浓度下，与仅考虑单独使用这两种抗菌方法的加和效应时所预期的相比，组合的氯己定和光动力消毒的抗菌活性更大。这指出同时递送低浓度氯己定和光动力消毒时抗菌效应的出乎意料的增强。所述增强甚至发生在比常规局部皮肤消毒通常使用的浓度更低的浓度使用氯己定时。因此，更低浓度的氯己定既减少和/或消除通常与氯己定相关的刺激和敏感性，又作用于提高光动力反应的抗菌能力。这在位于鼻腔中的MRSA的处理中尤其重要，这归因于鼻粘膜作为处理位点的敏感性和根除所有MRSA致病生物以预防再建群(recolonization)的需要。
本发明的光敏组合物还包含药学可接受的载体。药学可接受的载体是稀释剂、佐剂、赋形剂或施用组合物其他组分(例如光敏剂和氯己定等)的载剂。药学可接受的载体优选地由联邦政府或州政府的管理机构批准，或者列于U.S.Pharmacopeia或其他普遍认可的药典中，用于在动物中、更特别地在人中使用。药学可接受的载体优选地是无菌液体。药学可接受的载体的例子包括但不限于水、盐水溶液、葡萄糖溶液、甘油溶液、磷酸缓冲的盐水溶液等等。
还优选与光敏剂和氯己定合并时，药学可接受的载体允许光敏化合物具有足够低的粘度以使得它流入处理位点，同时还具有足够高的粘度以便将组合物维持在处理位点内。还可考虑应用于处理位点后变成液体的其他组合物，例如在处理位点中熔化或者成为溶液的组合物。或者，组合物可以在作为液体应用至处理位点后成为凝胶；这会允许组合物有效地覆盖处理位点，同时还将组合物保留在处理位点中。
本发明还提供了用于处理MRSA的光动力消毒方法，所述方法包括：对处理位点应用上述本发明的光敏组合物；以被光敏组合物吸收的波长对处理位点应用光，从而减少处理位点的MRSA。用于处理MRSA的本发明方法的处理位点应优选地是鼻腔(例如鼻粘膜)，因为它是公知的MRSA的活性位点。鼻腔鼻前孔的光动力消毒减少和/或消除MRSA。
优选在对处理位点应用光之前，使光敏组合物与处理位点接触至少约1秒，更优选地至少约5秒，进一步更优选地至少约10秒，最优选地从约10秒到30秒。
在本发明方法期间要应用的光可以是能够被光敏组合物中光敏剂吸收的任何波长。波长通常在约160nm到1600nm之间，约400nm到约900nm之间，或约500nm到约850nm之间，但是波长可根据使用的具体光敏组合物和光强度而变化。例如，如果光敏剂是亚甲蓝，则波长范围优选地从约650nm到685nm，更优选地从约660nm到约680nm，最优选地从约665nm到约675nm。
生成的光可以是单个波长或多个波长。光可以由任何合适的已知光发射装置例如激光器、发光二极管(“LED”)、白炽光源、荧光光源等等来产生。优选光由激光器或LED产生。
取决于光敏剂浓度和光发射装置的功率，向处理部位施加光可以只需要较短时间长度，例如从约15秒钟至小于约5分钟，优选地从约15秒钟至约2分钟，更优选地从约15秒钟至约90秒钟，最优选为约30秒至60秒。施加光的每个周期中提供的光能量的范围优选地从约1J/cm2至约25J/cm2，更优选地从约5J/cm2至约20J/cm2，最优选地从约6J/cm2至约12J/cm2。取决于位于处理部位的MRSA的性质和程度，医师可以向处理部位施加多个光施加周期(例如约2个至约10个，约3个至约5个等)，从而使施加到处理部位的总共积累的光能量大大高于每个周期中提供的光能量。另外，取决于位于处理部位的微生物的性质和程度，整个方法可以被重复多次(例如约2次至约10次，约3次至约5次等)，直到已经获得所需的效果。优选地，对光敏剂的浓度、波长和/或施加到处理部位的总共积累的光能量的选择会使本发明的方法能够减少处理部位处目标MRSA的超过约90％，更优选为超过95％，最优选为超过99％。还优选地使向处理部位施加光不对处理部位处和/或其周围的宿主组织造成生理损伤。
