KR102612453B1 - 항­감염 방법，조성물，및 장치 - Google Patents

항­감염 방법，조성물，및 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 손발톱진균증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 (a) 초기에 또는 치료 기간 동안 손발톱 또는 손발톱-관련 조직의 죽은조직제거 없이 및/또는 (b) 치료 기간 동안 치료 부위로부터 제형을 제거하지 않으며, 10% 에피나코나졸을 함유하는 약학적으로 허용되는 제형을 적어도 36주의 치료 기간 동안 하루에 한 번 손발톱진균증 환자의 치료 부위에 도포하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 제형은 또한 물, 사이클로메티콘, 디이소프로필 아디페이트, 알콜, C12-15 알킬 락테이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 무수 시트르산, 및 디소듐 에데테이트를 포함한다.

Description

항­감염 방법，조성물，및 장치{ANTI-INFECTIVE METHODS, COMPOSITIONS, AND DEVICES}
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 2013년 11월 22일 출원된 미국 가특허출원 61/907,401호의 우선권을 주장하며, 그 전문은 모든 목적상 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 분야
본원에 기재된 방법은 손발톱진균증(onychomycosis)을 치료하고/하거나 미생물을 억제하고/하거나 근절시키기 위한 방법, 조성물, 및 장치에 관한 것이다.
손발톱진균증은 발톱 또는, 덜 빈번하게, 손톱의 일반적, 만성, 및 재발성 진균 감염이다. 손발톱진균증은 미국에서의 추정 유병률이 거의 14%인, 모든 손발톱 장애의 약 절반을 차지하는 성인에서 가장 흔한 손발톱 장애이다. 생명을 위협하진 않지만, 상기 질병은 순전히 미용적 문제로 간주되어선 안 된다. 통증 및 자존감 감소와 같은 상당한 물리적 및 심리적 효과가 발생할 수 있다.
현행 손발톱진균증 치료 전략은 경구 및 국소 둘 모두의 항진균제 (예컨대 이트라코나졸 (Sporanox®) 및 테르비나핀 (Lamisil®))를 포함하지만, 상기 질병의 성공적인 관리는 어려울 수 있다. 경구용 항진균제는 이의 우수한 효능 및 짧은 치료 기간으로 인해 현재 바람직한 제1선 요법이다. 시클로피록스 락커(시클로피록스 락커)(미국 식품의약국에 의해 1999년에 Penlac® 손발톱 락커로서 승인되고 현재 다양한 제네릭으로 이용됨)는 반월(lunula) (Gupta 2005)을 수반하지 않으며 경증 내지 중등도 손발톱진균증을 치료함에 있어서 보통의 효능을 나타내었고 보고된 완치율은 5.5% 내지 8.5%였다 (Gupta 2000b). 이 제품을 사용할 때 빈번한 죽은조직제거술이 요구된다.
발명의 개요
본 발명은 에피나코나졸 제형의 투여를 통해 손발톱진균증을 치료하고/하거나 미생물을 사멸 또는 억제시키는 신규한 방법을 제공한다. 상기 방법은 손발톱진균증 요법 전에 효과적이기 위해 필요한 많은 단계들이 생략되고 놀라운 효능율을 발생시키는 에피나코나졸 제형의 개선된 투여를 위한 단계를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은, (a) 초기에 또는 치료 기간 동안 손발톱 또는 손발톱-관련 조직의 죽은조직제거 없이 및/또는 (b) 치료 기간 동안 치료 부위로부터 제형을 제거하지 않으며, 약 10% w/w 에피나코나졸 (예컨대, 8-12% 에피나코나졸, 9-11% w/w 에피나코나졸, 또는 약 10% w/w 에피나코나졸)를 포함하는 약학적으로 허용되는 제형을 적어도 36주의 치료 기간 동안 하루에 한 번 손발톱진균증 환자의 치료 부위에 도포하는 것을 포함하는, 손발톱진균증을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 양태에서, 상기 방법은 (a) 초기에 또는 치료 기간 동안 손발톱 또는 손발톱-관련 조직의 죽은조직제거 없이, 및 (b) 치료 기간 동안 치료 부위로부터 상기 제형을 제거하지 않으며 수행된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 방법은 (a) 초기에 또는 치료 기간 동안 손발톱 또는 손발톱-관련 조직의 죽은조직제거 없이, 및 (b) 치료 기간 동안 치료 부위로부터 상기 제형을 제거하지 않으며, 및 추가로 (c) 치료 부위를 밀폐시키지 않고 수행된다. 에피나코나졸은 한 양태에서 상기 방법에 이용되는 유일한 활성 약학적 성분(API) 또는 유일한 항-손발톱진균증 API일 수 있다. 상기 방법은 또한 또는 대안적으로 여러 양태에서 48주 동안 수행된다.
또 다른 양태에서, 상기 방법은 또한 또는 대안적으로 치료 부위가 사전에 물과 접촉한 경우 제형을 투여하기 전 적어도 10분 동안 환자가 대기할 것을 요구하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 방법은 에피나코나졸 제형을 투여하기 전에 치료 부위를 세정하는 단계를 요구할 수 있다. 세정 단계가 요구되는 경우, 상기 방법은 세정이 치료 부위를 물로 습윤시키는 것을 포함한다면 제형을 투여하기 전 적어도 10분 동안 환자가 대기할 것을 요구할 수 있다.
한 양태에서, 상기 방법은 휘발성이고/거나 손발톱에 빠르게 침투하는 비히클 및 습윤제를 포함하는 에피나코나졸 제형으로 수행된다. 한 구체예에서, 비히클은 알콜이고 습윤제는 휘발성 실리콘이다. 다른 구체예에서, 상기 제형은 또한 또는 대안적으로 소정량의 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 및 소정량의 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)의 염을 포함하고, BHT 및 EDTA의 양은 조성물이 (i) 조성물의 초기 제조시 무색이고 (ii) 적어도 약 40℃의 온도에서 적어도 3주 동안 저장 후 무색 또는 담황색임을 보장하기에 충분하다.
상기 방법은 에피나코나졸 제형이 밀폐 또는 반-밀폐 방식으로 투여되지 않는 요건을 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 또는 대안적으로 사용자가 도포기에 의해 에피나코나졸 제형을 치료 부위 전체에 걸쳐 균일하게 스프레딩하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 도포기와 유체 소통하는 적합한 용기로부터 에피나코나졸 제형을 투여하는 단계, 도포기에 로딩시키는 단계, 및 도포기에 의해 에피나코나졸을 도포하는 단계를 포함한다. 에피나코나졸은 적하 방식으로, 또는 연속 방식으로 제형의 일부를 스프레딩함에 의해 도포될 수 있다.
또 다른 예시적 양태에서, 본 발명은 (a) 약학적 용도의 에피나코나졸 제형을 저장하기 적합한 용기를 제공하는 단계로서, 상기 용기가 약학적 유효 용량의 에피나코나졸 용액을 분배하고 대략 균일한 양의 에피나코나졸 제형을 표적 부위에 또는 표적 부위 상에 로딩 후 수동 작용에 의해 스프레딩할 수 있는 도포기를 포함하는, 단계, (b) 도포기에 소정 용량의 에피나코나졸 제형을 로딩시키는 단계, 및 (c) 소정 용량의 에피나코나졸 제형을 균일한 수동 스프레딩에 의해 각 처리되는 발가락의 치료 부위에 투여하는 단계를 포함하는, 손발톱진균증을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 예시적 구체예에서, 용기는 압착(squeeze)에 민감한 용기이고 도포기는 사용자가 용기에 충분한 압력을 가할 때 에피나코나졸 제형을 표적 부위에 전달하는 흐름 통과(flow through) 도포기이다.
또 다른 예시적 양태에서, 본 발명은 손발톱에서의 에피나코나졸의 농도가 분석되는 샘플 발톱 조직의 그램 당 5000 ㎍ 내지 9000 ㎍이 되도록 하는 방식으로, 약학적으로 허용되는 8-15% 에피나코나졸 제형을 적어도 36주 동안 하루에 한 번 손발톱진균증 환자의 치료 부위에 도포하는 것을 포함하는 손발톱진균증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명의 다른 양태는 (a) 에피나코나졸의 유동성 약학적 제형을 안전하게 보유하고 제형을 실온에서 연장된 시간의 기간 동안 약학적으로 허용되는 상태로 유지할 수 있는 용기 부분, (b) 사용자가 치료제를 도포하고자 할 때 요망되는 용량의 에피나코나졸 제형이 로딩될 수 있는 로딩 부분, 및 (c) 소정 용량의 에피나코나졸 제형을 수동 도포에 의해 발가락의 치료 부위에 걸쳐 균일하게 전달하기 위한 수단을 포함하는, 진균 감염을 치료하기 위한 장치이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 손발톱진균증을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 초기에 또는 치료 기간 동안 치료 부위의 손발톱 또는 손발톱-관련 조직의 죽은조직제거 없이, (b) 치료 기간 동안 치료 부위로부터 상기 제형을 제거하지 않으며, (c) 치료 부위를 밀폐시키지 않고, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형을 적어도 36주의 치료 기간 동안 하루에 한 번 손발톱진균증 환자의 치료 부위에 도포하는 것을 포함하고; 여기서 에피나코나졸 제형은 8-12% w/w 에피나코나졸, 물, 사이클로메티콘, 디이소프로필 아디페이트, 알콜, C12-15 알킬 락테이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 무수 시트르산, 및 디소듐 에데테이트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 손발톱진균증을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 초기에 또는 치료 기간 동안 치료 부위의 손발톱 또는 손발톱-관련 조직의 죽은조직제거 없이, (b) 치료 기간 동안 치료 부위로부터 상기 제형을 제거하지 않으며, (c) 치료 부위를 밀폐시키지 않고, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형을 적어도 36주의 치료 기간 동안 하루에 한 번 손발톱진균증 환자의 치료 부위에 도포하는 것을 포함하고; 여기서 에피나코나졸 제형은 10% w/w 에피나코나졸, 물, 사이클로메티콘, 디이소프로필 아디페이트, 알콜, C12-15 알킬 락테이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 무수 시트르산, 및 디소듐 에데테이트를 포함한다.
전술한 예시적 양태는 본 발명의 구체예의 단지 일부이다. 이러한 구체예의 추가적인 특징 및 본 발명의 추가 양태는 본원에 제공된 발명의 나머지 설명으로부터 명백할 것이다. 추가 양태는 하기를 포함한다:
1. (a) 초기에 또는 치료 기간 동안 손발톱 또는 손발톱-관련 조직의 죽은조직제거 없이 및/또는 (b) 치료 기간 동안 치료 부위로부터 제형을 제거하지 않으며, 10% w/w 에피나코나졸을 포함하는 약학적으로 허용되는 제형을 적어도 36주의 치료 기간 동안 하루에 한 번 손발톱진균증 환자의 치료 부위에 도포하는 것을 포함하는, 손발톱진균증을 치료하는 방법.
2. 양태 1에 있어서, 상기 방법이 (a) 초기에 또는 치료 기간 동안 손발톱 또는 손발톱-관련 조직의 죽은조직제거 없이, 그리고 (b) 치료 기간 동안 치료 부위로부터 상기 제형을 제거하지 않으며 수행되는 방법.
3. 양태 1 또는 양태 2에 있어서, 치료 부위가 사전에 물과 접촉한 경우 환자가 제형을 투여하기 전 적어도 10분 동안 대기하는 방법.
4. 양태 1 또는 양태 2에 있어서, 상기 방법이 에피나코나졸 제형을 투여하기 전에 치료 부위를 세정하는 단계를 포함하는 방법.
5. 양태 1 또는 양태 2에 있어서, 환자가 치료 전에 치료 부위를 세정하고, 세정이 치료 부위를 물로 습윤시키는 것을 포함한다면 제형을 투여하기 전 적어도 10분 동안 대기하는 방법.
6. 양태 1-5 중 어느 한 양태에 있어서, 에피나코나졸이 제형에서의 유일한 활성 약학적 성분인 방법.
7. 양태 1-6 중 어느 한 양태에 있어서, 제형이 휘발성이고/거나 손발톱에 빠르게 침투하는 비히클 및 습윤제를 포함하는 방법.
8. 양태 7에 있어서, 비히클이 알콜이고 습윤제가 휘발성 실리콘인 방법.
9. 양태 8에 있어서, 제형이 소정량의 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 및 소정량의 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)의 염을 포함하고, BHT 및 EDTA의 양은 조성물이 (i) 조성물의 초기 제조시 무색이고 (ii) 적어도 약 40℃의 온도에서 적어도 3주 동안 저장 후 무색 또는 담황색임을 보장하기에 충분한 방법.
10. 양태 1-9 중 어느 한 양태에 있어서, 치료 기간이 48주인 방법.
11. 양태 1-10 중 어느 한 양태에 있어서, 상기 방법이 통상적인 기준보다 더 빈번하게 손발톱을 자르는 것을 포함하는 방법.
12. 양태 1-10 중 어느 한 양태에 있어서, 상기 방법이 2주에 한 번 또는 더 빈번하게 손발톱을 자르는 것을 포함하는 방법.
13. 양태 1-10 중 어느 한 양태에 있어서, 상기 방법이 매 2주보다 더 자주 손발톱을 자르는 것을 포함하지 않는 방법.
14. 양태 1-13 중 어느 한 양태에 있어서, 에피나코나졸 제형이 밀폐 또는 반-밀폐된 방식으로 투여되지 않는 방법.
15. 양태 1-14 중 어느 한 양태에 있어서, 상기 방법이 에피나코나졸 제형을 치료 부위 전체에 걸쳐 도포기에 의해 균일하게 스프레딩하는 것을 포함하는 방법.
16. 양태 15에 있어서, 치료 부위의 각 ㎠에 전달되는 에피나코나졸의 평균 양이 약 0.15 ㎎/㎠ 내지 약 0.45 mg/㎠인 방법.
17. 양태 1-16 중 어느 한 양태에 있어서, 상기 방법이 도포기와 유체 소통하는 용기로부터 에피나코나졸 제형을 투여하고, 도포기에 로딩시키고, 도포기에 의해 에피나코나졸을 도포하는 것을 포함하는 방법.
18. 양태 1-17 중 어느 한 양태에 있어서, 환자 집단에서 상기 방법의 수행이 적어도 약 40%의 균학적 치유율, 적어도 약 20%의 임상 효능률, 적어도 약 10%의 완치율, 또는 이의 임의의 또는 모든 조합을 발생시키는 방법.
19. 0.5 mg 내지 4 mg의 에피나코나졸을 둘째 발가락, 셋째 발가락, 네째 발가락, 및 새끼 발가락 치료 부위에 투여하고 1 mg 내지 8 mg의 에피나코나졸을 엄지발가락 (엄지 발가락)의 치료 부위에 투여하는 것을 포함하는, 약학적으로 허용되는 제형을 도포하는 것을 포함하는 손발톱진균증을 치료하는 방법으로서, 상기 투여가, 에피나코나졸을 도포 장치에 의해 수동으로 스프레딩하여, 환자로 하여금 실질적인 양의 에피나코나졸이 피부의 비-치료 부위와 접촉하지 않게 하고, 에피나코나졸을 적어도 36주의 기간 동안 각 치료되는 발가락 부위에 하루에 한 번 도포 장치를 이용하여 치료 부위의 전체에 걸쳐 균일하게 스프레딩하는 것을 포함하는, 방법.
20. 양태 1-19 중 어느 한 양태에 있어서, 치료 부위의 각 ㎠에 전달되는 에피나코나졸의 평균 양이 약 0.15 ㎎/㎠ 내지 약 0.45 mg/㎠가 되도록 에피나코나졸 제형이 표적 부위에 균일하게 스프레딩되는 방법.
21. 양태 20에 있어서, 환자 집단의 손발톱에서의 에피나코나졸의 평균 농도가 치료한 지 약 14일 후에 약 5500-6000 ㎍/g인 방법.
22. 양태 1-20 중 어느 한 양태에 있어서, 상기 방법을 수용한 적어도 15명 성인의 손발톱진균증 환자의 집단에서 치료한 지 28일 후 평균 혈장 Cmax가 1.9 ng/mL 미만인 방법.
23. (a) 약학적 유효 용량의 에피나코나졸 용액을 분배하고 대략 균일한 양의 에피나코나졸 제형을 표적 부위에 로딩 후 수동 작용에 의해 스프레딩할 수 있는 도포기를 포함하는, 약학적 용도의 에피나코나졸 제형을 저장하기 적합한 용기를 제공하는 단계, (b) 도포기에 소정 용량의 에피나코나졸 제형을 로딩시키는 단계, 및 (c) 소정 용량의 에피나코나졸 제형을 균일한 수동 스프레딩에 의해 각 처리되는 발가락의 치료 부위에 투여하는 단계를 포함하는, 손발톱진균증을 치료하는 방법.
24. 양태 23에 있어서, 용기가 다중 사용 용기이고, 상기 방법이 치료 부위에서 각 발가락 부위에 대해 적어도 4주 동안 하루에 한 번 단계 (a)-(c)를 반복하는 것을 포함하는 방법.
25. 양태 23 또는 양태 24에 있어서, 상기 방법이 도포기에 소정 용량의 에피나코나졸 제형을 수동으로 로딩시키는 것을 포함하는 방법.
26. 양태 25에 있어서, 용기가 압착 민감성 용기이고, 도포기가 사용자가 용기에 충분한 압력을 가할 때 에피나코나졸 제형을 표적 부위에 전달하는 흐름 통과 도포기인 방법.
27. 양태 23-26 중 어느 한 양태에 있어서, 상기 방법이 적어도 36주 동안 수행되는 방법.
28. 양태 27에 있어서, 상기 방법이 48주 동안 수행되는 방법.
29. 양태 23-28 중 어느 한 양태에 있어서, 도포기가 브러시, 패드, 면봉, 스펀지, 또는 롤러로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
30. 양태 23-29 중 어느 한 양태에 있어서, 도포기에 함유된 제형의 부피가 약 75 내지 약 150 마이크로리터인 방법.
31. 양태 23-30 중 어느 한 양태에 있어서, 제형을 투여하는 환자 또는 의료 종사자가 방법을 수행함에 있어서 실질적인 양의 에피나코나졸 제형을 그의 또는 그녀의 손과 접촉시키지 않는 방법.
32. 적어도 36주의 기간 동안 하루에 한 번 0.5 mg 내지 4 mg의 에피나코나졸을 포함하는 약학적으로 허용되는 제형을 손발톱진균증 환자의 임의의 둘째 발가락, 셋째 발가락, 네째 발가락, 및/또는 새끼 발가락의 치료 부위에 도포하고 1 mg 내지 8 mg의 에피나코나졸을 임의의 엄지발가락 (엄지 발가락)의 치료 부위에 투여하는 것을 포함하는, 손발톱진균증을 치료하는 방법.
33. 양태 32에 있어서, 상기 방법이 0.8 mg 내지 3.7 mg의 에피나코나졸을 임의의 둘째, 셋째, 네째, 및/또는 새끼 발가락(들)의 치료 부위에 투여하고 1.6 mg 내지 7.4 mg의 에피나코나졸을 임의의 엄지발가락의 치료 부위에 투여하는 것을 포함하는 방법.