上文讨论的本发明的光敏组合物和光动力消毒方法也可以被用于减少其他与疾病相关的微生物如病毒、真菌和细菌。此类微生物的一些例子包括但不限于Staphylococcus aureus，Escherichia coli(“E.coli”)，Enterococcus faecalis(“E.faecalis”)，Pseudomonas aeruginosa，Aspergillus，Candida，Clostridium difficile，Staphylococcus epidermidis，Acinetobactersp.，和通常居住在口腔中的致病性革兰氏阴性生物(例如Porphyromonas，Prevotella，Fusobacterium，Tannerella，Actinobacillus，Selenomonas，Eikenella，Campylobacter，Wolinella等)。
这里提出的说明和图示应当认为是使本领域其他技术人员了解本发明、其原理及其实际应用。在对于具体使用要求可能最为合适的情况下，本领域技术人员可以通过本发明的多种形式来对其进行修改和应用。因此，所阐明的本发明的具体实施例不应认为是穷举式或者限制了本发明。因此，本发明的范围不应当针对上述说明，而是应当参照所附权利要求以及与这些权利要求所具有的等同形式的整个范围来确定。所有文章和参考资料(包括专利申请和公开)的公开内容为了任何目的而通过引用方式结合在这里。
根据本发明提供的下面的实施例只是为了举例说明目的，而不应认为是对本发明的穷举或限制。
实施例I
参照图1，提供了以下三种组合物的特征性吸收谱：(a)纯水中浓度为0.01wt％的亚甲蓝；(b)纯水中浓度为0.5v/v％的氯己定葡糖酸盐；和(c)纯水中浓度为0.01wt％的亚甲蓝和浓度为0.5v/v％的氯己定葡糖酸盐。图1的水平标度展示了每单位长度的吸光度(即光密度)。图1的垂直标度展示了以nm计的波长。图1中的三条线(a、b和c)代表了这三种组合物的吸收谱。图1中展示的特征性吸收谱表明对0.01wt％的亚甲蓝组合物添加0.5v/v％的氯己定葡糖酸盐不显著改变亚甲蓝在可见光波长范围内的吸收特征。
实施例II
通过对约107CFU/ml的MRSA(耐甲氧西林的Staphylococcus aureus
33592TM)的浮游培养物应用如下文所述的对照配制物和氯己定二葡糖酸盐和亚甲蓝组合物的若干不同组合，进行体外实验。如图2中所示，这些组合由以下活性成分组成：(a)浓度为0.01wt％的亚甲蓝和浓度为0.001v/v％的氯己定葡糖酸盐；(b)浓度为0.01wt％的亚甲蓝和浓度为0.01v/v％的氯己定葡糖酸盐；和(c)浓度为0.01wt％的亚甲蓝和浓度为0.125v/v％的氯己定葡糖酸盐；(d)浓度为0.01wt％的亚甲蓝和浓度为0.25v/v％的氯己定葡糖酸盐；和(e)浓度为0.01wt％的亚甲蓝和浓度为0.5v/v％的氯己定葡糖酸盐。如图2中所示，对照配制物由以下组成：(f)浓度为0.01wt％的单独的亚甲蓝；(g)浓度为0.001v/v％的单独的氯己定葡糖酸盐；(h)浓度为0.125v/v％的单独的氯己定葡糖酸盐；(i)浓度为0.25v/v％的单独的氯己定葡糖酸盐；和(j)浓度为0.5v/v％的单独的氯己定葡糖酸盐。所有上述浮游的MRSA培养物均用具有220mW功率输出的非热二极管激光器(non-thermal diode laser)在670nm波长下辐照30秒(能量剂量＝10.3Joules/cm2)。
之后，检查所有浮游的MRSA培养物，并收集与浮游的MRSA减少量相关的数据。在图2中，上文讨论的组合物编号展示于第“I”列中；每种培养物中亚甲蓝的浓度展示于第“II”列中；每种培养物中氯己定葡糖酸盐的浓度展示于第“III”列中；与不使用任何辐照的纯化水中浮游的MRSA培养物(“对照”)相比，每种培养物浮游MRSA存活力的降低(表述为有活力的菌落计数与未经处理的对照相比的log10减少)展示于第“IV”列中。图2中的行展示了上文讨论的每种培养物的结果。如图2中所示，与对照相比以0.01wt％浓度单独使用亚甲蓝(见第“f”行)获得的MRSA存活力的降低为3.1 log10，但是与对照相比在暴露于单独的氯己定葡糖酸盐组合物(见第“g”、“h”、“i”和“j”行)后获得的MRSA存活力的降低在0到2.7 log10之间(取决于氯己定葡糖酸盐的浓度)。数据显示，氯己定葡糖酸盐浓度为0.25v/v％或0.5％v.v时，存在光时暴露于亚甲蓝和氯己定葡糖酸盐合并组合物后获得的MRSA存活力的降低对应于100％根除(＞7.2log10的降低)。当氯己定葡糖酸盐浓度为0.125v/v％时，MRSA存活力的降低为＞99.999％(5.7log10的降低)。在0.01v/v％或更低的氯己定葡糖酸盐浓度下，MRSA减少等于使用经照射的单独的亚甲蓝实现的减少，表明这些氯己定浓度不再有助于抗微生物效力。
实施例II中提供的数据表明，与使用单独的经光活化的亚甲蓝相比，将低浓度的氯己定葡糖酸盐(例如高于0.01v/v％)与经光活化的亚甲蓝组合导致更强大的减少MRSA的短期抗微生物效应。这些研究中使用的若干氯己定浓度显示自身具有可测量的减少MRSA的抗微生物效应；然而其显著小于使用低浓度氯己定和亚甲蓝的组合的光动力消毒方法。
实施例III
通过对约107到108CFU/ml的S.aureus(Staphylococcus aureus
25923TM)的浮游培养物应用纯化水对照或下文的组合物X，进行体外实验。组合物X在纯化水中含有浓度约0.01v/v％的亚甲蓝和浓度约0.25v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分。纯化水或组合物X中的培养物被置于暗中，并使用670nm非热激光器，用约20.6Joules/cm2的总能量剂量辐照(60秒暴露)。暴露后稀释所有样品并置于固体培养基上观察随后的生长。将每种实验条件下S.aureus存活力的降低与不接受辐照的纯化水中的浮游S.aureus样品(“对照”)相比。
结果显示暴露于经辐照的组合物X后针对S.aureus的显著抗微生物效力。与对照相比，经辐照的组合物X导致S.aureus存活力的5.4log10降低。暴露于非辐照组合物X几乎不降低浮游S.aureus的存活力，与对照相比具有约0.7log10的降低。所述结果表明，不存在亚甲蓝的光活化时，60秒暴露后0.25％氯己定二葡糖酸盐的抗微生物效力是不显著的。另外，经辐照的纯化水中的样品显示与对照相比细菌存活力无显著降低，表明降低效应不归因于单独激光处理的热效应或光效应。这些结果显示用于光动力消毒时，光敏剂(例如吩噻嗪如亚甲蓝)和氯己定二葡糖酸盐的组合在提供显著增强的抗微生物效力方面具有协同效应。
实施例IV
通过将约107到108CFU/ml的MRSA(耐甲氧西林的Staphylococcusaureus
33592)暴露于纯化水对照或下文的组合物，进行体外实验。组合物A在纯化水中含有浓度约0.01v/v％的亚甲蓝和浓度约0.25v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分。组合物B在纯化水中含有浓度约0.01wt％的亚甲蓝活性成分。组合物C在纯化水中含有浓度约0.25v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分。