34. 양태 33에 있어서, 상기 방법이 1.25 mg 내지 3.25 mg의 에피나코나졸을 임의의 둘째, 셋째, 네째, 및/또는 새끼 발가락(들)의 치료 부위에 투여하고 2.5 mg 내지 6.5 mg의 에피나코나졸을 임의의 엄지발가락의 치료 부위에 투여하는 것을 포함하는 방법.
35. 양태 34에 있어서, 상기 방법이 1.4 mg 내지 2.6 mg의 에피나코나졸을 임의의 둘째, 셋째, 네째, 및/또는 새끼 발가락(들)의 치료 부위에 투여하고 2.8 mg 내지 5.2 mg의 에피나코나졸을 임의의 엄지발가락의 치료 부위에 투여하는 것을 포함하는 방법.
36. 양태 32-35 중 어느 한 양태에 있어서, 치료 기간이 48주인 방법.
37. 양태 32-36 중 어느 한 양태에 있어서, 에피나코나졸 제형이 밀폐 또는 반-밀폐 방식으로 투여되지 않는 방법.
38. 양태 32-36 중 어느 한 양태에 있어서, 상기 방법이 치료 전 또는 치료 동안에 손발톱 또는 손발톱-관련 조직의 죽은조직제거를 포함하지 않는 방법.
39. 양태 32-36 중 어느 한 양태에 있어서, 상기 방법이 치료 과정 동안 치료 부위에서 제형을 제거하는 단계를 포함하지 않는 방법.
40. 양태 32-39 중 어느 한 양태에 있어서, 상기 방법이 도포기에 의한 수동 도포에 의해 에피나코나졸 제형을 치료 부위에 대략 균일하게 투여하는 것을 포함하는 방법.
41. 양태 40에 있어서, 도포기가 흐름 통과 브러시 도포기인 방법.
42. 약학적으로 허용되는 8-15% 에피나코나졸 제형을 포함하는 약학적으로 허용되는 제형을 손발톱에서의 에피나코나졸의 농도가 분석되는 샘플 발톱 조직의 그램 당 5000 ㎍ 내지 9000 ㎍이 되게 하는 방식으로 적어도 36주 동안 하루에 한 번 손발톱진균증 환자의 치료 부위에 투여하는 것을 포함하는, 손발톱진균증을 치료하는 방법.
43. 양태 42에 있어서, 환자의 집단에서 손발톱에서의 에피나코나졸의 평균 농도가 치료한 지 약 14일 후에 약 5500-6000 ㎍/g인 방법.
44. 10% 에피나코나졸을 포함하는 약학적으로 허용되는 제형을, 적어도 15명 성인의 손발톱진균증 환자의 집단에서 치료한 지 28일 후 평균 혈장 Cmax가 1.9 ng/mL 미만이 되게 하는 치료 요법으로 적어도 36주의 치료 기간 동안 하루에 한 번 손발톱진균증 환자의 치료 부위에 도포시키는 것을 포함하는, 손발톱진균증을 치료하는 방법.
45. 양태 44에 있어서, 적어도 15명 성인의 손발톱진균증 환자의 집단에서 치료한 지 28일 후 평균 혈장 Cmax가 1.5 ng/mL 미만인 방법.
46. 양태 45에 있어서, 적어도 15명 성인의 손발톱진균증 환자의 집단에서 치료한 지 28일 후 평균 혈장 Cmax가 1 ng/mL 미만인 방법.
47. 양태 46에 있어서, 적어도 15명 성인의 손발톱진균증 환자의 집단에서 치료한 지 28일 후 평균 혈장 Cmax가 0.8 ng/mL 미만인 방법.
48. 양태 47에 있어서, 치료를 받은 손발톱진균증 환자의 집단에서 평균 Cmax가 0.55 내지 0.725 ng/mL인 방법.
49. 양태 48에 있어서, 환자 집단에서의 평균 혈장 Cmax가 0.67 ng/mL인 방법.
50. 10% 에피나코나졸을 포함하는 약학적으로 허용되는 제형을 건강한 환자의 집단에서 25-35시간의 에피나코나졸 혈장 반감기를 발생시키는 치료 요법으로 적어도 36주의 치료 기간 동안 하루에 한 번 손발톱진균증 환자의 치료 부위에 도포시키는 것을 포함하는, 손발톱진균증을 치료하는 방법.
51. 양태 50에 있어서, 에피나코나졸 제형으로 치료된 환자 집단에서 에피나코나졸의 혈장 반감기가 약 29.9시간인 방법.
52. 10% 에피나코나졸을 포함하는 약학적으로 허용되는 제형을 적어도 36주의 치료 기간 동안 하루에 한 번 손발톱진균증 환자의 치료 부위에 도포시켜 치료한 지 28일 후 Cmax가 8 ng/mL 미만이 되게 하는 것을 포함하는, 손발톱진균증을 치료하는 방법.
53. 10% 에피나코나졸을 포함하는 약학적으로 허용되는 제형을, 적어도 15명 성인의 손발톱진균증 환자의 집단에서 치료한 지 28일 후 약 5 내지 약 20 ng * h/mL의 평균 곡선하 면적 (AUC)을 발생시키는 치료 요법으로 적어도 36주의 치료 기간 동안 하루에 한 번 손발톱진균증 환자의 치료 부위에 도포시키는 것을 포함하는, 손발톱진균증을 치료하는 방법.
54. (a) 에피나코나졸의 유동성 약학적 제형을 안전하게 보유하고 제형을 실온에서 연장된 시간의 기간 동안 약학적으로 허용되는 상태로 유지할 수 있는 용기 부분 및 (b) 사용자가 치료제를 도포하고자 할 때 요망되는 용량의 에피나코나졸 제형이 로딩될 수 있는 로딩 부분, 및 (c) 소정 용량의 에피나코나졸 제형을 수동 도포에 의해 발가락의 치료 부위에 걸쳐 균일하게 전달하기 위한 수단을 포함하는, 진균 감염을 치료하기 위한 장치.
55. 양태 54에 있어서, 제형이 액체인 장치.
56. 양태 54에 있어서, 제형이 겔 또는 로션인 장치.
57. 양태 54-56 중 어느 한 양태에 있어서, 전달 수단이 브러시를 포함하는 장치.
58. 양태 57에 있어서, 장치가 브러시 외에 용기를 밀봉시키거나 선택적으로 밀봉시키는 흐름 통과 브러시 캡인 장치.
59. 양태 54-57 중 어느 한 양태에 있어서, 전달 수단이 흐름 통과 도포기인 장치.
60. 양태 59에 있어서, 용기 부분이 압착될 수 있고, 도포기가 용기에 수동으로 압력을 가함에 의해 로딩되는 장치.
61. 양태 54-60 중 어느 한 양태에 있어서, 장치가 전달 수단을 동봉하기 위한 수단을 포함하는 장치.
62. 양태 54-61 중 어느 한 양태에 있어서, 동봉 수단이 적어도 4주 동안 사용하기 적합한 장치.
63. 양태 63에 있어서, 동봉 수단이 적어도 48주 동안 사용하기 적합한 장치.
64. 양태 54-63 중 어느 한 양태에 있어서, 에피나코나졸이 충분히 낮은 표면 장력을 지녀서 제형이 발톱 또는 손톱 치료 부위의 모든 부분에 최소한의 수작업으로 빠르고 균일하게 스프레딩될 수 있는 장치.
65. 10% w/w 에피나코나졸, 13% 사이클로메티콘, 12% 디이소프로필 아디페이트, C12-15 알킬 락테이트, 1% 물, 50% 이상 알콜, 및 충분한 양의 BHT, 시트르산, 및 제형의 색 안정성을 유지하기 위한 EDTA의 염을 포함하는 약학적 제형.
도 1은 예비임상 연구 동안 나타난, 수용체 상으로의 손발톱을 통해 침투한 에피나코나졸의 양을 도시한다 (염수로 적신 탈지면). 3, 5, 7, 9, 11, 13 및 15일에 샘플링.
도 2는 예비임상 연구 동안 나타난, mg Eq로 표시되는, 손발톱을 통해 15일 동안의 에피나코나졸의 누적 침투를 도시한다.
도 3은 15일에 손발톱의 상이한 층에서의 에피나코나졸의 양을 도시한다.
도 4A는 15일 동안 본 발명 (DPSI 2313-02) 및 시클로피록스 8% 락커의 에피나코나졸 제형에 대한 효능 계수 (플럭스/MIC)의 비교를 도시한다. 플럭스 = ㎍ eq/㎠/일; MIC = μ/mL.
도 4B는 15일 동안 침투한 누적 양에 기반한 본 발명 (DPSI 2313-02) 및 시클로피록스 8% 락커의 에피나코나졸 제형에 대한 효능 계수 (플럭스/MIC)의 비교를 도시한다. 플럭스 = ㎍ eq/㎠/일; MIC = μ/mL.
도 5는 에피나코나졸 제형에 의한 손발톱진균증 환자의 치료에서 비롯된 효과적인 치료-균학적 치유 및 투명한 손발톱 (0% 영향을 받은 부위) 또는 ≥ 3 mm 건강한 영향을 받지 않은 손발톱 성장-의 수준을 도시한다.
도 6A 및 6B는 본 발명의 방법에 따른 10% 에피나코나졸 제형으로 치료한 후 완치를 나타낸 손발톱진균증 환자의 비율을 나타낸다.
한 양태에서, 본 발명은 (a) 초기에 또는 치료 기간 동안 손발톱 또는 손발톱-관련 조직의 죽은조직제거 없이 및/또는 (b) 치료 기간 동안 치료 부위로부터 제형을 제거하지 않으며, 7.5-15% w/w 에피나코나졸 (((2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 부탄-2-올)), 예컨대 7.5-12.5% w/w 에피나코나졸, 8-13% w/w 에피나코나졸, 8.5%-11.5% w/w 에피나코나졸, 9-11% w/w 에피나코나졸, 및 전형적으로 약 10% w/w 에피나코나졸 (예컨대, 10.0% 에피나코나졸)을 포함하는 약학적으로 허용되는 제형을 적어도 36주 (예컨대, 38주, 39주, 40주, 42주, 44주, 46주, 또는 48주)의 치료 기간 동안 하루에 한 번, 손발톱진균증 환자의 치료 부위에 도포하는 것을 포함하는 손발톱진균증을 치료하는 방법을 제공한다. 에피나코나졸은 다수의 특허 문서 및 간행물에 기재되었다 (예컨대, 미국 특허 번호 5,620,994 및 7,214,506을 참조하라). 편의상, 에피나코나졸의 화학 구조가 하기 제시된다:
분자식: C18H22F2N4O 분자량: 348.39.
일부 구체예에서, 48주 동안 또는 더 길게 치료하는 것이 특히 바람직하다. 치료 기간 이후에 2, 3, 또는 4주, 또는 더 긴 관찰 기간이 올 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 48주 치료 요법 및 4주 관찰 기간을 포함한다. 일부 구체예에서, 치료 및 관찰 기간은 에피나코나졸 제형으로 하루에 한 번 치료 기간 동안 치료되는 손발톱진균증 환자 집단의 완치율이 적어도 10% 이상 (예컨대 적어도 12%, 적어도 14%, 또는 그 초과)이 되도록 선택된다.
개개 손발톱에 대한 치료 부위는 전형적으로 손발톱, 손발톱 주름, 손발톱 바닥, 손발톱끝밑소피, 및 손발톱판의 밑면의 대략 상응하는 부위를 포함한다. 전형적으로 상기 방법의 수행에 있어서 이러한 모든 부위는 전형적으로 대략 균일한 물질로, 일반적으로 박막으로 스프레딩되는 제형에 의해 완전히 덮인다. 전형적으로, 치료 부위 또는 표적 부위는 환자의 손발톱 전체보다 적은 부분을 포함한다. 예를 들어, 표적 부위는 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 손발톱 (예컨대, 1 또는 2개의 큰 손발톱, 및 1-4개의 작은 (다른) 손발톱)을 포함할 수 있다. 그러나, 일부 경우에, 모든 발톱 및/또는 모든 손톱이 손발톱진균증의 영향을 받을 수 있다. 더욱이, 일부 구체예에서, 눈에 띄게 영향을 받은 손발톱이 존재하는 손 또는 발의 모든 손발톱이 치료된다. 일부 구체예에서, 한 발에만 눈에 띄게 영향을 받은 하나 이상의 발톱(들)이 존재하는 경우 발의 모든 발톱이 치료된다. 유사하지만 별개의 구체예에서, 다른 손에 눈에 띄게 영향을 받은 하나 이상의 손톱이 있는 경우 손의 모든 손톱이 치료될 수 있고/거나 그 손의 단 하나 또는 전체보다 적은 손톱이 눈의 띄게 손발톱진균증에 의해 영향을 받았다고 하더라도 손의 모든 손톱이 치료될 수 있다.
손발톱진균증은 비교적 잘 이해되어 있는 질병이며, 따라서 본원에서 중요한 세부내용은 기재하지 않는다. 전형적으로 본원에 기재된 방법의 문맥에서 손발톱진균증의 치료는 손발톱 백선증의 치료를 포함한다. 에피나코나졸은 손발톱진균증과 관련된 다수의 질병-유발 작용제에 효과적인 것으로 입증되었다.
특정 구체예에서, 본 발명은 방법의 일부로서 손발톱 및/또는 손발톱-관련 조직의 죽은조직제거술이 발생하지 않는 방법을 제공한다. 죽은조직제거술은 종종, 특히 종래 공지된 국소 항-손발톱진균증 약물과 관련된 손발톱진균증의 치료에 요구되었다. 본원에 제공된 방법은 그러한 동작을 필요로 하지 않는다. 본원에 제공된 다수의 방법은 손발톱진균증을 치료하는데 이용되었던 또 다른 관례인, 모든 또는 실질적으로 전체 감염된 손발톱의 박리(제거)를 요구하지 않음이 또한 이해되어야 한다.
손발톱진균증에 관해 죽은조직제거술은 여러 형태를 취할 수 있고 상기 용어는 당업자가 어떤 다른 제한 없이 이용하는 방식으로 본원에서 일반적으로 이용된다. 종종, 손발톱진균증 치료와 관련된 죽은조직제거술은 감염된 조직 또는 조직 관련 (가깝게 위치) 감염된 조직 또는 에피나코나졸 제형의 투여에 의해 치료되는 조직을 제거하는 과정으로 간주된다.
당분야 숙련자는 밀폐 및 죽은조직제거술과 같은 부담되는 기술에 대한 요구의 부재를 포함하는, 본 발명의 방법에 의해 제공되는 상당한 이점을 이해할 것이다. 일반적으로, 손발톱진균증 또는 잠재적으로 감염된 물질을 제거하기 위해 일반적으로 반복적 적용을 통해 손발톱 두께를 기계적으로 감소시키거나 달리 감소시킴에 의한 죽은조직제거술이 회피될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명은, 모두 본원에 제공된 치료 방법과 관련하여 실시되지 않는 가능한 기계적 죽은조직제거술 전략의 예인, 스크레이핑(scraping), 공격적 클리핑(clipping) 및/또는 손발톱의 파일링(filing down) 단계를 요구하지 않는 것을 특징으로 할 수 있다.
전형적으로, 평소의 클리핑보다 잦은 빈도로 (예컨대, 약 2주마다 또는 더 자주, 10일마다 또는 더 자주, 대략 매주 또는 더 자주, 5일마다 또는 더 자주, 3일마다 또는 더 자주 클리핑, 또는 대략 매일 또는 매일 클리핑) 감염된 손발톱을 클리핑하는 죽은조직제거술도 본 발명의 방법을 이용하여 회피된다. 클리핑에 의한 죽은조직제거술은 또한 또는 대안적으로 감염되지 않은 손발톱보다 더 자주 감염되고/거나 치료되는 손발톱 및/또는 손발톱-관련 조직을 클리핑하고/하거나 치료되는 개체에 의해 또는 집단의 평균 사람에 의해 일반적으로 수행되는 것보다 엄격한 방식으로 (예컨대, 클리핑되는 부위 등에 관해) 클리핑하는 것을 의미할 수 있다. 죽은조직제거술은 또한 에피나코나졸 조성물의 투여 및/또는 반복 투여 전에 파일링에 의해 및/또는 클리핑에 의해 손발톱 조직을 제거하는 것을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 제한될 수 있다. 본 발명은 이러한 단계 중 일부 또는 전부 (예컨대, 파일링 및/또는 클리핑에 의한 단일 죽은조직제거술 또는 반복된 죽은조직제거술)가 에피나코나졸 제형 치료 요법으로부터 제외되는 손발톱진균증 치료 방법을 제공하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 방법이 일반적으로 공격적 클리핑을 포함하지 않는다는 사실에도 불구하고, 일반적 속도, 다소 향상된 속도 (예컨대, 125% 자주, 150% 자주, 또는 200% 자주), 또는 향상된 속도 및/또는 방식으로 손발톱을 클리핑하는 단계, 예컨대 적어도 약 3주마다 또는 적어도 약 4주마다, 또는 심지어 더 자주 (예컨대, 약 2주마다 또는 더 자주, 대략 매주 또는 더 자주, 약 5일마다 또는 더 자주, 약 3일마다 또는 더 자주, 또는 대략 하루에 한 번 또는 매일) 클리핑하는 단계를 포함할 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 종종 영향을 받은 손발톱보다 먼저 영향을 받지 않은 손발톱을 클리핑하고, 각 사용 후에 손발톱 클리퍼를 청소하고, 상기 경우에 어떤 다른 사람과 클리퍼를 공유하지 않도록 환자에게 지시할 것이다.
항-손발톱진균증 제형 (또는 의약 또는 약제)의 제거는 또한 병태에 대해 종래 기재된 국소 요법과 관련하여 규칙적으로 실시된다. 제거는 치료 제형과 접촉한 표면/부위의 간단한 기계적 와이핑(wiping) 또는 임의의 다른 세정에 의해 및/또는 치료 부위를 약물을 제거하는 화학 작용제와 접촉시킴에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명은 어떤 제거 형태도 치료 요법의 일부로서 요구되지 않는 방법을 제공한다. 제형은 환자 또는 다른 개체의 부분에 대한 어떤 종류의 능동적 제거 없이 치료 부위에 머무르게 허용된다. 결과적으로, 에피나코나졸은 종종 최대 치료 기간 전체를 포함하는 대부분의 치료 기간 동안 손발톱 조직 또는 주변 조직에 남아 있을 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 손발톱진균증을 치료하기 위해 죽은조직제거술도 제형의 제거도 필요하지 않은 치료 방법을 제공한다.