使用670nm非热激光器，用10.3Joules/cm2的总能量剂量(约30秒暴露)辐照暴露于亚甲蓝(组合物A和B)或纯化水的MRSA细菌接种物。暴露于单独的氯己定二葡糖酸盐(组合物C)的接种物不接受辐照，而是在使用Dey-Engley发酵液中和氯己定之前单独放置30秒。中和溶液终止氯己定的抗微生物活性，从而允许所有实验样品对测试剂具有等同的处理和/或暴露时间。
暴露后稀释所有样品并涂布在固体培养基上观察随后的生长。将每种实验条件下MRSA存活力的降低与不接受辐照的纯化水中的浮游MRSA样品(“对照”)相比。
结果显示组合物A(亚甲蓝和氯己定二葡糖酸盐)对MRSA的根除而言是最有效的处理。与对照相比，暴露于所述组合物与辐照产生MRSA存活力7.3log10的降低(100％根除)。与对照相比，存在组合物B(亚甲蓝)时的辐照产生MRSA存活力的4.8log10的降低。与对照相比，暴露于组合物C(氯己定二葡糖酸盐)产生可忽略的根除水平，MRSA存活力仅具有0.4log10的降低。与对照相比，经辐照的纯化水中的样品显示细菌存活力无显著降低，表明降低效应不归因于单独的激光处理的热效应或光效应。总之，亚甲蓝和氯己定二葡糖酸盐与光辐照的组合处理的抗均效力显著优于单独使用氯己定二葡糖酸盐或经辐照的亚甲蓝。这表明将这两种试剂组合后的增强效应，与通过单独每种观察到的降低效应的简单加和所预期的相比，所述增强效应产生了更强大的抗菌作用。
实施例V
通过将约107到108CFU/ml的MRSA(耐甲氧西林的Staphylococcusaureus
33592)暴露于纯化水对照或下文的组合物，进行体外实验。组合物D含有浓度约0.01w/v％的亚甲蓝的活性成分。组合物E在纯化水中含有浓度约0.125v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分。组合物F在纯化水中含有浓度约0.25v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分。组合物G在纯化水中含有浓度约0.01w/v％的亚甲蓝和浓度约0.125v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分。组合物H在纯化水中含有浓度约0.01w/v％的亚甲蓝和浓度约0.25v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分。
使用670nm非热激光器，用10.3Joules/cm2的总能量剂量(约30秒暴露)辐照所有含有亚甲蓝的样品(组合物D、G和H)。纯化水和单独的氯己定二葡糖酸盐(组合物E和F)中的样品不接受辐照，而是在使用Dey-Engley发酵液中和氯己定之前单独放置30秒。所述中和溶液终止氯己定的抗微生物活性，从而允许所有实验样品对测试剂具有等同的处理和/或暴露时间。
暴露后稀释所有样品并涂布在固体培养基上观察随后的生长。将每种实验条件下MRSA存活力的降低与不接受辐照的纯化水中的浮游MRSA样品(“对照”)相比。
结果显示与对照相比，暴露于组合物D(亚甲蓝)与辐照的MRSA表现出4.8log10的存活力降低。与对照相比，暴露于组合物E和F(氯己定二葡糖酸盐)不产生MRSA存活力的显著降低。与对照相比，暴露于组合物G(亚甲蓝和0.125％氯己定二葡糖酸盐)与辐照产生3.8log10的MRSA存活力降低。与对照相比，暴露于组合物G(亚甲蓝和0.125％氯己定二葡糖酸盐)与辐照产生3.8log10的MRSA存活力降低。与对照相比，暴露于组合物H(亚甲蓝和0.25％氯己定二葡糖酸盐)与辐照产生针对MRSA的最大抗菌作用，表现出7.3log10的存活力降低(100％根除)。
基于上述数据，含有亚甲蓝和氯己定二葡糖酸盐二者的组合物的抗微生物效力显著优于单独使用任一试剂所达到的效力。另外，对组合处理而言，MRSA存活力的降低比两种个别处理的合并效力更大，表明存在增强效应。所述数据表明真实的增强效应，与两种不同抗菌剂的简单加和作用相反，因为30秒暴露后单独测试的氯己定二葡糖酸盐浓度对MRSA存活力没有影响。