에피나코나졸 제형은 일반적으로 환자 또는 의료 전문가에 의해 치료 부위에 도포된다. 치료 부위는 한 발 또는 양 발 상의 하나 이상의 "작은" 발가락 (둘째, 셋째, 네째, 및/또는 새끼 발가락) 및/또는 한 발 또는 양 발 상의 엄지발가락 ("엄지 발가락")을 포함할 수 있다. 따라서, 환자의 오른쪽 발의 엄지발가락, 첫째 발가락, 및 둘째 발가락이 손발톱진균증을 나타내고 왼쪽 발의 네째 및 새끼 발가락이 손발톱진균증을 나타내는 경우 이러한 5개 발가락이 치료 부위를 구성한다. 각 발가락의 더욱 특수한 치료 부위는 전형적으로 감염된 발톱 및 주변 조직으로 구성된다. 일부 경우에, 상기 방법은 또한 또는 대안적으로 손톱의 손발톱진균증을 치료하기 위해 이용되고 이 경우 손가락의 특수한 치료 부위는 감염된 손톱 및 관련 주변 조직을 포함할 것이다. 상기 경우에 치료 부위는 전형적으로 감염된 손가락 및 발가락 둘 모두를 포함하는 것으로 이해되지만; 일부 경우에 치료되는 이러한 상이한 신체 부위들 간에 구별이 있을 수 있다 (예컨대, 손 치료 부위 및 발 치료 부위를 지정함에 의해). 달리 명시되지 않는 한, 치료 부위는 검출가능한 질환을 나타내는 손발톱진균증 환자의 전체 영역으로 간주되어야 하나, 이는 다른 감염된 발에 해당될 수 있다 (예컨대, 왼쪽 발 치료 부위 및 오른쪽 발 치료 부위를 정의하는 것이 유용할 수 있다),
전형적으로, 본 발명의 방법은 에피나코나졸 제형의 도포 전에 치료 부위를 세정하는 것을 포함할 것이다. 세정은 임의의 적합한 수단에 의해서일 수 있고 특별한 유형의 세정이 필요한 것은 아니다. 전형적으로 세정은 육안 검사에 기반한 먼지 및 조직파편의 제거를 의미한다. 세정은 치료 요법의 수행을 위해 환자에 제공된 지시서 및/또는 훈련과 관련될 수 있다.
상기 언급된 세정 단계 또는 다른 이유로 치료 부위가 치료 전에 물과 접촉한 경우, 치료 부위를 에피나코나졸 제형과 접촉시키기 전에 짧은 시간 기간 (전형적으로 적어도 10분)이 제공되어야 한다. 따라서, 본 발명은 에피나코나졸 제형을 습윤되지 않았거나 제형과 접촉하기 전 적어도 10분 동안 습윤되지 않은 환자의 피부에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 세정 단계는 치료 부위를 치료 전에 물로 세척하고 에피나코나졸 제형을 도포하기 전 적어도 10분 동안 대기하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 치료의 일부로서 하나 이상의 추가적인 요법의 투여를 포함한다. 추가적인 요법은 기계적 요법의 적용 또는 추가적인 치료제 (예컨대, 추가적인 국소 작용제 및/또는 추가적인 경구 작용제)의 투여를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 에피나코나졸은 치료 기간 동안 환자에게 투여되는 유일한 항-손발톱진균증 작용제이다. 일부 구체예에서, 에피나코나졸은 치료 기간 동안 투여되는 유일한 항-진균제이다. 일부 구체예에서, 에피나코나졸은 치료 기간 동안 또는 치료의 일부로서 함께 환자에 투여되는 유일한 활성 약학적 성분이다.
에피나코나졸 제형은 치료 부위에 에피나코나졸을 전달하고 손발톱진균증을 치료하기 위한 임의의 적합한 제형일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 제형은 환자, 치료 부위, 또는 치료 부위의 서브세트 (예컨대, 치료 부위의 하나 이상의 손발톱)에 특정 양의 에피나코나졸의 전달을 제공하도록 선택되고/되거나 조정된다.
특정 구체예에서, 상기 제형은 (a) 휘발성이고/거나 손발톱에 빠르게 침투하는 비히클 및/또는 (b) 습윤제를 포함한다. 전형적으로 상기 제형은 휘발성이고/거나 빠르게 침투하는 비히클 및 습윤제 둘 모두를 포함할 것이다. 비히클은 임의의 적합한 비히클일 수 있다. 일부 구체예에서, 비히클은 알콜이다. 일부 구체예에서, 습윤제는 휘발성 실리콘이다. 상기 제형은 또한 전형적으로 에피나코나졸이 용해, 현탁, 분산, 또는 에멀젼화되는 비휘발성 용매를 포함한다 (에피나코나졸은 또한 휘발성 및 비휘발성 용매 둘 모두 또는 이들의 혼합물에 용해, 현탁, 분산, 또는 에멀젼화될 수 있다). 습윤제 및 비히클은 동일한 성분일 수 있다. 그러한 약학적 조성물은 전형적으로 40 다인(dynes)/cm 또는 그 미만의 표면 장력을 갖는다. 바람직한 구체예에서, 35 다인/cm 또는 그 미만, 30 다인/cm 또는 그 미만, 또는 25 다인/cm 또는 그 미만. 전형적으로, 조성물에는 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산, 폴리비닐 부티랄, 폴리비닐 아세탈, 및 셀룰로스 유도체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 설페이트, 에틸셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트의 중합체 및 공중합체와 같은 막형성 화합물이 없다. 중합체성 막형성 작용제는 전형적으로 조성물이 손발톱의 표면에 도포된 후 고체 막 또는 락커를 형성하지 않을 유형 및/또는 양으로 존재하는 경우에만 조성물에 존재한다.
상기 제형은 전형적으로 손발톱에 빠르게 침투할 수 있다. 본 문맥에서 침투는 손발톱의 표면에 비히클의 박층을 도포한 지 약 10분 후, 도포된 양의 약 85% 이하, 예컨대 약 60% 이하, 보다 특히 약 55% 이하 또는 약 50% 이하가 손발톱 표면에 남아 있는 것을 의미한다.
상기 제형은 전형적으로 용액이다. 상기 제형은 일반적으로 락커가 아니다. 상기 제형은 또한 전형적으로 에나멜, 바니시, 또는 폴리시가 아니다. 상기 제형은 전형적으로 투명하고/하거나 무색이다. 상기 제형은, 일반적으로 이것이 상당한 시간의 기간 동안, 예컨대 약 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 또는 48시간 후 검출될 수 있는 고형 막층을 생성하지 않는다는 점에서, 막을 형성하지 않는다. 방법들은 또한 또는 대안적으로 방법의 실시가 수동 작용에 의해 벗겨내거나 긁어낼 필요가 있거나 심지어 벗겨내거나 긁어낼 수 있는 층을 생성하지 않음을 특징으로 할 수 있다. 본원에 제공된 방법의 실시에 유용한 예는 전문이 본원에 포함되는 미국 특허 8,039,494 ("494 특허")에 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 에피나코나졸, 휘발성 알콜, 휘발성 실리콘, 항산화제, 및 화학식 RCO-OR'의 하나 이상의 에스테르를 포함하고 (여기서 R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고 각각의 R 및 R'는 1 내지 25개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지쇄의 알킬, 알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 또는 알콕시카르보닐옥시알킬 라디칼을 나타내고, R'의 사슬은 적어도 5개 탄소이다), 휘발성 실리콘은 25% w/w 미만의 농도로 조성물에 존재하며, 상기 조성물은 손발톱의 표면에 국소적으로 도포될 때 고체 막을 형성하지 않으며, 조성물의 표면 장력은 40 다인/cm 또는 그 미만이다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 에피나코나졸, 휘발성 알콜, 휘발성 실리콘, 항산화제, 및 화학식 RCO-OR'의 하나 이상의 에스테르를 포함하고 (여기서 R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있고 각각의 R 및 R'는 1 내지 25개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지쇄의 알킬, 알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 또는 알콕시카르보닐옥시알킬 라디칼을 나타내고, R'의 사슬은 적어도 5개 탄소이다), 조성물 % w/w에서 알콜 대 휘발성 실리콘의 비는 적어도 2:3이고, 상기 조성물은 손발톱의 표면에 국소적으로 도포될 때 고체 막을 형성하지 않으며, 조성물의 표면 장력은 40 다인/cm 또는 그 미만이다.
비히클을 언급할 때 본원에서 사용되는 용어 "휘발성"은 도포될 때 비히클이 손발톱의 표면으로부터 증발하는 화합물임을 의미한다. 휘발성 비히클은 측정가능한 증기압을 지니는 화합물이고, 바람직하게는 실온에서 약 100 Pa 초과의 증기압을 갖는 화합물이다. 휘발성 비히클의 예는 아세톤, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 1,2-부탄디올, 1,4-부탄디올, 2-부탄올, 사이클로메티콘-4, 사이클로메티콘-5, 사이클로메티콘-6, 에탄올, 에틸 아세테이트, n-헵탄, 이소부탄올, 이소프로필 알콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 물을 포함한다.
비히클을 언급할 때 본원에서 사용되는 용어 "침투하는"은 비히클이 손발톱의 표면에 도포될 때 손발톱으로 빠르게 침투하여, 손발톱의 표면에 비히클의 박층을 도포한 지 10분 후에, 도포된 양의 10% 이하가 손발톱 표면에 남아 있는 화합물임을 의미한다. 따라서 용어 침투하는은 휘발성 및 비휘발성 비히클 둘 모두를 포함한다.
휘발성 실리콘은 화학식 [R1SiOR2]n의 선형 또는 사이클릭 폴리오가노실록산 화합물을 포함하고 (여기서 n은 6 또는 그 미만이고 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있는 알킬기이다), 상기 화합물은 주위 조건에서 측정가능한 증기압을 갖는다. 바람직하게는, n은 3 내지 6이고, 가장 바람직하게는 n은 4 또는 5이다. 바람직하게는 R1 및 R2는 메틸이다. 사이클릭 휘발성 실리콘의 예는 사이클로메티콘으로 일반적으로 공지된 폴리디메틸사이클로실록산을 포함한다. 사이클릭 휘발성 실리콘의 특정 예는 사이클로펜타실록산, 사이클로테트라실록산, 데실메틸사이클로펜타실록산, 및 옥틸메틸사이클로테트라실록산을 포함한다. 선형 휘발성 실리콘의 예는 선형 폴리실록산을 포함한다. 선형 휘발성 실리콘의 특정 예는 헥사메틸디실록산, 옥타메틸트리실록산, 및 디메티콘을 포함한다.
일부 구체예에서, 에스테르는 디이소프로필 아디페이트와 C12-15 알킬 락테이트의 조합물이다. 일부 구체예에서, 에스테르는 디이소프로필 아디페이트와 미리스틸 락테이트의 조합물이다.
일부 구체예에서, 알콜은 에탄올이다. 일부 구체예에서, 휘발성 실리콘은 사이클릭 실리콘이다. 일부 구체예에서, 사이클릭 실리콘은 사이클로메티콘이다. 일부 구체예에서, 휘발성 실리콘의 농도는 20% 미만이다. 일부 구체예에서, 휘발성 실리콘의 농도는 15% 미만이다.
일부 구체예에서, 알콜 대 휘발성 실리콘의 비는 적어도 1:1이다. 일부 구체예에서, 알콜 대 휘발성 실리콘의 비는 적어도 2:1이다. 일부 구체예에서, 알콜 대 휘발성 실리콘의 비는 적어도 3:1이다.
일부 구체예에서, 조성물은 에피나코나졸, 알콜, 사이클로메티콘, 디이소프로필 아디페이트, C12-15 알킬 락테이트와 이소프로필 미리스테이트 중 어느 하나 또는 둘 모두, 및 항산화제를 포함한다.
일부 구체예에서, 조성물은 하기 범위의 농도 % w/w로 하기 성분들을 포함한다:
a. 알콜 - 10% 내지 80%
b. 사이클로메티콘 - 0.01% 내지 25% 미만
c. 디이소프로필 아디페이트 + C12-15 알킬 락테이트와 이소프로필 미리스테이트 중 어느 하나 또는 둘 모두 - 5% 내지 90%
d. 항산화제 - 0.001% 내지 0.50%
e. 에피나코나졸 - 0.0001% 내지 30%.
일부 구체예에서, 조성물은,
a. 알콜 - 50% 내지 70%,
b. 사이클로메티콘 - 10% 내지 15%
c. 디이소프로필 아디페이트 - 8% 내지 15%
d. C12-15 알킬 락테이트와 이소프로필 미리스테이트 중 어느 하나 또는 둘 모두 - 8% 내지 15%
e. 항산화제 - 0.001% 내지 0.50%
f. 에피나코나졸 - 2% 내지 15%를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "표면 장력"은, 일반적으로 다인/cm의 단위로 언급되는, 액체 표면의 단위 면적을 증가시키거나 두 액체 간 또는 액체와 기체 간 계면의 단위 면적을 증가시키는데 필요한 힘을 의미한다. 본원에 기재된 표면 장력은 Kruss USA (Matthews, NC)에 의해 판매되는 EasyDyne 표면장력계 모델 K20을 활용한 Du Nouy ring 방법에 의해 측정된다.
조성물은 충분히 낮은 표면 장력을 지녀서, 조성물이 인간 대상체의 발톱 표면에 도포될 때, 조성물은 손발톱 주름으로 스프레딩되고 또한 손발톱과 손발톱 바닥 사이에 갭이 존재하는 경우 그러한 갭에 위킹된다(wicked). 갭은 일반적으로 손발톱진균증과 같은 질병에 걸린 손발톱에 존재한다. 바람직하게는, 조성물의 표면 장력은 40 다인/cm 또는 그 미만이고, 보다 바람직하게는 35 다인/cm 또는 그 미만이고, 심지어 더욱 바람직하게는 30 다인/cm 또는 그 미만이고, 가장 바람직하게는, 표면 장력은 25 다인/cm 또는 그 미만이다.
조성물은 손발톱의 표면에 도포될 때 고체 막 또는 락커를 형성하지 않는 것이 바람직하고 조성물에는 중합체성 막형성 화합물이 없는 것이 가장 바람직하다. 중합체성 막형성 화합물의 예는 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산, 폴리비닐 부티랄, 폴리비닐 아세탈, 및 셀룰로스 유도체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 설페이트, 에틸셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트의 중합체 및 공중합체를 포함한다. 중합체성 막형성 작용제는 손발톱의 표면에 조성물을 도포한 후 막 또는 락커의 형성을 발생시키는 양 미만으로 존재하는 경우 본 출원의 조성물에 존재할 수 있다.
조성물의 확산성(spreadability)은 하기와 같이 수행될 수 있는 단일 슬라이드 확산성 시험과 같은 시험에 의해 정의될 수 있다. 100 마이크로리터의 시험 제형을 깨끗한 건조 단일 유리 슬라이드의 단일 지점에 도포한다. 유리 슬라이드 상의 제형의 스프레딩 면적을 도포 후 다양한 시점, 예컨대 1, 2, 4, 6, 및 10분에 결정한다. 본 발명의 방법에 가장 적합한 제형은 처음 6분에 걸쳐 및 바람직하게는 처음 10분에 걸쳐 슬라이드의 표면에 계속 스프레딩된다. 필수적인 것은 아니나 바람직하게는, 10분 후 슬라이드 상의 제형의 적용 면적은 11.0 ㎠ 초과이다.
일부 구체예에서, 조성물은 중합체성 막형성 화합물을 포함하지 않는다.
일부 구체예에서, 조성물은 슬라이드의 표면에 조성물을 도포한 직후 6분의 기간에 걸쳐 깨끗한 건조 유리 슬라이드의 표면에서 스프레딩이 증가한다. 일부 구체예에서, 슬라이드의 표면에서 조성물의 스프레딩은 100 마이크로리터의 조성물을 슬라이드의 표면에 도포한 지 10분 이내에 11.0 cm를 초과하는 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 조성물의 표면 장력은 35 다인/cm 또는 그 미만이다. 일부 구체예에서, 조성물의 표면 장력은 30 다인/cm 또는 그 미만이다. 일부 구체예에서, 조성물의 표면 장력은 25 다인/cm 또는 그 미만이다.
상기 제형은 부형제의 임의의 적합한 수, 유형 및 조합을 포함할 수 있고, 그 예는 494 특허에 기재되어 있다. 특정 구체예에서, 상기 제형은 소정량의 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT) 및 소정량의 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)의 염을 포함하고, BHT 및 EDTA의 염의 양은 조성물이 (i) 조성물의 초기 제조시 무색이고 (ii) 적어도 약 40℃의 온도에서 적어도 3주 동안 저장 후 무색 또는 담황색임을 보장하기에 충분하다. 종종 제형은 또한 제형의 색 안정화를 추가로 도울 수 있는 시트르산을 함유할 것이다. 색 안정화에 요구되는 이러한 부형제의 양은 비교적 적을 수 있고, 예를 들어, 제형은 약 0.2% 시트르산 또는 그 미만, 예컨대 0.1% w/w 무수 시트르산; 0.0005% 또는 0.0003% EDTA 염 (예컨대 0.00025% 에데테이트 디소듐); 및 0.2% 또는 0.1% BHT를 포함할 수 있다. 그러한 제형의 예는 전문이 모든 목적상 본원에 포함되는 미국 가특허출원 번호 61/886,569 ("569 가출원")에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은, 조성물 내의 EDTA의 양과 함께, 비교적 높은 온도(예를 들어, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 그 초과)에서도 3주, 1개월 또는 그 초과의 기간 후에 조성물이 시각 검사, UV-가시 스펙트럼 데이터, 또는 다른 적합한 색 측정 방법에 의해 결정시 무색 또는 담황색을 유지하도록 에피나코나졸 조성물의 색 안정성을 유지시킬 수 있는 양의 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT)을 함유할 수 있다. BHT의 양은 존재하는 EDTA의 양, 에피나코나졸의 양, 및 조성물 및 조성물의 다른 성분의 특성에 따라 달라질 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 약 0.01% 내지 약 2%의 BHT, 약 0.01% 내지 약 1%의 BHT, 약 1% 내지 약 2%의 BHT, 약 0.5% 내지 약 1.5%의 BHT, 또는 약 0.75% 내지 약 1.25%의 BHT를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.01%, 0.05%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%, 0.40%, 0.45%, 0.50%, 0.55%, 0.60%, 0.65%, 0.70%, 0.75%, 0.80%, 0.85%, 0.90%, 0.95%, 1.00%, 1.05%, 1.10%, 1.15%, 1.20%, 1.25%, 1.30%, 1.35%, 1.40%, 1.45%, 1.50%, 1.55%, 1.60%, 1.65%, 1.70%, 1.75%, 1.80%, 1.85%, 1.90%, 1.95%, 또는 약 2.00%의 BHT를 함유한다.