如实施例I中所示，存在氯己定二葡糖酸盐时亚甲蓝的固有吸光谱没有改变。因此，不太可能两种组分复合在一起或显著反应以改变一种或另一种的结构。更可能的是，因为已知氯己定作用于革兰氏阳性生物的外膜，所以单独不杀菌的低浓度使得细菌对光敏剂而言可渗透(permeabilize)。这会导致提高的膜和细胞内的亚甲蓝分子聚集。通过组合亚甲蓝与不致死浓度的氯己定实现的MRSA的强效根除表明，这可能是用于MRSA光动力消毒的有前途的配制物。
实施例VI
进行研究测定亚甲蓝、氯己定二葡糖酸盐及其组合根除MRSA生物膜的效力。如下在平底96-孔培养物平板中培养生物膜：以108CFU/ml的浮游MRSA(耐甲氧西林的Staphylococcus aureus
33592)接种物接种每个孔，并允许其在35℃到37℃下摇动生长48小时。按照所述流程建立生物膜后，从测试孔中去除液体培养基，使用磷酸盐缓冲的盐水溶液将孔冲洗两次以去除所有浮游的、不与生物膜结合的生物。
通过将200μl每种以下组合物对生物膜应用约10秒的时间段，进行体外实验。对照是磷酸盐缓冲的盐水溶液。组合物I在纯化水中含有浓度约0.01v/v％的亚甲蓝和浓度约0.25v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分。组合物J在纯化水中含有浓度约0.01％v/v的亚甲蓝的活性成分。组合物K在纯化水中含有浓度约0.25v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分。组合物L在纯化水中含有浓度约0.50v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分。组合物M在纯化水中含有浓度约0.125v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分。组合物N在纯化水中含有浓度约0.01v/v％的亚甲蓝和浓度约0.50v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分。组合物O在纯化水中含有浓度约0.01v/v％的亚甲蓝和浓度约0.125v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分。
10秒后将所有组合物从其各自的生物膜孔中去除。用670nm非热二极管激光器，以约7Joules/cm2的总能量剂量(暴露约20秒)辐照经亚甲蓝(组合物I、J、N和O)处理的生物膜孔。将暴露于纯化水组合物或单独的氯己定二葡糖酸盐组合物(组合物K、L和M)之一的生物膜孔在暗中单独放置20秒，不使用任何辐照。20秒(使用或不使用辐照)后立即向测试和对照条件下的所有生物膜孔中添加Dey-Engley发酵液的中和溶液。将所有生物膜暴露于中和溶液中后，将有孔平板转移至超声发生器中，在高设定下处理30分钟。超声处理后，将来自每个孔的液体样品涂布在固体培养基上，允许存活生物生长。随后进行平板菌落计数，以测定与磷酸盐缓冲的盐水溶液的未经辐照的对照(“对照”)相比的MRSA根除。
结果显示与对照相比，暴露于组合物J(亚甲蓝)与辐照产生2.4log10的MRSA存活力降低。与对照相比，暴露于组合物L(0.50v/v％氯己定二葡糖酸盐)产生1.3log10的MRSA存活力降低。与对照相比，暴露于组合物K(0.25v/v％氯己定二葡糖酸盐)产生1.1log10的MRSA存活力降低。与对照相比，暴露于组合物M(0.125v/v％氯己定二葡糖酸盐)产生0.6log10的MRSA存活力降低。因此，对仅含氯己定二葡糖酸盐的组合物(组合物L、K和M)而言，数据显示随着氯己定二葡糖酸盐的浓度从0.5v/v％降低至0.125v/v％而递减的针对MRSA生物膜的抗微生物效力。