조성물은 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)의 염을 함유할 수 있다. 에틸렌디아민테트라아세트산의 염은 임의의 적합한 염일 수 있다. 전형적으로, 염은 약학적 제형에 대해 허용되고, 에피나코나졸과 양립되는 염일 것이다. 빈번히 사용되는 염은 에틸렌디아민테트라아세트산의 디소듐 및 테트라소듐 염이다. EDTA의 양은, BHT의 양과 함께, 초기 제형화 시에 무색 조성물을 제공하고, 적어도 약 3주(예를 들어, 적어도 약 4주, 적어도 약 6주, 적어도 약 8주, 적어도 약 10주, 적어도 약 12주, 적어도 약 4개월, 적어도 약 6개월, 또는 그 초과)의 기간 동안 비교적 높은 온도(예를 들어, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 또는 적어도 약 60℃)에서 무색 내지 담황색 제형을 유지시키는 임의의 양일 수 있다. 통상적으로, 조성물은 약 0.0001% 내지 약 1%의 EDTA를 함유할 것이다. 사용되는 EDTA의 양은 에피나코나졸의 양, BHT의 양, 및 제형의 특성을 포함하는 요인에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 겔 제형에서, 사용되는 EDTA의 양은 통상적으로 용액에서 사용되는 양보다 많을 것이다. 또한, 비수성 제형 또는 낮은 수분 함량 제형에서 사용되는 EDTA의 양은 더 높은 수분 함량을 갖는 제형에서 사용되는 EDTA의 양보다 적을 수 있다. 따라서, 일례에서, 본 발명의 조성물 내의 EDTA의 양은 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1%(예를 들어, 약 0.2%-1%, 약 0.25-0.75%, 약 0.3-0.8%, 또는 약 0.4-0.7%, 예를 들어, 0.15%, 0.35%, 0.45%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 또는 0.9%)이다. 이러한 양은, 예를 들어, 겔 조성물에서 유용하다. 다른 조성물에서, EDTA의 양은 약 0.004% 또는 약 0.005% 내지 약 0.2%, 예를 들어, 약 0.175%, 약 0.15%, 약 0.125%, 또는 약 0.1%의 범위이다. 본 발명자는 또한 놀랍게도 특정 제형에서 EDTA의 양이 단지 약 0.0001% EDTA 내지 약 0.0005% EDTA, 예를 들어, 약 0.0001% 내지 약 0.00025% EDTA, 약 0.00025% 내지 약 0.00050% EDTA, 또는 약 0.0002% 내지 약 0.0004%의 EDTA의 범위 내일 수 있음을 발견하였다. 특정 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.00010%, 0.00012%, 0.00014%, 0.00016%, 0.00018%, 0.00020%, 0.00022%, 0.00024%, 0.00026%, 0.00028%, 0.00030%, 0.00032%, 0.00034%, 0.00036%, 0.00038%, 0.00040%, 0.00042%, 0.00044%, 0.00046%, 0.00048%, 또는 약 0.00050%의 EDTA를 함유한다. 특정 구체예에서, 조성물에 포함된 EDTA의 양은 약 0.0001%(w/w) 내지 약 0.0005%(w/w)(예를 들어, 0.0002% 또는 0.0004%)의 범위 내이고, BHT의 양은 약 0.01%(w/w) 내지 약 2%(w/w)(예를 들어, 0.02%, 0.04%, 0.05%, 0.07%, 0.08%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.5%, 1.7%, 또는 1.9%)의 범위 내이다.
일부 예시적 구체예에서, EDTA의 양은 약 0.0001%(w/w) 내지 약 0.0005%(w/w)의 범위 내이고, BHT의 양은 약 0.01%(w/w) 내지 약 2%(w/w)의 범위 내이다. 일부 예시적 구체예에서, EDTA의 양은 약 0.0001%(w/w) 내지 약 0.0003%(w/w)의 범위 내이고, BHT의 양은 약 0.05%(w/w) 내지 약 0.15%의 범위 내이다. 다른 예시적 구체예에서, EDTA의 양은 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1.0%(예를 들어, 약 0.15% w/w 내지 약 0.75% w/w)의 범위 내이고, BHT의 양은 약 0.01%(w/w) 내지 약 2%(w/w)(예를 들어, 약 0.02% 또는 0.025% 내지 약 1.0% 또는 1.5% w/w)의 범위 내이고, 에피나코나졸의 양은 약 0.5%(w/w) 내지 약 5%(w/w)(예를 들어, 약 1%, 약 2%, 또는 약 3%)의 범위 내이다. 또한 다른 예시적 구체예에서, EDTA의 양은 약 0.00025%(w/w)이고, BHT의 양은 약 0.1%(w/w)이다.
시트르산의 양은 EDTA 및 BHT와 조합되는 경우 허용되는 색 안정성을 발생시키면서, 일반적으로 또한 검출가능한 항산화 효과를 제공하거나, 바람직하게는 BHT 및 EDTA 단독의 색 안정화 효과에 비해 조성물의 색 안정성을 향상시키는 임의의 양일 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 중량을 기준으로 약 0.01%의 시트르산 내지 약 1%의 시트르산을 함유할 수 있다. 조성물은 약 0.02% 내지 약 0.5%의 시트르산, 약 0.05% 내지 약 1.5%의 시트르산, 약 0.08% 내지 약 0.8%의 시트르산, 또는 약 0.085% 내지 약 0.5%, 0.4%, 0.3%, 또는 0.1%의 시트르산을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.12%, 0.15%, 0.17%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%, 0.40%, 0.45%, 0.50%, 0.55%, 0.60%, 0.65%, 0.70%, 0.75%, 0.80%, 0.85%, 0.90%, 0.95%, 또는 약 1.00%의 시트르산을 함유한다. BHT 및 EDTA에 관해, 통상의 숙련된 제형 과학자는 색 안정성과 관련하여 본원에 제공된 지침을 감안하여 임의의 특정 에피나코나졸 조성물 내에 포함시키는 시트르산의 적절한 양을 결정할 수 있을 것이다.
일부 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 15%의 에피나코나졸, 예를 들어, 중량을 기준으로 약 0.75% 내지 약 12%의 에피나코나졸(예를 들어, 중량을 기준으로 약 1-5% 또는 약 5-10%의 에피나코나졸), 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 2%의 BHT(예를 들어, 중량을 기준으로 약 0.2% 내지 약 1.5%의 BHT), 및 중량을 기준으로 약 0.0001% 내지 약 1.5%의 EDTA(예를 들어, 중량을 기준으로 약 0.0001% 내지 약 0.0005%의 EDTA 또는 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1.25%의 EDTA), 및 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산을 함유한다.
일부 예시적 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 15%의 에피나코나졸, 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 2%의 BHT, 중량을 기준으로 약 0.0001% 내지 약 0.0005%의 EDTA, 및 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 1%의 시트르산을 함유한다.
일부 예시적 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 15%의 에피나코나졸, 중량을 기준으로 약 0.1%의 BHT, 및 중량을 기준으로 약 0.00025%의 EDTA를 함유한다. 일부 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.1%의 시트르산을 추가로 함유한다. 일부 예시적 구체예에서, 조성물은 중량을 기준으로 약 0.5% 내지 약 15%의 에피나코나졸, 중량을 기준으로 약 0.1%의 BHT, 중량을 기준으로 약 0.00025%의 EDTA, 및 중량을 기준으로 약 0.1%의 시트르산을 함유한다.
상기 기재된 부형제는 조성물의 요망되는 특징 (예컨대, 침투, 확산성, 색 안정성, PK 특징, 및/또는 손발톱 흡수 등)을 제공하는 임의의 적합한 양 및/또는 조합일 수 있다. 본원에 기재된 부형제 및 조성물에 있을 수 있는 다른 부형제의 대부분에 적합한 양은 894 특허 및 569 가특허에 예시된다. 에피나코나졸 제형 중의 전형적인 부형제는 물, 사이클로메티콘, 디이소프로필 아디페이트, 알콜, C12-15 알킬 락테이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 무수 시트르산, 및 디소듐 에데테이트를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 또한 또는 대안적으로 적어도 36주의 기간 동안 하루에 한 번 0.35 mg 또는 그 초과 (예컨대, 0.5 mg, 0.45 mg, or 0.4 mg) 내지 5 mg 또는 그 미만 (예컨대, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 또는 4.75 mg)의 에피나코나졸을 포함하는 약학적으로 허용되는 제형을 손발톱진균증 환자의 치료하려는 각각의 임의의 둘째 발가락, 셋째 발가락, 네째 발가락, 및/또는 새끼 발가락(들)의 치료 부위에 도포하고 0.7 mg 또는 그 초과 (예컨대, 1 mg, 0.9 mg, 또는 0.8 mg) 내지 10 mg (예컨대, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 또는 9.5 mg)의 에피나코나졸을 치료하려는 각각의 임의의 엄지발가락 (엄지 발가락)의 치료 부위에 투여하는 것을 포함하는, 손발톱진균증을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 0.5 mg 내지 4 mg의 에피나코나졸을 치료 중인 환자에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 0.8 mg 내지 3.7 mg 내지 에피나코나졸을 임의의 둘째, 셋째, 네째, 및/또는 새끼 발가락(들)의 치료 부위에 투여하고 1.6 mg 내지 7.4 mg의 에피나코나졸을 임의의 엄지발가락의 치료 부위에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 1.25 mg 내지 3.25 mg의 에피나코나졸을 임의의 둘째, 셋째, 네째, 및/또는 새끼 발가락(들)의 치료 부위에 투여하고 2.5 mg 내지 6.5 mg을 임의의 엄지발가락의 치료 부위에 투여하는 것을 포함하는 손발톱진균증 치료 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 1.4 mg 내지 2.6 mg의 에피나코나졸을 임의의 둘째, 셋째, 네째, 및/또는 새끼 발가락(들)의 치료 부위에 투여하고 2.8 mg 내지 5.2 mg을 임의의 엄지발가락의 치료 부위에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
당업자는 본원에 기재된 양태 및 구체예가 다양한 방식으로 서로 조합될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명은 총 용량의 그러한 에피나코나졸 (예컨대, 약 1.5 mg, 예컨대 1.3-1.7 mg, 또는 약 2 mg, 예컨대 1.7-2.3 mg을 작은 발가락에, 그리고 약 2배 양을 엄지 발가락에)을 38주, 40주, 42주, 44주, 46주, 48주, 또는 더 긴 치료 기간 동안 손발톱진균증에 하루에 한 번 투여함에 의해 손발톱진균증을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 손발톱의 죽은조직을 제거하고/하거나 치료 부위로부터 잔여 에피나코나졸 제형을 주기적으로 제거하는 임의의 단계를 포함하지 않는다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 에피나코나졸이 투여된 치료 부위를 부분적으로 밀폐시키거나 완전히 밀폐시키는 것을 포함하지 않는다. 상기 방법은 치료 전 상기 부위를 세정하는 단계 및/또는 치료 부위가 물로 습윤된 시간과 투여가 시작되는 시간 사이에 적어도 10분이 경과하도록 보장하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 에피나코나졸의 사용에 수반되는 세정은 일반적으로 보통의 개인 위생과 관련된 세정 방법으로 구성된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 전형적으로 약 10% (예컨대, 8-12%, 9-11%, 9.5-10.5%, 또는 10%), 일반적으로 10%의 에피나코나졸의 농도 (w/w)를 갖는 에피나코나졸 제형을 48주의 기간 동안 하루에 한번 투여하는 것을 포함한다. 48주 치료 기간은, 특히 10% 에피나코나졸 제형의 투여와 관련하여, 다른 치료 기간 (예컨대, 36주 치료 기간)에 비해 이점을 제공할 수 있음이 발견되었다.
전형적으로, 각 발가락에 전달되는 에피나코나졸의 용량은 약 75 내지 약 150 마이크로리터, 예컨대 약 90-140 마이크로리터 또는 약 100-130 마이크로리터 부피의 에피나코나졸 제형을 전달함에 의해 전달된다. 에피나코나졸의 농도는 일반적으로 요망되는 용량 (전형적인 농도는 약 10% w/w이다)을 전달하도록 설정된다. 일반적으로, 상대적으로 설정된 부피, 예컨대 점적기로부터의 점적이 치료되는 각각의 작은 손발톱에 전달되고 2배 용량 (예컨대, 2 점적)이 치료되는 각각의 엄지발가락에 전달된다. 일부 경우에, 용량이 의도한 것보다 다소 높아지도록 추가 용량이 작은 또는 엄지 발가락 (또는 손 감염을 치료하는 경우 작은 손톱 또는 엄지 손톱)에 전달될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 투여량은 전형적으로 의도된 것보다 더 많은 양의 API (및 제형)가 환자에게 전달된다는 것을 이해하면 근사값으로 볼 수 있다. 예를 들어, 특히 상기 방법이 손발톱진균증 치료를 위한 일반적인 환자 집단인 65세 이상, 70세 이상, 75세 이상, 80세 이상 등의 환자의 치료에 이용될 때, 방법은 투여에서의 그러한 에러를 설명하기 위해 환자에 전달되는 1, 2 또는 3 추가 점적을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 약 2 g 내지 10 g의 에피나코나졸 제형을 손발톱진균증 환자의 발톱의 치료 부위에 적어도 36주의 기간 동안 거의 동일한 매일 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 약학적으로 허용되는 제형을 도포하는 것을 포함하는 손발톱진균증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 환자에 투여되는 에피나코나졸의 양은 10 g 미만이다. 환자에 투여되는 에피나코나졸의 양은 전형적으로 2.5 g 보다 클 것이다. 매우 종종 환자에 투여되는 에피나코나졸의 양은 9 g 미만이다. 따라서, 특정 구체예에서, 투여되는 에피나코나졸의 총 양은 약 2.5 내지 약 9.5 g, 예컨대 2.6 또는 2.7 g 내지 9 g 또는 9.25 g이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 치료 부위 (표적 부위)로의 3 g 내지 9 g의 에피나코나졸의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 범위의 상한은 9 g 미만, 예컨대 약 8 g 또는 그 미만, 예를 들어 약 7 g (예컨대, 7.5 g 또는 7.2 g), 또는 심지어 그 미만이다 (예컨대, 약 4 g, 예컨대 4.5 g, 4.2 g, 4 g, 3.8 g, 3.75 g, 또는 3.5 g). 일부 구체예에서, 상기 범위의 하한은 2 g 미만, 예컨대 1.5 g, 1.75 g, 1.8 g, 1.85 g, 또는 1.9 g이다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 48주 치료 기간 동안 10% 에피나코나졸 제형에 의해 약 3 g 내지 약 9 g (예컨대, 3.3 g 내지 8.8 g)을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 이전에 에피나코나졸 치료를 받은 환자에 의해 수행된다. 일부 구체예에서, 본 발명은 환자가 이전에 에피나코나졸로 치료되었는 지를 결정하여 치료 개시 전에 환자가 에피나코나졸 치료에 대한 임의의 민감성 또는 부정적 반응 (예컨대, 국소 염증)을 나타내었는 지를 결정하는 단계를 포함한다. 환자에게는 일반적으로 손발톱 및 바로 인접한 피부 (손발톱-관련 조직)에 제형을 도포할 것만이 지시된다. 예를 들어, 제형이 안과, 구강, 또는 질내 용도가 아님을 환자에게 알릴 수 있다. 전형적으로 제형의 투여로부터 발생하는 치료 부위의 자극 가능성에 대해 환자에게 조언하고 자극이 과도해지지 않음을 확인하기 위해 치료 기간 동안 염증에 대해 환자를 모니터한다 (자가-모니터 및/또는 의료 제공자, 예컨대 의사, 간호사 등에 의한 모니터).
전형적으로 환자는 성인이다 (예컨대, 18세 이상). 환자는 종종 치료 기간 동안 미용적 손발톱 제품, 손발톱 폴리시, 및 페디큐어를 하지 않도록 권고될 것이다. 일부 구체예에서, 환자는 65세 이상이다. 일부 구체예에서, 환자는 경구 항-손발톱진균증 요법보다 의료적으로 더 바람직한 손발톱진균증의 국소 치료를 하도록 하는 하나 이상의 위험 인자 (예컨대, 간독성 또는 간 민감성/상해의 위험 및/또는 이력 및/또는 약물-약물 상호작용 (DDI)의 위험 (예컨대, 전신 다중약물요법을 시행 중이기 때문에))를 갖는 환자이다. 일부 구체예에서, 환자는 남성이다. 일부 구체예에서, 환자는 또한 당뇨병의 영향을 받고/거나 통상적인 건강한 성인에 비해 약화된 면역 시스템으로 고통 받는다. 특정 구체예에서, 환자는 사이토크롬 억제, 예컨대 사이토크롬 P (CYP) 억제, 예를 들어 CYP 450 3A4 억제 위험이 있는 것으로 확인되며, 경구 항-손발톱진균증 작용제의 사용은 문제가 되거나 바람직하지 않을 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명은 또한 또는 대안적으로 8-15% 에피나코나졸을 포함하는 약학적으로 허용되는 제형을, 손발톱에서의 에피나코나졸의 농도가 분석되는 샘플 발톱 조직의 그램 당 약 5000 ㎍ 내지 약 9000 ㎍이 되도록 하는 방식으로, 적어도 36주 (예컨대, 적어도 40주, 44주, 또는 더욱 전형적으로 적어도 48주) 동안 하루에 한 번 손발톱진균증 환자의 치료 부위에 도포하는 것을 포함하는 손발톱진균증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 발톱 조직의 샘플 중 에피나코나졸의 농도가 분석되는 샘플 발톱 조직의 그램 당 약 5500 ㎍ 내지 약 8500 ㎍이 되도록 실시된다. 일부 구체예에서, 투여는 분석되는 샘플 발톱 조직의 그램 당 약 5750 ㎍ 내지 약 8000 ㎍ (예컨대, 약 5800 ㎍, 약 6000 ㎍, 약 6200 ㎍, 약 6500 ㎍, 약 6800 ㎍, 약 7000 ㎍, 약 7200 ㎍, 또는 약 7500 ㎍)의 농도에 의해 반영되는 손발톱에서의 에피나코나졸의 농도를 발생시킨다. 이러한 구체예는 본원에 제공된 다양한 다른 구체예와 조합될 수 있다 (달리 언급되지 않거나 문맥상 명백하게 부인되지 않는 경우).