暴露于亚甲蓝和氯己定二葡糖酸盐与辐照的结果如下。与对照相比，组合物I(亚甲蓝和0.25v/v％氯己定二葡糖酸盐)产生4.2log10的MRSA存活力降低。与对照相比，组合物M(亚甲蓝和0.50v/v％氯己定二葡糖酸盐)产生4.5log10的MRSA存活力降低。与对照相比，组合物O(亚甲蓝和0.125v/v％氯己定二葡糖酸盐)产生4.3log10的MRSA存活力降低。这些结果显示，与单独含有亚甲蓝或单独含有氯己定二葡糖酸盐的组合物相比，与氯己定二葡糖酸盐组合物组合的亚甲蓝(组合物I、N和O)产生更好的抗微生物效力。另外，使用组合的组合物实现的存活力的降低大于各自组分的加和抗菌效应，从而提示存在增强效应。另外，当氯己定二葡糖酸盐浓度从0.5v/v％降至0.125v/v％时，与氯己定二葡糖酸盐组合物组合的亚甲蓝(组合物I、N和O)的抗微生物效力仅略微降低。
实施例VII
该研究被设计为使用多种光敏剂组合物，针对在具有高水平MRSA的上皮表面上建群的人全厚度皮肤培养物，评价光动力消毒的抗菌效力。使用之前将MRSA(耐甲氧西林的Staphylococcus aureus
33592)的菌种管保持冷冻于-80℃下。融化后，将培养物涂布于胰蛋白酶大豆琼脂(位于CA，Santa Maria的Hardy Diagnostics)上并于37℃培养，直至菌落可见。将这些培养物亚培养以确保生长阶段，并用于创建～109CFU/ml的接种物，用于皮肤表面的建群。
用于所述研究的人皮肤培养物模型是EpiDerm FTTM全厚度皮肤模型(位于MA，Ashland的MatTek TM Corporation提供)。所述产品由源自人的表皮角质形成细胞和源自人的真皮成纤维细胞组成，所述细胞在空气/培养基界面处培养，从而形成全厚度上皮形成的人皮肤的分层(表皮和真皮)、完整的模型。这些结构已知展示了体内情况的分化标记物、脂质谱、和基底膜结构特征，并且被广泛用于研究试剂/处理对人皮肤的影响。皮肤样品从制造商处作为6孔平板中的细胞培养植入物(inserts)被接收，并在运输后于37℃(5％CO2)培养24小时，使其在使用之前平衡。将如上文所述制备的小体积(25μl)的MRSA接种物移液至培养物样品的顶部表面上，小心不要溢流至植入物侧面，并于37℃(5％CO2)孵育过夜。在接种后5天每24小时使用无菌棉头拭子对接种的组织样品取样，从而证实稳定的建群。
数据显示用109CFU/ml的MRSA接种人皮肤培养物上皮表面导致在5天时间段中～107CFU/ml(拭子取样后可回收的生物)的稳定建群。
通过对MRSA建群的皮肤结构应用纯化水的对照或以下组合物之一来进行实验。每种皮肤结构样品接收50μl小份试样的以下组合物之一：(i)纯化水的对照(“对照”)；(ii)组合物P在纯化水中含有浓度约0.01v/v％的亚甲蓝和浓度约0.25v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分；(iii)组合物Q在纯化水中含有浓度约0.01wt％的亚甲蓝的活性成分；和(iv)组合物R在纯化水中含有浓度约0.25v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分。
应用纯化水、组合物P、组合物Q或组合物R任一后，将皮肤结构直接置于670nm与光纤耦合的激光系统下，所述系统以SMA-型连接器终结并使用实验室支架/夹钳悬吊。将每种样品的组织放置在距离光纤光源终结端7cm处，从而在组织表面上产生与Ondine Biopharma Corp.(位于加拿大Vancouver，B.C.)生产的MRSAidTM光扩散尖端(light diffuser tip)表面等同的功率密度(～400mW/cm2)。使用所述功率密度，用670nm非热二极管激光器将样品辐照约120秒(总能量剂量＝约48Joules/cm2)。所述辐照方法是必需的，因为MRSAidTM光散射尖端自身由于大小和形状的不适合而不能够被置于细胞培养植入物中。