일부 구체예에서, 본 발명의 방법의 수행에 의해 달성된 손발톱으로의 에피나코나졸의 침투율은 에피나코나졸 제형을 매일 투여한 지 2주 후 그램 당 약 0.02 밀리그램 당량 (mg Eq) 내지 약 0.7 mg Eq이 손발톱에서 측정되도록 한다. 특정 구체예에서, 에피나코나졸 제형을 매일 투여한 지 2주 후 mg Eq 범위의 상한은 약 0.7 mg Eq/g 미만, 예컨대 약 0.6 mg Eq/g, 0.55 mg Eq/g, 0.5 mg Eq/g, 또는 약 0.45 mg Eq/g (예컨대, 0.425 mg Eq/g)이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 소정량 (예컨대 약 0.5 mg 내지 약 4 mg)의 에피나코나졸을 둘째 발가락, 셋째 발가락, 네째 발가락, 및 새끼 발가락 치료 부위에 도포하고 대략 2배량 (예컨대, 약 1 mg 내지 약 8 mg)의 에피나코나졸을 엄지발가락 (큰 또는 "엄지" 발가락)의 치료 부위에 투여하는 것을 포함하는, 손발톱진균증을 치료하는 방법을 제공한다. 도포는 환자가 상당한 양의 에피나코나졸을 비-치료 부위 (손)에 접촉시키지 않도록 일반적으로 도포 장치에 의해 에피나코나졸을 수동으로 스프레딩하는 것을 포함한다. 도포는 치료 부위의 각 ㎠에 하루에 한 번 전달되는 에피나코나졸의 평균 양이 약 0.15 mg/㎠ 내지 약 0.45 mg/㎠가 되도록 전형적으로 치료 부위 전체에 도포 장치를 사용하여 에피나코나졸을 균일하게 스프레딩하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 에피나코나졸을 약 0.175 mg/㎠ (예컨대, 약 0.185 mg/㎠) 내지 0.425 mg/㎠ (예컨대, 0.410 mg/㎠, 0.412 mg/㎠, 0.413 mg/㎠, 0.416 mg/㎠, 0.418 mg/㎠, 0.42 mg/㎠, 또는 0.422 mg/㎠)의 평균 농도로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 로딩시 손발톱에 존재하는 에피나코나졸의 평균 양은 약 0.25 mg/㎠ (예컨대, 0.246 mg/㎠ 또는 0.248 mg/㎠), 0.3 mg/ ㎠, 또는 약 0.4 mg/㎠ (예컨대, 0.038 mg/㎠), 또는 이러한 평균을 포함하는 범위이다 (예컨대, 0.2 mg/㎠ 또는 0.24 mg/㎠ 내지 0.45 mg/㎠ 또는 0.4 mg/㎠). 전형적으로 수동 투여에 의해 로딩되고 치료 부위가 다수의 상이한 표면 타입 및 형상을 지니므로, 이러한 값은 본원에 기재된 방법에 관해 제공된 통상적인 지시서에 따라, 에피나코나졸 제형의 균일한 분배를 달성하기 위해 치료 동안 사용자에 의해 손발톱 부위의 표면에 평균적으로 전달되는 양의 근사값으로서 이해되어야 한다.
본 발명의 방법은 전형적으로 에피나코나졸에 대한 전신 노출을 감소시키는 방식으로 이용되며, 이는 비교적 낮은 약동학 측정에 의해 반영될 수 있다. 일부 구체예에서, 손발톱진균증의 치료에 유용한 에피나코나졸 제형을 이용하여 하루에 한 번 28일 치료 후에 성인 손발톱진균증 환자 (예컨대, 적어도 10명 환자, 적어도 12명 환자, 예컨대 15명 환자, 또는 더 많은 환자)의 집단에서의 평균 혈장 Cmax는 2 ng/mL 미만, 예컨대 1.9 ng/mL 미만, 1.75 ng/mL 미만, 1.5 ng/mL 미만, 1.33 ng/mL 미만, 1.25 ng/mL 미만, 또는 1 ng/mL 미만이다. 특정한 한 구체예에서, 상기 방법은 하루에 한 번 28일 치료 후에 적어도 15명 성인 손발톱진균증의 집단에서 0.8 ng/mL 미만의 평균 혈장 Cmax를 발생시키는 에피나코나졸 제형으로 손발톱진균증을 치료하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 하루에 한번 치료 받은 손발톱진균증 환자의 집단에서 28일의 치료 후에 0.55-0.725 ng/mL의 Cmax를 나타내는 에피나코나졸 제형으로 실시된다. 일부 구체예에서, 본 발명은 치료 시험 기간 후에, 예컨대 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 또는 28일의 치료 후에, 환자 집단에서 약 0.65 ng/mL, 예컨대 0.67 ng/mL의 평균 혈장 Cmax와 관련되는 에피나코나졸 제형을 도포하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 또는 대안적으로 28일의 치료 후에 약 10 ng/mL 미만, 예컨대 약 9 ng/mL 미만, 예컨대 8 ng/mL 미만의 개별 Cmax를 발생시킴을 특징으로 할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 또한 또는 대안적으로 적합한 시험 기간 동안 (예컨대, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 25, 28, 30일, 또는 더 오래) 투여될 때 25-35시간의 에피나코나졸 혈장 반감기를 발생시키는 에피나코나졸 제형을 도포하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 제형으로 치료된 환자 집단에서의 반감기는 약 30시간이다. 특정 구체예에서, 환자 집단에서 에피나코나졸의 반감기는 29.9시간이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 28일의 치료 후에 성인 손발톱진균증 환자 (예컨대, 적어도 10, 12, 15명, 또는 더 많은 환자)의 집단에서 약 5 내지 약 20 ng * h/mL의 평균 곡선하면적 (AUC)을 발생시키는 치료 요법으로 적어도 36주, 전형적으로 적어도 48주의 치료 기간 동안 하루에 한 번 손발톱진균증 환자의 치료 부위로의 에피나코나졸 제형 (예컨대, 4-14% 에피나코나졸 제형, 예컨대 10% 에피나코나졸 제형)의 도포를 포함하는 손발톱진균증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 치료 (표적) 부위에 에피나코나졸 제형의 요망되는 분배를 제공하는 투여 장치의 사용을 포함한다. 따라서, 본 발명의 일부 구체예는 (a) 약학적 용도의 에피나코나졸 제형을 저장하기 적합한 용기를 제공하는 단계로서, 상기 용기가 약학적 유효 용량의 에피나코나졸 용액을 분배하고 대략 균일한 양의 에피나코나졸 제형을 표적 부위에 로딩 후 (또는 충전 후)(즉, 로딩될 때) 수동 작용에 의해 스프레딩할 수 있는 도포기를 포함하는, 단계, (b) 도포기에 소정 용량의 에피나코나졸 제형을 로딩시키는 단계, 및 (c) 소정 용량의 에피나코나졸 제형을 균일한 수동 스프레딩에 의해 각 영향을 받거나 치료되는 발가락의 치료 부위에 투여하는 단계를 포함하는, 손발톱진균증을 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 구체예에서 제형은 스프레딩될 수 있는 조성물이다. 따라서, 조성물은 액체 또는 반고체이다 (예컨대, 겔, 크림, 연고, 로션, 또는 액체 현탁액, 유체 또는 다른 적합한 액체).
용기는 의도된 저장 기간 동안 에피나코나졸 제형을 함유하기 적합한 임의의 용기일 수 있다. 용기는, 예를 들어, 유리 또는 플라스틱 재료로 구성될 수 있다. 용기를 구성하는 재료는 에피나코나졸 제형의 구성성분과 일반적으로 비반응성이어야 하고 요망되는 저장 기간 동안 (예컨대, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월, 적어도 36개월 동안, 또는 더 길게), 바람직하게는 주위 실온에서 (예컨대, 약 20 내지 약 25℃의 온도에서, 예컨대 20-25℃ (예컨대, 22℃)의 제어된 실온 조건 하에) 에피나코나졸 및 제형의 부형제의 안정성을 유지할 수 있어야 한다. 용기는 2 mL 내지 30 mL의 에피나코나졸 제형, 예컨대 약 3 mL, 약 4 mL, 약 5 mL, 약 6 mL, 약 8 mL, 약 10 mL, 약 1 5mL, 약 20 mL, 또는 약 25 mL의 에피나코나졸 제형을 함유할 수 있다.
용기는 전형적으로 에피나코나졸 제형을 환자의 치료 부위에 도포하기 위해 이용된 도포기와 유체 소통하거나 (적어도 일부 조건 하에 흐름을 허용하는 방식으로 연결되거나 연결되지 않음) 소통하도록 될 수 있다 (즉, 연결되거나 연결되지 않음). 일부 구체예에서, 도포 장치는 별도로 제공된다. 일부 구체예에서, 도포 수단의 일부는 용기에 일체화되고 그 일부는 분리된다 (예컨대 용기가 점적기 또는 점적 수단을 포함하고 여기에 분리된 스펀지 또는 브러시가 제공되는 경우). 도포기는 에피나코나졸 제형을 환자의 치료 부위 (표적 부위 또는 표적 치료 부위)에 도포하는데 사용되는 임의의 적합한 장치 또는 구성요소일 수 있다. 이것은 전형적으로 에피나코나졸 제형과 비-반응성인 재료로 구성될 것이다. 일반적으로, 비-반응성 재료는 에피나코나졸, 또는 제형의 임의의 부형제의 현저한 분해, 및/또는 에피나코나졸, 또는 제형의 임의의 부형제의 결합, 억제, 흡수 또는 흡착을 일으키지 않을 것이다. 도포기는 전형적으로 손발톱진균증 치료 부위의 전형적인 크기 및 모양/형태에 따라 약물 생성물을 요망에 따라 표적 부위에 도포하도록 구성될 것이다. 통상적으로, 표적 부위/치료 부위의 각 손발톱 및 손발톱-관련 부위로의 제형의 대략 균일한 분포가 요망된다. 이와 같이, 도포기는 전형적으로 브러시와 같이 제형을 스프레딩할 수 있는 부재이거나 적어도 그러한 부재를 포함하는 장치 또는 구성요소일 것이다.
도포기는 또한 종종 적절하게 이용될 때 약학적으로 허용되는 용량을 분배할 수 있을 것이다. 용량은 각각의 도포에 대해 반드시 정확하게 같은 용량이어야 할 필요는 없으나, 전형적으로 투여량은 대략 동일하고 각각의 전형적인 도포를 위해 측정된다 (또는 허용되는 범위 내). 도포기는 바람직하게는 발가락 및 손발톱이 손발톱진균증 개입의 크기와 정도에 있어서 다양하므로 사용자가 각 영향을 받은 손발톱 치료 부위에 투여되는 물질의 양에 대해 일부 제어를 발휘하도록 한다. 일반적으로, 도포기는 제형의 흡수를 통해 (전형적으로 치료를 위해 손발톱 부위에 도포될 때 도포기로부터 방출될 수 있도록 하는 조건 하에) 또는 다른 수단에 의해 (예컨대, 촘촘한 브러시에 포착(entrapment)함에 의해), 사용자에 의해 제형의 상기 용량이 로딩될 수 있는 구성요소 또는 장치이다. 전형적으로 도포기에 의해 도포되는 제형의 부피는 한 부피가 평균 크기의 발톱에 걸쳐 균일하게 스프레딩될 수 있을 정도로 충분하다 (두 용량은 전형적으로 엄지발가락을 덮기에 충분하다).
투여 전에 도포기를 로딩할 때, 이 로딩은 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 로딩은, 예를 들어, 기계적 수단, 예컨대 압력에 의해 또는 용기에 저장된 에피나코나졸 제형에 위킹 장치 또는 수단을 노출시키기에 적합한 임의의 종류의 수단(예컨대, 사용자가 위킹 구성요소로 제형을 유동시킬 수 있는 포트를 개방하는 장치 상의 버튼을 누름에 의해)과 관련된 위킹에 의한 로딩에 의해 수행될 수 있다. 특정 구체예에서, 도포기는 수동으로 로딩된다. 예를 들어, 용기는 압력-반응성 (압착가능한) 용기일 수 있고 도포기의 로딩은 사용자가 장치에 압력을 가하여 용기에 함유된 제형에 충분한 압력을 가하고/하거나 용기 내에서 도포기로의 제형의 흐름을 허용하는 오리피스를 개방시켜 도포기를 로딩시킴에 의해 수행될 수 있다. 심지어 도포기가 로딩되지 않은 구체예에서, 제형을 도포기에 공급하기 위한 그러한 수동 방법의 사용이 제공됨이 이해되어야 한다 (예컨대, 도포기는 용량을 실제로 보유할 수 없으나 용량이 표적 부위에 직접 도포된 후 용량을 표적 부위에 도포하기 위해 이용될 수 있다). 일부 구체예에서, 도포기는 사용자가 용기/도포기의 방향을 변화시킴에 따라 중력에 의해 부분적으로 로딩된다. 일부 구체예에서, 위킹에 의한 도포기의 로딩은 도포기를 로딩하기 위해 손발톱 또는 치료 부위에 닿는 것을 수반할 수 있다.
소정 용량의 제형이 손발톱 및 손발톱-관련 조직에 전달되면, 도포기는 전형적으로 발가락 및 관련 조직의 표적 부위 전체에 또한 제형을 스프레딩하기 위해 이용된다. 일반적으로, 스프레딩은 도포기의 사용자 조작에 의해 수행된다 (예컨대, 브러시 도포기에 의한 브러싱).
용기는 1회용 용기 또는 다중 사용자 용기일 수 있다. 1회용 용기는 여러 손발톱의 단일 매일 도포를 위해 특정 치료 영역, 평균 표적 영역, 또는 최대 표적 영역의 치료에 충분한 에피나코나졸 제형을 제공할 수 있거나 단일 발톱의 치료에 충분한 제형을 제공할 수 있다.
다중 사용 용기는 전형적으로 치료 기간, 일반적으로 적어도 약 4주 (30일 또는 약 1개월), 적어도 약 8주 (또는 약 2개월), 적어도 약 12주 (또는 3개월) (예컨대, 적어도 16주 또는 약 4개월, 약 18주, 약 20주, 24주, 26주, 28주, 30주, 또는 약 32주), 그러나 더욱 일반적으로 적어도 약 36주 (예컨대, 약 40주 또는 더 길게) 동안 반복 사용에 충분한 에피나코나졸 제형을 함유할 것이다. 일부 구체예에서, 용기는 두 발의 발가락의 일부, 대부분, 또는 전부에 하루에 한 번 도포하는 적어도 1회의 48주 치료 요법에 충분한 제형을 보유한다. 일부 구체예에서, 용기는 다중 치료에 충분한 에피나코나졸 제형을 보유한다. 일부 구체예에서, 용기는 약 2 mL 내지 약 8 mL의 에피나코나졸 제형 (예컨대, 약 3 mL, 약 4 mL, 약 5 mL, 약 6 mL, 또는 약 7 mL)을 함유한다.
제형을 표적 부위에 도포하기 위해 다수의 상이한 도포기가 이용될 수 있다. 도포기가 투여 전에 소정 용량으로 로딩될 때, 이것은 전형적으로 도포기가, 그 후 사용자가 도포기를 표적 부위에 적용시킬 때까지 도포기가 제형을 보유하는 방식으로 제형에 의한 습윤을 통해 로딩될 수 있는 장치인 경우일 것이다. 일부 구체예에서, 도포기는 그러한 방식으로 소정 용량의 에피나코나졸 제형을 보유하기 적합한 재료로 구성된 브러시이다. 도포기는 투여용 에피나코나졸 제형의 투여량을 투여하고, 요망되는 경우 보유하기 적합한 임의의 재료 또는 재료들로 구성될 수 있다. 브러시 및 다른 투여기 수단 (도포기)은, 예를 들어, 플라스틱(들), 예컨대 저밀도 폴리에틸렌으로 구성될 수 있다. 그러한 재료는 또한 투여기로서 작용하는 가요성 플라스틱 튜브 또는 스트립의 그룹을 형성하도록 이용될 수 있다. 대안적으로, 도포기는 천연 또는 합성 섬유, 또는 패브릭으로 구성될 수 있다. 도포기에서의 혼입에 유용할 수 있는 추가적인 재료는 폴리에스테르 및 나일론 재료를 포함한다. 일부 구체예에서, 도포기는 로딩가능한 재료로 구성된 패드이다. 일부 구체예에서, 도포기는 면봉이다. 대안적으로, 제형을 영향을 받은 손발톱 및 주변 조직 위에 문지르거나, 페인트하거나, 살짝 바르거나, 적하시키거나, 분무하거나, 닦거나, 스프레딩하거나, 롤링시키거나 (예컨대, 롤러 볼 도포기를 이용하여) 부을 수 있다. 대안적으로, 제형은 침지 또는 다른 지속적인 접촉 방법에 의해 전달될 수 있다.
도포기는 1회용, 몇 번 사용, 또는 자주 반복 사용을 위한 것일 수 있다 (한 치료 기간 또는 여러 치료 기간 동안). 도포기가 다중 사용을 위해 설계된 경우, 장치는 전형적으로 도포기를 깨끗하게 유지하고 외부 환경 조건에 노출되지 않도록 하여, 사용 동안 제형 효능을 유지하고 제형 성분의 증발 손실을 제어할 수 있는 커버 (예컨대, 캡)를 포함한다. 캡은 임의의 적합한 형태를 지닐 수 있고, 임의의 적합한 재료, 예컨대 플라스틱으로 구성될 수 있다.
도포기에 에피나코나졸 제형을 로딩하거나 달리 에피나코나졸 제형을 포함시킬 때, 도포기는 임의의 적합한 부피를 유지할 수 있다. 부피는 통상적인 발가락 또는 통상적인 엄지발가락 중 하나의 치료 또는 다수의 발톱 또는 손톱에 충분할 수 있다. 전형적으로, 도포기에 약 7 ㎕, 예컨대 약 7.5 ㎕ 내지 약 35 ㎕, 또는 약 30 ㎕ (예컨대, 약 8 ㎕ 또는 약 10 ㎕ 내지 약 25 ㎕ 또는 약 27 ㎕)가 로딩된다. 특정 구체예에서, 부피는 약 15 내지 약 22.5 ㎕, 예컨대 16-20 ㎕의 범위이다.
본원에 제공된 본 발명의 다양한 양태에 따른 도포기 장치의 사용에 의해 제형을 투여한 환자 및/또는 의료 종사자는 방법을 수행함에 있어서 그 또는 그녀의 손에 제형을 접촉하지 않는다. 바람직하지 않은 신체 부위, 예컨대 눈 또는 입으로의 쓸데없는 부주의한 운반을 피하기 위해 에피나코나졸 제형이 손에 닿지 않도록 하는 것이 유리하다. 본 발명의 방법은 이에 관해 환자 및/또는 의료 제공자에게 지시서를 제공하는 것을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 장치는 플라스틱 압착 보틀 형태의 용기를 포함하고. 도포기는 용기와 짝을 이룬(예컨대, 스크류-온 쓰레딩(screw-on threading), 스냅 링 또는 다른 수단을 통해) 캡(밀봉하거나 적어도 차단)에 의해 함유된 제형-로딩가능한 브러시, 전형적으로 흐름-통과 브러시 도포기이다. 환자 및/또는 의료 제공자에게 캡을 제거하고, 보틀을 뒤집은 다음, 압착시켜 브러시를 완전히 적시도록 지시한다. 사용자 (환자 및/또는 의료 제공자)는 그 후 습윤된 브러시를 각 손발톱의 표적 부위에 도포시켜 손발톱과 주변 피부를 완전히 적신다. 일부 구체예에서, 손발톱, 손발톱 주름, 손발톱 바닥, 손발톱끝밑소피, 및 손발톱판의 밑면까지를 완전히 덮도록 환자에게 지시한다. 큰 (엄지) 발톱 (엄지발가락)의 경우, 사용자에게 2회 도포하거나 약 2배 부피를 도포기에 로딩하도록 지시하여 엄지발가락이 아닌 발가락에 전달되는 것보다 약 2배 양의 제형이 치료되는 각각의 큰 발가락에 전달될 수 있게 한다. 전형적으로, 제형의 균일한 도포를 하도록 사용자에게 지시된다 (예컨대, 치료되는 모든 손발톱의 모든 부위에 지속적으로 균일하게 도포한다). 일반적으로 상기 방법 (및 본원에 제공된 에피나코나졸 제형을 투여하는 다른 방법)은 치료되는 부위를 덮기 전에 (예컨대, 양말, 신발, 또는 다른 덮개 또는 다른 의류에 의해) 적합한 시간의 기간 동안 (전형적으로 15분 이내, 예컨대 10분 또는 그 미만) 사용자가 대기할 것을 요구하는 단계를 포함한다.
보다 일반적인 의미에서 (즉, 에피나코나졸 제형을 전달하기 위한 장치를 사용하거나 사용하지 않고), 본 발명의 방법은 손발톱 및 손발톱-관련 조직으로의 에피나코나졸 제형의 대략 균일한 분포의 요구 또는 단계를 포함시켜 실시될 수 있다. 투여는 전형적으로 수동으로 수행되므로 손발톱 또는 주변 피부의 임의의 부위에 전달되는 양에 약간의 변동이 있을 것이다. 일부 구체예에서, 손발톱의 주어진 부위에 투여되는 에피나코나졸 양에서의 변동은 임의의 다른 부위에서 또는 손발톱에 전달되는 평균 (예컨대, 손발톱의 해당 부위에 전달되는 상반된 가장 큰 양 (높거나 낮음) 또는 평균으로부터 20%, 15%, 또는 10% 이하 또는 5% 이하의 편차가 발생한다)에 대해 33% 이하 또는 그 미만 또는 25% 이하 또는 그 미만이다. 또한 또는 대안적으로 상기 방법은 측정된 단위 면적 (예컨대, 제곱 센티미터) 당 표적 부위에서 (또는 치료되는 모든 손발톱에 걸쳐 표적 부위에 대한 평균에 대해) 손발톱에 투여되는 제형의 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% (또는 그 초과) 이하의 편차를 특징으로 할 수 있다. 이러한 표준은 본원에 달리 기재된 예인, 손발톱에 신속하게 침투하는 제형의 이용과 함께 균일 투여에 의해 수행될 수 있다.
관련 양태에서, 본 발명은 본원에 제공된 방법의 실시에 유용한 에피나코나졸 제형을 저장하고 전형적으로 또한 투여하기 위한 장치를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 (a) 에피나코나졸의 유동성 약학적 제형을 안전하게 보유하고 제형을 실온에서 연장된 시간의 기간 동안 약학적으로 허용되는 상태로 유지할 수 있는 용기 부분 및 (b) 사용자가 치료제를 도포하고자 할 때 요망되는 용량의 에피나코나졸 제형이 로딩될 수 있는 로딩 부분, 및 (c) 소정 용량의 에피나코나졸 제형을 수동 도포에 의해 발가락의 치료 부위에 걸쳐 균일하게 전달하기 위한 수단을 포함하는, 진균 감염을 치료하기 위한 장치를 제공한다. 본 발명은 대략 정확한 양이 표적 부위에 정확한 정도로 전달될 수 있다는 점에서 제어된 도포 방법을 제공한다. 이에 관해, 예를 들어, 에피나코나졸 제형의 의도된 투여량의 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 또는 3% 이하가 비-표적 부위 도포로 손실된다. 일부 구체예에서, 로딩 부분 및 전달 수단은 하나이며 동일하다 (예컨대, 장치가 소정 용량의 에피나코나졸 제형을 표적 부위(들)에 전달하기 적합한 로딩가능한 브러시를 포함하는 경우). 그러한 장치는 전형적으로 전달 수단 및/또는 로딩 부분용 캡 또는 다른 커버 (인클로저 수단)를 포함할 것이다 (예컨대, 밀봉, 커버, 또는 용기 제조 분야에 공지된 유사한 장치). 일반적으로, 유동성 제형은 액체, 그러나 흐를 수 있는 겔, 크림, 연고, 로션일 것이고, 다른 유동성 제형도 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 장치는 흐름 통과 도포기, 예컨대 흐름 통과 브러시 도포기와 짝을 이루어, 수동 압력을 가할 때, 이와 유체 소통할 수 있는, 상기 기재된 바와 같은 압착할 수 있는 플라스틱 보틀이다. 특정 구체예에서, 습윤될 때 브러시에는 대략 설정된 용량의 에피나코나졸 제형이 로딩될 수 있다.
본 발명의 방법은 적합한 환자 집단 (예컨대, 적어도 약 50명 환자, 적어도 약 75명 환자, 적어도 약 100명 환자, 적어도 약 150명 환자, 적어도 약 250명 환자, 적어도 약 500명 환자, 적어도 약 750명 환자, 또는 적어도 약 1000명 환자)에서 시험될 때, 적어도 12% 예컨대 적어도 14%, 또는, 더욱 특히 적어도 15%의 완치율 (본 문서의 실험 방법 부분에 기재된 바와 같음)이 상기 방법에 의한 치료를 받은 집단에서 달성되는 방식으로 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 적합한 환자 집단에서 유사하게 시험될 때 비히클로만 수득된 완치율보다 적어도 5%, 예컨대 적어도 7%, 적어도 8%, 또는 적어도 9% 더 큰 완치율이 달성되도록 수행된다.
이에 관해 (즉, 이전 단락에 기재된 바와 같은 그러한 완치율을 달성하기 위해), 또는 특정 결과를 발생시키는 방법과 관련하여 "방식으로"가 본원에 사용된 다른 측면에서, "방식으로"의 수행 또는 실시라 함은 언급되거나 기재된 본 발명의 양태(들)가, 예컨대, 제형, 투여량, 치료 기간 등의 관점에서, 특정 결과를 달성하기 위해 적절한 인자/변수의 선택/적용을 필요로 함이 이해되어야 한다. 비-밀페된 방식으로 (예컨대, 예를 들어, 접착 테이프, 붕대, 드레싱, 실런트 등으로 손발톱을 밀폐, 차단 또는 덮지 않고), 10% 에피나코나졸 (w/w)을 포함하고, 48주의 치료 기간과 더불어 후속 4주의 평가 기간 (효능의 평가가 있은 후/이루어진 후의 비-치료 기간) 동안, 죽은조직제거술을 요구하거나 흐름 통과 브러시 도포기를 포함하고 손발톱, 손발톱 주름, 손발톱 바닥, 손발톱끝밑소피, 및 손발톱판의 밑면까지를 완전히 덮음에 의해 표적 부위의 치료되는 각 손발톱을 통틀어 비교적 균일하게 스프레딩하는 장치로부터 전달되는 약물의 제거를 요구하지 않는 본원에 제공된 특정 및 바람직한 방법의 적용 (예컨대, IDP-108로 공지된 제형에 의한 치료)은 그러한 결과를 제공할 것이나, 발명자들은 또한 그러한 방법으로부터의 합리적인 변동이 본원에 제공된 지침을 감안하여 유사한 결과를 달성하는 단지 통상적인 실험을 이용하여 당업자에 의해 이루어질 수 있을 것으로 기대한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 상기 방법이 또한 또는 대안적으로 적합한 환자 집단 (예컨대, 적어도 약 50명 환자, 적어도 약 75명 환자, 적어도 약 100명 환자, 적어도 약 150명 환자, 적어도 약 250명 환자, 적어도 약 500명 환자, 적어도 약 750명 환자, 또는 적어도 약 1000명 환자)에서 시험될 때 적어도 약 40%, 예컨대 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%의 균학적 치유율 (본 문서의 실험 방법 부분에 기재된 바와 같음)을 수득하도록 수행된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 유사하게 적합한 환자 집단에서 시험될 때 비히클보다 적어도 25%, 예컨대 적어도 30%, 또는 적어도 35% 양호한 균학적 치유율을 제공하도록 수행된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 또한 또는 대안적으로 적합한 환자 집단 (예컨대, 적어도 약 50명 환자, 적어도 약 75명 환자, 적어도 약 100명 환자, 적어도 약 150명 환자, 적어도 약 250명 환자, 적어도 약 500명 환자, 적어도 약 750명 환자, 또는 적어도 약 1000명 환자)에서 시험될 때 적어도 약 15%, 예컨대 적어도 약 20%, 예컨대 약 25% 또는 그 초과의 완치율 또는 근접 완치율 (본 문서의 실험 방법 부분에 기재된 바와 같음)을 발생시킨다. 일부 구체예에서, 치료 방법은 완치율 또는 근접 완치율이 환자 집단 또는 유사하게 적합한 환자 집단에서 상응하는 비히클을 이용하여 달성된 것보다 적어도 약 10%, 예컨대 적어도 12%, 또는 적어도 15% 양호한 완치율 또는 근접 완치율을 제공하도록 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 또한 또는 대안적으로 적합한 환자 집단 (예컨대, 적어도 약 50명 환자, 적어도 약 75명 환자, 적어도 약 100명 환자, 적어도 약 150명 환자, 적어도 약 250명 환자, 적어도 약 500명 환자, 적어도 약 750명 환자, 또는 적어도 약 1000명 환자)에서 시험될 때 적어도 약 20%, 예컨대 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%의 임상 효능률 (본 문서의 실험 방법 부분에 기재된 바와 같음)을 발생시킨다. 일부 구체예에서, 적합한 환자 집단에서 시험될 때 임상 효능률은 적절한 환자 집단에서 연구될 때 해당 비히클로만 수득된 결과에 비해 적어도 약 12% (예컨대 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%) 만큼 더 양호하다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 기법을 이용한 치료 방법은 환자의 집단 (예컨대, 적어도 약 50명 환자, 적어도 약 75명 환자, 적어도 약 100명 환자, 적어도 약 150명 환자, 적어도 약 250명 환자, 적어도 약 500명 환자, 적어도 약 750명 환자, 또는 적어도 약 1000명 환자)에서 도포 부위 피부염 (예컨대 국소 자극)의 비율이, 환자 집단 또는 상이하지만 또한 적합한 환자 집단에 해당 비히클을 투여할 때 나타난 도포 부위 피부염 보다 약 4% 또는 그 미만 또는 약 3% 또는 그 미만, 예컨대 약 2.5% 또는 그 미만이고/거나 약 3% 미만, 예컨대 약 2% (그 초과) 미만이 되도록 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 또한 또는 대안적으로 도포 부위 잔물집 형성 (즉, 치료 부위 및 치료 부위 주변 피부의 수포형성)의 비율이 또한 또는 대안적으로 환자 집단 (예컨대, 적어도 약 50명 환자, 적어도 약 75명 환자, 적어도 약 100명 환자, 적어도 약 150명 환자, 적어도 약 250명 환자, 적어도 약 500명 환자, 적어도 약 750명 환자, 또는 적어도 약 1000명 환자)에서 약 3% 미만, 예컨대 약 2% 미만, 또는 단지 약 1.5%이 되도록 수행된다 .
손발톱진균증의 치료 외에, 본원에 제공된 방법은 진균 라노스테롤 14α-디메틸라제 및/또는 에르고스테롤 생합성의 억제를 포함하는 다른 적합한 목적을 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 미생물, 예컨대 피부사상균, 예를 들어 트리코파이톤(Tricophyton), 마이크로스포룸(Microsporum), 및 에피더모파이톤(Epidermophyton) 종의 피부사상균 및/또는 효모 (예컨대, 말라세지아(Malassezia) 종 또는 칸디다 종의 효모)의 성장을 억제하고/하거나 근절시키기 위해 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 트리코파이톤 멘타그로파이트(Trichophyton mentagrophytes), 트리코파이톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 트리코파이톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans), 트리코파이톤 베루코숨(Trichophyton verrucosum), 트리코파이톤 스코엔레이니이(Trichophyton schoenleinii), 에피더모파이톤 플록코숨(Epidermophyton floccosum), 스코풀라리옵시스 브레비카울리스(Scopulariopsis brevicaulis), 아크레모늄 종(Acremonium spp.), 푸사리움 종(Fusarium spp.), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 및 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis)로부터 선택되는 미생물을 억제하고/하거나 근절시키기 위해 이용될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하며, 물론, 어떠한 식으로든 그 범위를 제한하는 것으로 간주되어선 안 된다.
예비임상 연구
에피나코나졸 약물 내성 발생을 T. 멘타그로파이트(T. mentagrophytes), T. 루브룸(T. rubrum) 및 C. 알비칸스(C. albicans)에 대해 시험관내 연구하였다. 서브-성장 억제 농도의 에피나코나졸의 존재 하에 진균 배양의 연속 계대는 최대 4배까니 MIC를 증가시켰는데, 이는 낮은 내성 발생 가능성을 제안한다. 이러한 시험관내 결과의 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.
마우스에서의 2년 피부 발암성 연구에서, IDP-108은 최대 140 mg/kg/일 (mg/m2 및 AUC에 각각 기반한 임상 최대 사용 용량의 대략 16배 및 248배에 상응함)의 에피나코나졸 용량에서 발암성의 증거를 나타내지 않았다.
에피나코나졸은 박테리아 역돌연변이 검정에서 돌연변이유발성이 아니었고 마우스 미소핵 및 CHL 세포 염색체 이상 시험에서 염색체이상 유발성(clastogenic)이 아니었다. 불임 및 초기 배아 발생 연구에서, 래트에 최대 25 mg/kg/일 용량의 피하 에피나코나졸 투여는 수컷 또는 암컷에서 불임에 아무런 영향이 없었다. 에피나코나졸은 25 mg/kg/일에서 암컷의 발정 주기를 지연시켰지만 5 mg/kg/일 (AUC에 기반한 임상 최대 사용 용량의 58배에 상응함)에서는 영향이 없었다.
손발톱 침투 연구
에피나코나졸 제형 및 시클로피록스 제형을 이용하여 손발톱 침투 연구를 수행하였다.
손발톱 침투 연구를 위해, 침투 세포를 하기 변수를 적용한 표준 동작 절차에 따라 어셈블링하였다:
A. 세포: 테플론(Teflon) 원-챔버 확산 세포.
B. 수용체 유체: 0.1 ml 생리식염수로 습윤된 작은 탈지면.
C. 인큐베이션 온도 및 습도:
실온 (20 내지 30℃), 30 내지 45% RH.
D. 표면적: 일 (1) cm 직경, 0.785 ㎠.
E. 제형: 5% w/w IDP-108 제형 (하기 참조)
F. 용량 부피 및 빈도: 십 (10) ㎕/용량, 1회 (9 - 10 AM).
G. 용량 접촉 시간 및 표면 세척:
각 용량 접촉 시간은 24시간이었다. 표면 세척은 다음 날 아침에 다음 투여 10분 전에 에탄올, 비누 및 물을 이용한다.
H. 샘플링 공급원: 1. 표면 세척, 내부 세척.
2. 탈지면 (지지 베드(supporting bed))
3. 손발톱 알맹이
연구 설계
A. 치료
X = 하루에 한 번 (9 ~ 10 AM).
Y = 손발톱 샘플.
Z = 탈지면 샘플 제거 및/또는 교체.
샘플 크기 (수): 그룹 당 다섯 개(5).
B. 투여 절차:
제형의 화학물질은 초기에 10 ㎕ /㎠로 투여되었고 그 후 14일 동안 하루에 한 번 (9 - 10 am) 투여되었다 (총 14회 다중 투여).
C. 표면 세척 및 최종 세포 세척:
1. 아침에 도포하기 10분 전에 (첫 번째 도포 제외), 손발톱판의 투여된 부위를 다음과 같은 주기로 면봉으로 세척하였다:
끝을 에탄올로 습윤시킨 다음, 끝을 에탄올로 습윤시키고, 이어서 끝을 50% 피부 세정액 IVORY 비누로 습윤시킨 다음, 끝을 증류수로 습윤시키고, 이어서 끝을 증류수로 습윤시킨 다음, 끝을 최종 건조시킨다.
모든 끝 부분을 단일 바이알에 수집하였다.
2. 시험 물질을 상기 "실험 설계"에서 확인된 양으로 도포하였다.
3. 전체 인큐베이션 기간이 종료되었을 때, 손발톱판 및 손발톱 바닥의 제거 후에, 세포를 표면 세척 절차와 동일하게 세척하였다.
D. 탈지면 손발톱 지지 베드
탈지면을 첫 번째 용량 도포 후 투여/인큐베이션 기간의 끝까지 48시간마다 교환 및 교체하였다. 공정은 표면 세척과 동시에 수행되었다. 모든 탈지면 샘플을 개별적으로 수집하고 방사능 계수하였다.
연구 제형:
침투 연구의 특정 결과는 도 1, 2, 및 3에 도시된다.
에피나코나졸 5% 제형 C (DPSI 2313-082) (MIC 데이터에 관한 침투) 및 시클로피록스 락커 제형 간의 비교 연구 결과를 도 4에 도시한다. 이 데이터로부터 입증된 대로, 에피나코나졸 제형은 손발톱진균증의 치료를 위한 표준 국소 요법에 비해 놀랍게도 높은 효능 계수를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 이러한 예에서 입증된 것과 유사하거나 더 양호한 효능 계수 (예컨대, 적어도 약 200 ㎍ eq/㎠/일)/(㎍/ml) [MIC], 예컨대 적어도 약 300 500 ㎍ eq/㎠/일)/(㎍/ml), 또는 심지어, 특히 평균 400 또는 500 ㎍ eq/㎠/일)/(㎍/ml)) (예컨대, 평균 약 700 ㎍ eq/㎠/일)/(㎍/ml)의 효능 계수)를 발생시키는 방법을 제공한다.
임상 및 안전성 연구
파일롯 임상 효능 연구
경증 내지 중등도 발톱 원위부 손발톱밑형 손발톱진균증 (DLSO)(n=135)에서 10% 에피나코나졸 제형, IDP-108의 다기관, 무작위, 이중-맹검, 비히클-제어된 2상 연구를 수행하였다. 대상체는 무작위로 (2:2:2:1 비) IDP-108 (반-밀폐이거나 반-밀폐되지 않음)(각각 n=36 및 n=39), 에피나코나졸 5% 용액 (n=38), 또는 비히클 (n=22)을 36주 동안 하루에 한 번 수용하였고, 치료 4주 후에 한 번 후속된다 (40주). 효능 평가는 완치, 균학적 치유, 임상 효능, 및 전체 치료 유효성의 다른 평가를 포함하였다. 효능 변수는 일차적으로 지정되지 않았다.
10% w/w 에피나코나졸 외에, IDP-108은 13% 사이클로메티콘, 12% 디이소프로필 아디페이트, 10% C12-15 알킬 락테이트, 1% 정제수, 및 소량의 무수 시트르산, 에데테이트 디소듐, 및 BHT를 569 가특허에 기재된 대로, 소량의 비타민 E (0.05%)에 추가하여 함유하고, 제형의 나머지는 알콜로 구성된다 (알콜/탈수화된 알콜 USP).