120秒后，使用与上文所述相同的方法，使样品接收另外50μl各自组合物(即纯化水、组合物P、组合物Q或组合物R)的应用和120秒的另一轮辐照(总能量剂量＝约48Joules/cm2)。因此，样品从两轮辐照中接收了96Joules/cm2的总能量剂量。
第二轮辐照后立即从经处理的样品表面上去除过量的组合物。使用无菌棉头拭子对组织表面取样，并使用含3％吐温-80和0.75％卵磷脂的0.45v/v％盐水溶液将其中和，以抑制氯己定二葡糖酸盐的作用。初步实验已证实，在涂布用于存活力评估之前，所述溶液有效地中和了拭子上存在的氯己定二葡糖酸盐。将拭子置于液体回收培养基中并将样品置于固体培养基上，以观察随后的生长。将每种实验条件下MRSA存活力的降低与不接收辐照的纯化水中的浮游MRSA样品(“对照”)相比。
处理后立即对一半经处理的皮肤结构取样，将另一半孵育24小时再取样。处理后立即获取的样品的数据显示：(i)与对照相比，暴露于组合物Q(亚甲蓝)和辐照导致0.2log10的MRSA存活力降低；(ii)与对照相比，暴露于组合物C(氯己定二葡糖酸盐)产生1.1log10的MRSA存活力降低；和(iii)与对照相比，暴露于组合物P(亚甲蓝和氯己定二葡糖酸盐)导致5.1log10的MRSA存活力降低。所述立即取样数据显示，亚甲蓝与氯己定二葡糖酸盐的组合(组合物P)在辐照时导致显著并迅速的MRSA存活力降低。相反，与处理后即刻的对照相比，单独应用亚甲蓝(组合物Q)或单独应用光(使用纯化水的经辐照的对照)未导致存活力的显著降低。
处理后24小时采样的数据显示：(i)暴露于组合物Q(亚甲蓝)等同于处理后即刻的对照；(ii)与对照相比，暴露于组合物R(氯己定二葡糖酸盐)产生4.3log10的MRSA存活力降低，这显著大于在处理后立即观察的存活力降低；和(iii)与对照相比，暴露于组合物P(亚甲蓝和氯己定二葡糖酸盐)导致5.9log10的MRSA存活力降低，这表示接近根除组织表面上所有建群的MRSA。
这些结果表明，无论是处理后即刻测试还是处理后24小时测试，与单一成分组合物相比，含有亚甲蓝与氯己定二葡糖酸盐二者的组合物P更有效地减少皮肤表面上的MRSA建群。与用单独的任一试剂实现的总和相比，光敏剂(例如吩噻嗪如亚甲蓝)和氯己定二葡糖酸盐的组合增强了降低效应。
实施例VIII
使用实施例VII中描述的皮肤培养物模型进行第二研究，以测定MRSA生长的长期阻抑。对MRSA建群的皮肤样品应用纯化水对照或者组合物S(在纯化水中含有浓度约0.01v/v％的亚甲蓝和浓度约0.25v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分)，并使用与实施例VII中所述相同的应用、辐照和取样流程和步骤进行处理。在处理后24小时、48小时和120小时获取表面拭子样品。由于能够用于测试的样品数量的限制，该研究中不在处理后立即获取拭子样品。
处理后24小时时，与未经辐照的对照(纯化水)相比，暴露于组合物S与辐照导致3.6log10的MRSA存活力降低。在处理后48小时和处理后120小时时，暴露于组合物S导致MRSA的彻底根除。在这些时间点的相应未经处理的对照中，细菌存活力保持在107-108CFU/ml的范围内。这显示处理条件下细菌存活力的损失不归因于建群的天然损失或培养物中组织存活力的降低。
实施例IX
使用实施例VII中描述的皮肤培养物模型进行第三研究，以测定MRSA生长的长期阻抑。对皮肤样品应用纯化水对照或者以下组合物之一，并使用与实施例VII中所述相同的应用、辐照和取样流程和步骤进行处理。组合物T在纯化水中含有浓度约0.01v/v％的亚甲蓝和浓度约0.25v/v％的氯己定二葡糖酸盐的活性成分。组合物U在纯化水中含有浓度约0.01％v/v的亚甲蓝的活性成分。在(i)如实施例VII中所述光动力消毒处理后立即；(ii)处理后24小时时；和(iii)处理后48小时时采样。
结果显示对处理后立即获取的样品而言，与可比较的未经辐照的对照相比，暴露于组合物T(亚甲蓝和氯己定二葡糖酸盐)与辐照产生1.1log10的MRSA存活力降低。对处理后24小时的样品而言，与可比较的未经辐照的对照相比，暴露于组合物T与辐照产生3.1log10的MRSA存活力降低。对处理后48小时的样品而言，与可比较的未经辐照的对照相比，暴露于组合物T与辐照产生3.5log10的MRSA存活力降低。
另外，在未经辐照的对照中，建群的MRSA计数随时间而提高，其log10计数(i)对处理后即刻样品而言为6.8；(ii)对处理后24小时的样品而言为7.89；和(iii)对处理后48小时的样品而言为8.4。
最后，结果显示与测试的任何时间点未经辐照的对照相比，暴露于组合物U(亚甲蓝)与辐照未导致显著的MRSA存活力降低。这些结果显示，亚甲蓝与氯己定二葡糖酸盐的组合具有增强效应；所述增强效应提供了显著增强的抗微生物效力；在48小时时间段中阻抑MRSA生长。
Claims (14)
1.用于处理耐甲氧西林的Staphylococcus aureus(“MRSA”)的组合物，所述组合物包含：
浓度不大于1wt％的亚甲蓝；
氯己定；和
药学可接受的载体；其中所述组合物用于对含有MRSA的处理位点进行光动力消毒并且在对含有MRSA的处理位点进行光动力消毒时产生抗微生物效力的增强效应；且其中所述氯己定的浓度大于0.01％且不大于1.5v/v％。
2.根据权利要求1的组合物，其中氯己定是氯己定二葡糖酸盐。
3.根据权利要求1-2中任一项的组合物，其中所述氯己定的浓度大于0.01％且小于1v/v％。
4.根据权利要求1-2中任一项的组合物，其中所述氯己定的浓度在0.125v/v％和1.5v/v％之间。
5.根据权利要求1-2中任一项的组合物，其中所述氯己定的浓度在0.125v/v％和0.8v/v％之间。
6.光敏化组合物用于制造对耐甲氧西林的Staphylococcus aureus(“MRSA”)进行光动力消毒的药物的用途，包括：
对含有MRSA的处理位点应用组合物，所述组合物包含浓度不大于1wt％的亚甲蓝、浓度大于0.01％且小于2v/v％的氯己定、和药学可接受的载体；和
以被所述亚甲蓝吸收的波长对所述处理位点应用光，从而通过光动力消毒减少所述处理位点处的所述MRSA，并且所述组合物在对MRSA进行光动力消毒时产生抗微生物效力的增强效应。
7.根据权利要求6的用途，其中所述波长范围为从600nm到700nm。
8.根据权利要求6-7中任一项的用途，其中所述氯己定的浓度大于0.01％且小于1v/v％。
9.根据权利要求6-7中任一项的用途，其中所述氯己定的浓度在0.125v/v％和1.5v/v％之间。
10.根据权利要求6-7中任一项的用途，其中所述氯己定的浓度在0.125v/v％和0.8v/v％之间。
11.根据权利要求6-10中任一项的用途，其中所述亚甲蓝的浓度在0.001wt％和1wt％之间。
12.根据权利要求6-11中任一项的用途，其中所述氯己定是氯己定二葡糖酸盐。
13.根据权利要求6-12中任一项的用途，其中所述处理位点是鼻腔。
14.根据权利要求6-12中任一项的用途，其中所述处理位点是前鼻孔。
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