후속하여, 완치는 비히클 (9%)에 비해 모든 활성 그룹 (16%- 26%)에서 수치적으로 더 높았다. IDP-108 10% 반-밀폐, IDP-108 10%, 및 에피나코나졸 5%에 의한 균학적 치유율은 각각 83%, 87%, 및 87%였다. 에피나코나졸 10% (반-밀폐되거나 반-밀폐되지 않음)는 비히클에 비해 현저하게 큰 임상 효능 및 치료 유효성을 나타내었다 (모든 에피나코나졸 10% 그룹에 대해, 각각 P=0.0088 및 0.0064; 0.0056 및 0.0085). 부작용은 일반적으로 치료 그룹 간에 유사하였고 경증이었다. 국소-부위 반응은 몇몇 대상체에 제한적이었고 비히클에 의해 생성된 것과 의미있게 다르지 않았다. 치료 방법은 일반적으로 연구 1 및/또는 연구 2에 관해 상기 기재된 것과 유사하였다. 반밀폐 치료 아암의 대상체에는 또한 반-밀폐 드레싱이 제공되었고 연구 약물을 도포한 지 적어도 10분 후에 표적 발톱에 드레싱을 밤새 적용하도록 지시하였다.
표적 발톱의 평균 부위는 40.3%였고, 영향을 받은 비-표적 발톱의 평균 수 (큰 발톱 및 다른 영향을 받은 발톱 포함)는 4.9개였다. 대상체 중 117명 (86.7%)이 연구를 완수하였다. 연구 중단의 가장 흔한 이유는 후속 조치 상실(lost to follow-up)(n=8, 5.9%), 대상체 요청 (n=3, 2.2%), 및 AE (n=3, 2.2%)였다. 균학적 치유되고 후속 조치에서 영향을 받은 표적 발톱 면적이 0%이거나 감염되지 않은 표적 발톱에서 기준선으로부터 >3 mm 근위 손발톱 성장을 지닌 대상체의 비율은 각각 61%, 64%, 55%, 및 23%였다 (도 5; P=0.0041, 0.0030, 및 0.0158 대 비히클). 모든 분석은 SAS 소프트웨어 (버젼 9.1.3)를 이용하여 수행되었다.
전반적으로, 에피나코나졸 10% 용액 (반-밀폐되거나 반-밀폐되지 않음)은 반-밀폐의 추가적인 혜택 없이 현저하게 큰 임상 효능 및 현저하게 큰 건강한 표적 발톱 성장을 나타내었다. 이렇게 놀라운 최종 결과는 하루에 한 번 도포되는 10% 에피나코나졸이 손발톱진균증 치료를 위한 국소 제형의 맥락에서 최적의 농도일 수 있음을 제안한다.
이러한 연구로부터의 데이터는 10% 에피나코나졸 제형 (IDP-108)을 이용한 치료가 5% 에피나코나졸 및 10% 밀폐된 에피나코나졸 제형 치료에 비해 특히 치료 종료 후에 (30일) 놀랍게도 높은 치료 성공 (완치)을 발생시켰음을 도시하는 도 5에 예시된다. 뜻밖에도, 반-밀폐되지 않은 에피나코나졸 10% 용액의 투여는 24주 및 후속하여, 반-밀폐된 에피나코나졸 10% 용액의 투여에 비해, 증가된 효능을 나타내었다. 밀폐가 표적 조직으로의 약물 플럭스를 증가시키는 경향을 고려할 때, 반-밀폐시에 더 높은 효능이 예상되었을 것이다. 밀폐를 요구하지 않는 방법은, 특히, 활성 작용제로의 감소된 전신 노출 뿐만 아니라 향상된 환자 순응성을 포함하는 많은 이점을 제공할 수 있다.
에피나코나졸 5% 용액이 또한 비히클에 비해 효과적이었다. 이와 같이, 10% 반-밀폐가 또한 비히클보다 현저하게 양호한 결과를 생성하였지만, 약 10% 에피나코나졸 (예컨대, 약 8-12%, 예컨대 약 8.5-11.5%, 예컨대 9-11% 또는 9.5-10.5%)이 일반적으로 본원에 제공된 본 발명의 방법 및 장치, 생성물, 및 제형에 사용하기 바람직하다는 사실을 감안할 때, 본 발명의 다양한 양태는 5% 제형 (또는 대략 유사한 양의 에피나코나졸을 지닌 제형, 예컨대, 3.5-7.5%, 예컨대 4-6%), 및 10% 초과 에피나코나졸 제형 (예컨대, 11%, 12%, 13%, 14%, 또는 15% 에피나코나졸 w/w)에 의해 수행될 수 있다.
대규모 임상 연구
발톱의 손발톱진균증 치료를 위해 매일 1회 사용되는 10% 에피나코나졸 제형 (IDP-108)의 안전성 및 효능을 백선(dermatophytomas) 또는 반월(매트릭스) 개입 없이, 표적 큰 발톱 면적의 20% 내지 50%가 임상 개입하는 18세 이상 (18 내지 70세)의 성인 환자에서의 두 동일한 52주 전향적, 다기관, 무작위, 맹검 연구에서 평가하였다. 칸디다 감염을 동반한 환자는 제외되었다.
상기 연구는 임의의 인종의 남성과 여성을 포함하였고 적어도 하나의 큰 발톱 (엄지발가락)에 영향을 미치는 원위부 손발톱밑형 손발톱진균증의 임상 진단을 지녔다. 대상체는 백선 또는 반월(매트릭스) 개입 없이, 표적 큰 발톱 면적의 20% 내지 50%의 임상 개입으로서 정의되는, 경증 내지 중등도의 손발톱진균증을 지녀야 했다. 표적 큰 발톱은 3 mm와 동일하거나 더 큰 감염되지 않은 길이, 3 mm 보다 크지 않은 두께, 발톱 성장의 증거를 지녀야 했고, 피부사상균과 관련된 균사에 대해 KOH에 의한 양성 현미경 검사, 및 기준선 방문(Baseline Visit) 전 (치료 시작) 42일 내에 양성 피부사상균 배양 또는 혼합된 피부사상균/칸디다 배양을 해야 했다.
연구들은 IDP-108에 의한 48주 치료를 상응하는 비히클 용액과 비교하였다.
1회 도포의 IDP-108 (10% 에피나코나졸 용액)이 연구자에 의해 결정된 대로, 모든 영향을 받은 발톱 (치료 부위)에 취침시 매일 도포되었다. 각 치료되는 발톱에 대해, 연구 약물 용액은 손발톱 주름, 손발톱 바닥, 손발톱끝밑소피, 및 손발톱판의 윗면 및 밑면 (적용할 수 있는 경우)을 완전히 덮도록 도포되었다.
모든 통계적 과정은 SAS 소프트웨어 (SAS Institute, Inc.; Cary, NC)를 이용하여 수행되었다. 모든 분석에 대해 2측 가설 시험을 수행하고 통계적 추론은 0.05의 알파 수준으로 도출되었다. 누락된 효능 데이터는 이전 관찰치 적용 분석법 (LOCF)을 이용하여 전가시켰다; 누락된 안전성 데이터에 대한 전가는 수행되지 않았다.
연구 동안 발생한 모든 부작용 (AE)을 기록하고 규제 활성에 대한 의료 사전 (버젼 12.1)을 이용하여 분류하였다. 연구 동안 발생한 치료-유발 부작용 (TEAE)(즉, 연구 약물의 첫 번째 투여 후 시작된 사례)은 치료 그룹, TEAE를 보고한 대상체의 수, 시스템 기관 분류, 추천 기한, 중증도, 연구 약물과의 관련성, 및 심각성에 의해 요약되었다. 심각한 부작용 (SAE) 또한 별도로 요약되었다. 피셔의 정확 시험을 이용하여 TEAE의 발생률 및 1% 또는 그 초과의 빈도로 발생한 사례에 대해 치료 그룹에 의한 치료-관련 TEAE를 비교하였다.
일차 효능 종말점은 진균 엘리먼트에 대한 음성 진균 배양 및 음성 KOH 시험 둘 모두로서 정의되는 "균학적 치유" 외에 표적 손발톱의 0% 개입 (손발톱에 손발톱진균증의 징후가 전혀 없다)로서 정의되는 52주 (요법을 완료한 지 4주 후)에서의 "완치"율이었다.
첫 번째 연구 (연구 1 또는 연구 One)에 설정된 ITT 분석의 대상체 중 656명 (75.4%)은 IDP-108에 의한 치료에 무작위화되었고 214명 (24.6%)은 비히클에 의한 치료에 무작위화되었다. 영향을 받은 발톱의 평균 (SD) 면적 (퍼센트로서)은 36.7% (10.4)였고 영향을 받은 비-표적 발톱의 평균 (SD) 수는 2.8개 (1.7)였다. IDP-108 및 비히클 그룹의 대상체는 유사한 평균 수의 연구 약물 도포를 투여받았고 유사한 평균 양의 연구 약물을 이용하였다. 전반적으로, IDP-108 그룹의 대상체의 90.8% 및 비히클 (제형만) 그룹의 대상체의 92.2%가 연구 약물 투여를 준수하였다.
하기 표 1 및 2는 연구 1 및 2에 대한 효능 결과를 요약한다.
표 1. 일차 효능 종말점 (완치) ITT (임상에 참여한 전체 환자(intent to treat)) 대상체
연구 1은 스크리닝 (-42일이내(up to Day -42)), 기준선 (0일), 12회 치료 방문 (4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 및 48주 [또는 조기 종료]), 및 치료한 지 4주 후 1회 후속 방문 (52주)을 포함하는 15회 방문으로 구성되었다. 효능 및 안전성 평가는 연구 동안 내내 수행되었다. 특히 효능에 관해, 표적 발톱의 성장은 기준선 이후 모든 방문시에 측정되었다. 표적 및 비-표적 발톱의 임상 평가는 기준선에서 수행되었고, 기준선 이후 12주 간격 (즉, 12, 24, 36, 및 48주) 및 종료 (52주) 전에 반복되었다. 표적 발톱의 샘플에 대해 클리핑한 것들을 스크리닝, 12, 24, 36, 48, 및 후속하는 52주에 포타슘 하이드록사이드 (KOH) 조사 및 중앙 균학 실험실에 의한 균학적 배양을 위해 수집하였다. 마지막으로, 모국어가 영어인 대상체는 기준선, 및 24 및 52주에 OnyCOE-t™ 삶의 질에 대한 설문을 완수하였다. 부작용 (AE) 및 국소 피부 반응의 평가는 기준선 방문, 뿐만 아니라 48주 (피부 반응) 또는 52주 (AE) 동안 기준선 연구 이후 매 방문마다 기록하였다.
또한, 표 2의 하기 종말점을 또한 평가하였고 이는 "균학적 치유"(표적 발톱의 음성 진균 배양 및 음성 KOH 조사로서 정의됨), "완치 또는 거의 완치"(표적 발톱 샘플의 음성 진균 배양 및 음성 KOH 조사에 추가하여 영향을 받은 표적 발톱의 5% 또는 5% 미만의 면적으로서 정의됨), "임상 효능"(10% 미만의 영향을 받은 표적 발톱 면적으로서 정의됨) 및 "영향을 받지 않은 새로운 손발톱 성장"(표적 발톱에 대한 건강한 [영향을 받지 않은] 표적 발톱 측정에서 기준선으로부터의 변화로서 정의됨)을 포함한다.
표 2. 연구 1 및 2에서 52주에 이차 효능 결과 - ITT 대상체
하기 기재된 데이터는 두 임상 연구 (연구 1 및 2)로부터의 1227명의 환자에서 IDP-108에 대한 노출을 반영하며, 그 중 1161명은 6개월 동안 노출되었고 780명은 48주 동안 노출되었다. 치료 48주 내에 IDP-108로 치료된 대상체의 적어도 1%에서 보고된 관련 부작용 및 비히클로 치료된 대상체에서 보고된 부작용이 표 3에 제시된다. IDP-108은 홍반, 가려움, 작열감, 및/또는 주변 피부의 따가움을 포함하는 자극과 같은 국소 반응을 일으킬 수 있다. 일반적으로, 이러한 부작용은 경증이고 일시적이며, 연구 참여의 중단으로 이어지지 않았다. 또한 IDP-108은 제형으로 치료되거나 접촉한 주변 피부의 수포 (잔물집)과 같은 다른 피부 반응을 일으킬 수 있다.
표 3. 최대 48주 동안 치료된 환자의 적어도 1%에서 보고된 약물-관련 부작용
연구 1에서, 전반적으로, IDP-108 그룹의 대상체 중 17.8%는 52주에 완치되었고 이에 비해 비히클 그룹에서는 대상체의 3.3%가 완치되었다 (p<0.001). 두 번째 효능 척도와 관련하여, IDP-108 그룹에서 52주에서의 임상 효능률은 35.7%였고 이에 비해 비히클 그룹에서는 11.7%였다 (p<0.001). IDP-108 대상체의 55.2%는 52주에 균학적 치유되었고 이에 비해 비히클 대조군에서는 16.8%였다 (p<0.001). 영향을 받지 않은 새로운 발톱 평균 성장은 52주에 IDP-108 그룹에서 5.0 mm였고 이에 비해 비히클 그룹에서는 1.6 mm였다 (p<0.001). 마지막으로, IDP-108 대상체의 26.4%는 52주에 완치 또는 거의 완치되었고 비히클 대상체에서는 7.0%가 완치 또는 거의 완치되었다 (p<0.001). 52주 (치료 이후 4주 후 평가)에, 영향을 받은 비-표적 발톱의 수 (각각 0.8 [1.5] 대 -0.1 [1.2]); 깨끗한 손발톱을 지닌 대상체의 백분율 (각각 21.3% 대 5.6%); 거의 깨끗한 손발톱을 지닌 대상체의 백분율 (각각 35.1% 대 10.7%); 및 임상 효능을 달성한 피검체의 백분율 (각각 44.8% 대 16.8%)에 있어서 기준선으로부터의 평균 [SD] 변화와 관련하여 비히클에 비해 IDP-108에서 더 큰 효능이 관찰되었다. 평균 [SD] 표적 발톱 성장은 52주에 IDP-108 및 비히클 그룹에서 유사하였다 (각각 22.2 [6.4] mm 및 23.2 [7.6] mm). 시간 경과에 따른 완치 종말점은 도 6A 및 도 6B에 도시된다.
연구 1에서 OnyCOE-t의 결과는 24주 및 52주 동안 IDP-108을 사용한 대상체의 삶의 질에서의 개선을 나타내었다. IDP-108 그룹의 대상체에서 관찰된 개선은 52주 연구 기간을 통틀어 유지되었고 비히클 그룹의 대상체에서 관찰된 개선보다 지속적으로 더 컸다. 이는 또 다른 양태에서, 본 발명이 본원에 기재된 방법의 실행을 통해 손발톱진균증 환자의 삶의 질을 개선시키는 방법을 제공함을 입증한다 (예컨대, 죽은조직제거술을 요구하지 않고 약물의 균일한 분배를 위해 전형적으로 브러시 도포기를 이용하여, 48주 동안 하루에 한 번 IDP-108의 투여).
하나 이상의 AE를 경험한 각 치료 그룹의 대상체의 백분율은 하나 이상을 경험한 각 치료 그룹의 대상체의 백분율과 일반적으로 유사하였다. 36개의 SAE가 있었다 (보고된 총 사례의 2.4%). 어떤 SAE도 조사자에 의해 치료-관련된 것으로 간주되지 않았다. 연구 동안 보고된 AE는 중증도에 있어서 일반적으로 경증이거나 중증도였고 (사례의 96.1%), 연구 약물과 관련이 없었고 (사례의 93.5%), 후유증이 있거나 없이 해결되었다 (사례의 84.6%). 종합하여, 하나 이상의 AE로 인해, 비히클 그룹에서의 1명 대상체 (0.5%)에 비해 IDP-108 그룹의 21명 대상체 (3.2%)가 연구를 중단하였다. 연구 중단을 일으킨 가장 흔한 AE는 치료-관련되었고 도포 부위와 연관이 있었다. 가장 흔하게 보고된 치료-관련 사례 (즉, 심각성 또는 중증도와 무관하게 연구 약물 그룹의 대상체의 1% 이상이 경험한 AE)는 도포 부위 피부염 및 도포 부위 잔물집을 포함하였고; 이러한 사례는 IDP-108 그룹의 대상체만이 경험하였고 각각 3.4% 및 1.8% 빈도로 발생하였다. 1% 이상의 빈도로 발생한 다른 치료-관련 사례는 없었다. 국소 피부 반응 점수의 분석에 의해 48주 동안 IDP-108의 하루에 한 번 도포는 일반적으로 발적, 부기, 작열감, 가려움, 또는 잔물집형성을 일으키지 않았고 비히클에 의해 생성된 것과 의미있게 상이한 국소 피부 반응을 발생시키지 않는 것으로 나타났다. 시간 경과에 따른 임상 실험실 파라미터에서의 평균 변화 없음, 스크리닝시에 정상 값 및 후속 방문시에 이상 값을 지닌 대상체의 백분율에서의 변화 없음, 및 AE로서 보고된 개별적으로 현저한 실험실 결과 없음은 안전 신호를 가리키거나 IDP-108 및 비히클 간의 임상적으로 의미있는 차이를 나타내었다. 기준선으로부터 임상적으로 의미있는 변화는 치료 그룹에 대한 활력 징후 측정 또는 ECG 결과에서 관찰되지 않았다.
연구 1로부터의 결론은 IDP-108이 일차 및 이차 효능 분석 둘 모두에서 비히클보다 우수하고 각각의 기술적 지지 효능 평가에서 비히클에 비해 일관되게 더 큰 효능을 나타내었다는 것이다. 이러한 결과에 기반하여, IDP-108은 48주 동안 하루에 한 번 도포될 때 원위부 손발톱밑형 손발톱진균증의 치료에 효과적이다. 추가로, IDP-108은 일반적으로 안전하고 원위부 손발톱밑형 손발톱진균증을 지닌 성인 대상체에 잘 용인된다.
안전성 연구의 개요
종합하여, 에피나코나졸의 국소 제형, 예컨대 IDP-108의 안전성은 2114명 대상체를 포함하는 7개 임상 연구를 통해 평가되었고, 그 중 1663명 (78.7%)은 IDP-108의 다양한 농도/제형에 노출되었고 (원래 제형 또는 1%, 5%, 또는 10%의 에피나코나졸 농도를 갖는 시판 제형), 1495명 (70.7%)은 특히 IDP-108 10% 국소 에피나코나졸 제형에 노출되었다. IDP-108은 모든 제형에서 잘 용인되었고 각 농도에서 1상 연구로 평가되었다.
약역학 연구/평가
중증 손발톱진균증을 갖는 18명의 건강한 환자에서 IDP-108 (10% 에피나코나졸)를 28일 동안 하루에 한 번 환자의 10개 발톱 및 인접 피부에 도포한 후 에피나코나졸의 전신 흡수를 결정하였다. 특히, 건강한 지원자 및 중증 손발톱진균증 환자에서 두 단일-센터, 오픈-라벨 연구.
건강한 환자에서, 에피나코나졸 10% 용액 (IDP-108)을 단일 투여되는 10개 모두의 발톱에 국소 도포한 다음 (0.42 mL 총 매일 용량 부피) 10명의 건강한 지원자에 7회 매일 용량으로 투여하고, 18명의 중증 손발톱진균증 환자에 28일 동안 하루에 한 번 투여하였다. 에피나코나졸 10% 용액 (0.42 mL/대상체)을 숙련된 간호사 또는 연구 기술자에 의해 10개 모두의 발톱에 단일 용량으로서 (1일), 그리고 7회 연속 매일 용량으로서 (4일 내지 10일) 밀폐하지 않은 채로 (즉, 손발톱을, 예를 들어 접착 테이프, 붕대, 드레싱, 실란트 등으로 밀폐, 차단 또는 덮지 않고) 아침에 국소 도포하였다. 90 ㎕의 부피가 각각의 큰 발톱에 도포되었고 30 ㎕가 각각의 나머지 8개 발톱에 도포되었다. 2일 및 3일에는 연구 약물 도포가 없었다.
투여 전(pre-dose), 및 1일 및 10일차 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, 및 72시간; 및 6일 및 8일차 투여 전에 혈액 샘플을 수집하였다. 혈액을 혈장으로 가공하였고 분석할 때까지 냉동 저장하였다.
중증 발톱 손발톱진균증을 지닌 20명의 환자에서 에피나코나졸 및 이의 H3 대사산물의 안전성 및 PK를 평가하기 위한 분리된 단일-센터, 오픈-라벨 연구를 또한 수행하였다. 상기 연구는 양쪽 큰 발톱 면적의 ≥80%에 영향을 준 안정 또는 악화성 중증 DLSO의 임상 진단을 받은 18-70세의 남성 및 여성을 등록하였다. 큰 발톱은 발톱 성장의 증거를 지녔고, 큰 발톱 외에 적어도 4개의 발톱도 손발톱진균증의 영향을 받았다. 피부사상균과 관련된 균사에 대한 포타슘 하이드록사이드 (KOH)에 의한 양성 현미경 검사를 스크리닝 방문시에 적어도 하나의 큰 발톱에서 얻었다.
에피나코나졸 10% 용액 (0.42 mL/대상체)을 28일 동안 아침에 하루에 한 번 발톱 주름, 발톱 바닥, 손발톱끝밑소피, 및 발톱 주변의 대략 0.5 cm의 피부를 포함하는 10개 모두의 발톱에 이들이 완전히 덮이는 것을 보장하기 위해 모든 방향으로, 밀폐하지 않은 채로 숙련된 간호사 또는 연구 기술자에 의해 국소 도포하였다.
혈액 샘플을 투여 전, 및 1일, 14일 및 28일차 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 및 24시간에 수집하였다. 혈액을 혈장으로 가공하였고 분석할 때까지 냉동 저장하였다.
에피나코나졸 및 이의 주요 대사산물 H3의 혈장 농도를 여러 시점에 LC-MS-MS에 의해 결정하였다. 에피나코나졸 및 H3의 혈장 농도를 검증된 LC-MS-MS 방법을 이용하여 결정하였다. 검정은 0.1 mL의 혈장을 이용하였고 두 분석물 모두에 대해 0.1 ng/mL의 정량 하한을 지녔다. 혈장에서 에피나코나졸의 농도를 1일, 14일 및 28일에 24시간 기간의 경과 동안 여러 시점에 결정하였다. 하한보다 낮은 혈장 농도는 PK 분석을 위해 0으로 설정되었다. 약동학 파라미터는 가능할 때마다, WinNonlin의 비구획적 분석 (Pharsight, Sunnyvale, CA, USA)을 이용하여 개개 혈장 농도로부터 계산되었고, Cmax (관찰된 최대 약물 농도), Tmax (Cmax 발생 시간), Cmin (관찰된 최소 약물 농도), t1/2 (겉보기 반감기), 및 AUC (농도-시간 곡선하면적)를 포함하였다.
모약물(parent drug) 및 대사산물 둘 모두는 반복 투여 후에 누적되었고, 14일에 혈장에서 정상 상태에 도달하였다. 에피나코나졸은 두 연구 모두에서 잘 용인되었다; 어떤 약물-관련 부작용도 보고되지 않았다. 28일에 에피나코나졸 평균 혈장 Cmax는 0.67 ng/mL였다. 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일은 일반적으로 치료 경과 동안 평평하였다. 건강한 지원자에서의 별도의 연구에서, 10개 모두의 발톱에 도포될 때 단일 도포시 IDP-108 (10% 에피나코나졸)의 혈장 반감기는 29.9시간이었다.
에피나코나졸 및 H3 둘 모두는 건강한 지원자에서 단일 및 반복적인 도포 후에 혈장에서 검출되었다. 혈장 농도-시간 프로파일은 1일과 10일 둘 모두에서 평평하였고, 이는 플립-플롭(flip-flop) 역학의 특징인, 겉보기 제거 단계 없이 느린 약물 흡수를 나타낸다. H3의 혈장 수준은 에피나코나졸에 대해 관찰된 것보다 일관되게 더 높았다. 건강한 지원자에서 PK 연구의 추가적인 결과는 표 4에 요약된다.
표 4. 건강한 지원자에서 에피나코나졸 및 H3의 약동학 파라미터
1일에, 에피나코나졸 및 H3은 대부분의 대상체에서 적어도 한 시점에 혈장에서 검출될 수 있었다; 혈장 농도 범위는 각각 0-1.11 및 0-1.31 ng/mL였다. 10일에, 에피나코나졸 및 H3 혈장 농도 범위는 각각 0.25-0.85 및 0.39-2.62 ng/mL였다. 평균 에피나코나졸 및 H3 혈장 농도는 각각 0.37 및 1.27 ng/mL였다. 평균 Cmax는 1일에 에피나코나졸 및 H3에 대해 각각 0.382 ng/mL 및 0.436 ng/mL, 그리고 10일에 0.542 ng/mL 및 1.628 ng/mL였다. 전신 에피나코나졸 및 H3 노출 (AUC24h)은 1일보다 10일에 각각 대략 3.6배 및 5.8배 더 컸다. 따라서, 에피나코나졸은 반복 도포 후에 누적되었다. 8일, 10일, 및 11일 사이에 최저 혈장 수준 (투여 후 24시간에)에서의 의미있는 차이는 없었고, 이는 8일에 에피나코나졸 및 H3에 대한 정상-상태에 도달하였음을 제안한다 (5차 도포).
PK 연구를 완수한 19명의 손발톱진균증 환자 중에서, 한 명은 투여 전 혈액/혈장 샘플의 추정 오염으로 인해 PK 분석에서 제외되었다. 에피나코나졸 및 H3에 대한 혈장 농도-시간 프로파일은, 평균 농도가 일반적으로 각 PK 일의 경과 동안 뚜렷한 스파이크 없이 안정 상태를 유지하였음을 나타내었다. 에피나코나졸 농도는 일반적으로 1일차에 H3의 농도보다 높았다. 그러나, H3 평균 농도는 14일 및 28일에 에피나코나졸의 농도보다 현저하게 더 컸다. 에피나코나졸 및 H3 둘 모두의 평균 Cmax는 각 평가 기간에 다소 증가하여, 28일에 각각 0.67 및 2.36 ng/mL에 도달하였다. 에피나코나졸에 대한 평균 AUC24h는 1일에 1.79 ng * h/mL로부터 28일에 12.15 ng * h/mL까지 증가하였는데, 이는 여러 번 투여 후의 누적을 나타낸다. Cmax 및 AUC24h에 의해 측정된 바와 같은 H3 전신 노출에 대한 평균 AUC24h는 14일 및 28일 간에 유사하였고 (표 5); 추가로, 최저 및 24시간 혈장 수준은 양일간에 유사하였다. 따라서, 정상 상태에는 투여 14일까지 도달하는 것으로 보였다. 마지막 투여 2주 후에, 에피나코나졸 및 H3은 여러 대상체의 혈장에서 각각 0.07 및 0.31 ng/mL의 평균 농도로 검출되었는데, 이는 긴 겉보기 제거 반감기 (t1/2)를 제안한다.
표 5. 손발톱진균증 환자에서 에피나코나졸 및 H3의 약동학 파라미터.
각 활성 치료 그룹 내 대상체의 대부분은 4주에 시작하여 36주의 치료 기간의 끝까지 계속되는 검출할 수 없거나 낮은 IDP-108 (0.000-7.050 ng/mL) 및 이의 H3 대사산물 (0.000-5.680 ng/mL)의 혈장 농도를 지녔다. 치료 기간 동안 측정가능한 IDP-108 및 H3 대사산물 농도 수준을 갖는 대상체의 대부분은 치료 이후 30일의 후속 방문시까지 정량 한계 미만의 수준을 지녔다. IDP-108 및 이의 H3 대사산물에 대한 전신 노출은 낮았고 활성 치료 그룹의 대상체들 간에 이에 관한 실질적인 차이는 없었다. 종합해 보면, 활성 치료 그룹에 걸쳐 IDP-108 및 IDP-108의 H3 대사산물의 혈장 농도는 모든 시점에 각각 7.050 ng/mL 및 5.680 ng/mL 또는 그 미만이었다.
H3 대사산물은 유일한 주요 혈장 대사산물이다. H3 대사산물의 혈장 농도가 에피나코나졸의 혈장 농도보다 일반적으로 더 크지만, 그 농도는 낮으며 장기 노출 이후 (36주까지 IDP-108에 의한 하루에 한 번 치료) 실질적인 누적은 관찰되지 않았다.
2006년 식품 및 의약품 안전청 약물 상호작용 연구 - 연구 설계, 데이터 분석, 및 투여 및 라벨링 초안 지침을 위한 결과는 평균 정상 상태 Cmax/Ki가 0.1 보다 큰 경우 CYP 억제제인 약물에 대한 임상 평가를 권장한다. 가장 민감한 아이소형(isoform), 즉, Ki가 91 ng/mL인 CYP2C9에 대한 시험관내 에피나코나졸 CYP 억제 데이터에 기반하여, 정상 상태 Cmax/Ki는 이러한 임계 값보다 현저하게 낮은 0.007이다. 상대적으로 낮은 노출 수준 및 가장 민감한 아이소형 (CYP2C9; 평균 Cmax = 0.67 ng/mL, Ki = 91 ng/mL, Cmax/Ki = 0.007)에 대한 시험관내 에피나코나졸 사이토크롬 P (CYP) 억제 데이터에 기반한 정상 상태 Cmax/Ki 비를 감안할 때, 약물-약물 상호작용의 가능성과 관련하여 안전성에 문제가 없다.
에피나코나졸 및 이의 H3 대사산물 둘 모두의 혈장 수준은 IDP-108을 발톱에 단일 및 반복 도포한 후 무시할 수 있었다. H3 대사산물의 혈장 수준은 에피나코나졸의 혈장 수준보다 일관되게 더 높았다. IDP-108의 흡수는 발톱으로의 국소 도포 및 등 피부로의 국소 도포 간에 상당한 차이가 없는 것으로 나타났다. 추가로, 상기 연구 결과는 에피나코나졸의 전신 생체이용률이 건강한 지원자의 등 피부에 IDP-108을 1회 및 7회 도포한 후에 비교적 동일하였음을 나타내었다.
한 연구에서 단일 국소 도포 후에 에피나코나졸의 경우 발톱과 등 피부 둘 모두에 대해 8일 (5차 국소 도포에 해당함)에 정상 상태에 도달한 것이 관찰되었다.
IDP-108은 28일 동안 하루에 한 번 10개 모두의 발톱에 도포될 때 에피나코나졸 및 이의 H3 및 H4 대사산물의 낮은 전신 노출을 지녔다. 치료 기간의 끝까지, H3 대사산물의 평균 농도는 IDP-108의 평균 농도보다 높았다; 그러나, 최대 평균 H3 대사산물 농도는 낮으며 최종 평가 기간에 거의 검출되지 않는 IDP-108 농도와 더불어 28일에 2.4 ng/mL 미만이었다. H4 대사산물은 의미있는 전신 이용률을 나타내지 않았고, 최종 평가 기간 동안 평균 최대 농도는 대략 0이었다.
본원에 기재된 본 발명의 방법과 관련된 추가적인 데이터, 방법, 조성물, 기법, 및 개념을 제공하는 하기 논문들은 본원에 참조로서 포함된다: Jarratt et al., Journal of Drugs in Dermatology, 12(9):1010 (September 2013); Tschen et al., Journal of Drugs in Dermatology, 12(2):186 (February 2013); Del Rosso et al., Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology, 6(3): 20 (March 2013); Bikowski, J., Practical Dermatology, 37 (May 2013); Rich, P., CUTIS, 91:305 (June 2013); Pollak, R., Podiatry Today, 26(2) (February 2013); Siu et al., Antimicrob. Agents Chemother., 57(4):1610 (April 2013); Tatsumi et al., Antimicrob. Agents Chemother., 57(5):2405 (May 2013); Elewski et al., Journal of Drugs in Dermatology, 12(7)(suppl.):s96 (July 2013); Notabartolo, Journal of Dermatology for Physician Assistants, 7(3):13 (Summer 2013); and Tosti A., CUTIS, 92:203-208 (October 2013).
본원에 이용된 공보, 특허 출원, 및 특허를 포함하는 모든 참조문헌은 각각의 참조문헌이 참조로서 포함된다고 개별적으로 그리고 구체적으로 지시되고 그 전문이 본원에 개시된 바와 동일한 정도로 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명을 설명하는 문맥에서 (특히 하기 양태의 문맥에서) 단수 용어의 사용 및 유사한 지시대상은 본원에 달리 지시되지 않거나 문맥상 명백하게 부인되지 않는 한 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 용어 "포함하는", "지니는", "포함하여" 및 "함유하는"은 달리 지시되지 않는 한 개방적인 용어로 해석되어야 한다 (즉, "포함하지만, 이로 한정되는 것은 아님"을 의미한다). 본원에서 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 지시되지 않는 한, 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 독립된 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로서 쓰기 위한 것이며, 각각의 독립된 값은 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 지시되지 않거나 문맥상 명백하게 부인되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다.
본원에 제공된 임의의 및 모든 실시예, 또는 예시적 언어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하려는 것이며 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 명세서의 언어는 임의의 청구되지 않은 요소가 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 해석되어선 안 된다.
상기 기재된 요소들의 이의 모든 가능한 변형에서의 임의의 조합은 본원에 달리 지시되지 않거나 문맥상 명백하게 부인되지 않는 한 본 발명에 포함된다.

Claims (20)

  1. 손발톱진균증(onychomycosis)의 치료에 사용되는 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형으로서,
    상기 치료가 (a) 초기에 또는 치료 기간 동안 치료 부위의 손발톱 또는 이에 바로 인접한 피부의 죽은조직제거(debriding) 없이, (b) 치료 기간 동안 치료 부위로부터 제형을 제거하지 않고, 그리고 (c) 치료 부위를 밀폐시키지 않으며, 손발톱진균증 환자의 손발톱에서의 에피나코나졸의 농도가 손발톱 조직의 그램 당 5000 ㎍ 내지 9000 ㎍이 되도록 하는 방식으로, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형을 적어도 36주의 치료 기간 동안 하루에 한 번 손발톱진균증 환자의 치료 부위에 도포하는 것을 포함하며,
    에피나코나졸 제형이 10% w/w 에피나코나졸, 물, 사이클로메티콘, 디이소프로필 아디페이트, 알콜, C12-15 알킬 락테이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 무수 시트르산, 및 디소듐 에데테이트를 포함하고,
    부틸화된 하이드록시톨루엔 및 디소듐 에데테이트의 양은 에피나코나졸 제형이 (i) 에피나코나졸의 초기 제조시 무색이고 (ii) 적어도 40℃의 온도에서 적어도 3주 동안 저장 후 무색 또는 담황색임을 보장하기에 충분한, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, 치료 부위가 사전에 물과 접촉된 경우 제형을 투여하기 전 환자가 적어도 10분 동안 대기하는, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 치료가 에피나코나졸 제형을 투여하기 전에 치료 부위를 세정하는 단계를 포함하는, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  6. 제 1항에 있어서, 환자가 치료 전에 치료 부위를 세정하고, 세정이 치료 부위를 물로 습윤시키는 것을 포함하는 경우 제형을 투여하기 전 적어도 10분 동안 대기하는, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  7. 제 1항에 있어서, 에피나코나졸이 제형에서의 유일한 활성 약학적 성분인, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  8. 제 1항에 있어서, 제형이 휘발성이고/거나 손발톱에 빠르게 침투하는 비히클 및 습윤제를 포함하는, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  9. 제 1항에 있어서, 치료 기간이 48주인, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 치료가 통상적인 기준보다 더 빈번하게 손발톱을 자르는 것을 포함하는, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 치료가 2주에 한 번 또는 더 빈번하게 손발톱을 자르는 것을 포함하는, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 치료가 매 2주보다 더 자주 손발톱을 자르는 것을 포함하지 않는, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  13. 제 1항에 있어서, 에피나코나졸 제형이 상기 치료 동안 밀폐 또는 반-밀폐된 방식으로 투여되지 않는, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 치료가 에피나코나졸 제형을 치료 부위 전체에 걸쳐 도포기에 의해 균일하게 스프레딩하는 것을 포함하는, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  15. 제 14항에 있어서, 치료 부위의 각 ㎠에 전달되는 에피나코나졸의 평균 양이 0.15 ㎎/㎠ 내지 0.45 mg/㎠인, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 치료가 도포기와 유체 소통하는 용기로부터 에피나코나졸 제형을 투여하고, 도포기를 로딩시키고, 도포기에 의해 에피나코나졸을 도포하는 것을 포함하는, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  17. 제 1항에 있어서, 환자 집단에서 상기 치료의 수행이 적어도 40%의 균학적 치유율, 적어도 20%의 임상 효능률, 적어도 10%의 완치율, 또는 이들의 임의의 또는 모든 조합을 발생시키는, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  18. 손발톱진균증의 치료에 사용되는 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형으로서,
    상기 치료가 (a) 초기에 또는 치료 기간 동안 치료 부위의 손발톱 또는 이에 바로 인접한 피부의 죽은조직제거 없이, (b) 치료 기간 동안 치료 부위로부터 제형을 제거하지 않고, 그리고 (c) 치료 부위를 밀폐하지 않으며, 손발톱진균증 환자의 손발톱에서의 에피나코나졸의 농도가 손발톱 조직의 그램 당 5000 ㎍ 내지 9000 ㎍이 되도록 하는 방식으로, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형을 적어도 36주의 치료 기간 동안 하루에 한 번 손발톱진균증 환자의 치료 부위에 도포하는 것을 포함하고,
    에피나코나졸 제형이 8-12% w/w 에피나코나졸, 물, 사이클로메티콘, 디이소프로필 아디페이트, 알콜, C12-15 알킬 락테이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 무수 시트르산, 및 디소듐 에데테이트를 포함하고,
    부틸화된 하이드록시톨루엔 및 디소듐 에데테이트의 양은 에피나코나졸 제형이 (i) 에피나코나졸의 초기 제조시 무색이고 (ii) 적어도 40℃의 온도에서 적어도 3주 동안 저장 후 무색 또는 담황색임을 보장하기에 충분한, 약학적으로 허용되는 에피나코나졸 제형.
  19. 삭제
  20. 삭제
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