JP2020002153A - 抗感染方法、抗感染組成物、および抗感染装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年11月22日に出願された米国仮特許出願第61/907,401号に係る優先権を主張する。米国仮特許出願第61/907,401号は、全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載の発明は、爪真菌症を治療するための方法、組成物、および装置、ならびに/または微生物を阻害および/または根絶するための方法、組成物、および装置に関する。
爪真菌症は、足指爪(趾爪)、または、それほど頻繁ではないが手指爪の一般的な慢性かつ再発性の真菌感染症である。爪真菌症は成人における最も一般的な爪障害であり、全爪障害の約半分を占め、米国における推定羅患率はおおよそ14%である。この疾患は命にかかわるものではないが、単に美容上の問題だと考えてはならない。疼痛および自尊心の低下などの重大な身体的および精神的な影響が起こることがある。
1. 爪真菌症を治療する方法であって、10% w/wエフィナコナゾールを含む薬学的に許容される製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、(a)初めにもしくは該治療期間中に爪もしくは爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ/または(b)該治療期間中に該治療部位から該製剤を除去することなく、塗布する工程を含む、前記方法。
2. (a)初めにまたは前記治療期間中に爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ(b)前記治療期間中に前記治療部位から前記製剤を除去することなく実施される、局面1に記載の方法。
3. 前記治療部位が先に水と接触している場合は、前記製剤を投与する前に患者が少なくとも10分間待つ、局面1または局面2に記載の方法。
4. 前記エフィナコナゾール製剤を投与する前に前記治療部位を清浄化する工程を含む、局面1または局面2に記載の方法。
5. 患者が治療前に前記治療部位を清浄化し、該清浄化が該治療部位を水で濡らす工程を含む場合は前記製剤を投与する前に患者が少なくとも10分間待つ、局面1〜3のいずれか一つに記載の方法。
6. エフィナコナゾールが前記製剤中の唯一の原薬である、局面1〜5のいずれか一つに記載の方法。
7. 前記製剤が、揮発性でありかつ/または爪に急速に浸透するビヒクルと、湿潤剤とを含む、局面1〜6のいずれか一つに記載の方法。
8. 前記ビヒクルがアルコールであり、かつ前記湿潤剤が揮発性シリコーンである、局面7に記載の方法。
9. 前記製剤が、(i)組成物の初めの製造時に組成物が無色でありかつ(ii)少なくとも約40℃の温度で少なくとも3週間保管された後に組成物が無色または淡黄色であることを確実にするのに十分な量のブチルヒドロキシトルエン(BHT)およびエチレンジアミン四酢酸(EDTA)の塩を含む、局面8に記載の方法。
10. 前記治療期間が48週間である、局面1〜9のいずれか一つに記載の方法。
11. 標準的な頻度より頻繁に爪を切る工程を含む、局面1〜10のいずれか一つに記載の方法。
12. 2週間に1回またはそれより頻繁に爪を切る工程を含む、局面1〜10のいずれか一つに記載の方法。
13. 2週間に1回を上回る頻度で爪を切る工程を含まない、局面1〜10のいずれか一つに記載の方法。
14. 前記エフィナコナゾール製剤が、密封法または半密封法では投与されない、局面1〜13のいずれか一つに記載の方法。
15. 塗布具を用いて治療部位全体に前記エフィナコナゾール製剤を均一に広げる工程を含む、局面1〜14のいずれか一つに記載の方法。
16. 治療部位1cm2あたりに送達されるエフィナコナゾールの平均量が約0.15mg/cm2〜約0.45mg/cm2である、局面15に記載の方法。
17. 塗布具と流体連通している容器から前記エフィナコナゾール製剤を投与する工程、該塗布具に装填する工程、および該塗布具を用いてエフィナコナゾールを塗布する工程を含む、局面1〜16のいずれか一つに記載の方法。
18. 患者集団における前記方法の実施によって、少なくとも約40%の菌学的治癒率、少なくとも約20%の臨床的有効率、少なくとも約10%の完治率、またはそれらのうちいずれかもしくは全ての組み合わせが得られる、局面1〜17のいずれか一つに記載の方法。
19. 爪真菌症を治療するための方法であって、第二趾、第三趾、第四趾、および第五趾の治療部位への0.5mg〜4mgのエフィナコナゾールの投与ならびに母趾(足の親指)の治療部位への1mg〜8mgのエフィナコナゾールの投与を含む、薬学的に許容される製剤を塗布する工程を含み、前記投与が、少なくとも36週間の期間にわたって1日1回、治療されている各足指部位に、患者が相当量のエフィナコナゾールを皮膚の非治療部位に接触させることのないように塗布装置を用いてエフィナコナゾールを手動で広げること、および、該塗布装置を用いることによって治療部位全体にエフィナコナゾールを均一に広げることを含む、前記方法。
20. 治療部位1cm2あたりに送達されるエフィナコナゾールの平均量が約0.15mg/cm2〜約0.45mg/cm2になるように、エフィナコナゾール製剤が標的部位に均一に広げられる、局面1〜19のいずれか一つの方法。
21. 約14日間の治療後に、患者集団における爪中のエフィナコナゾールの平均濃度が約5500〜6000μg/gである、局面20の方法。
22. 28日間の治療後に、前記方法を受けた少なくとも15人の成人爪真菌症患者の集団における平均血漿中Cmaxが1.9ng/mL未満である、局面1〜20のいずれか一つの方法。
23. 爪真菌症を治療するための方法であって、(a)薬学的使用のためのエフィナコナゾール製剤の保管に適した容器を準備する工程であって、前記容器が、薬学的に有効な用量のエフィナコナゾール溶液を供給すること、および、装填後に、ほぼ均一な量のエフィナコナゾール製剤を標的部位に手作業で広げることができる塗布具を備える、工程、(b)該用量のエフィナコナゾール製剤を塗布具に装填する工程、および(c)該用量のエフィナコナゾール製剤を、治療されている各足指の治療部位に手動で均一に広げることによって投与する工程を含む、前記方法。
24. 容器が複数回使用容器であり、前記方法の工程(a)〜(c)を、各足指部位の治療部位に対して、少なくとも4週間にわたって1日1回、繰り返す工程を含む、局面23の方法。
25. ある用量のエフィナコナゾール製剤を手動で塗布具に装填する工程を含む、局面23または24の方法。
26. 容器がスクイズ容器であり、塗布具が、使用者が容器に十分な圧力を加えたときにエフィナコナゾール製剤を標的部位に送達するフロースルー塗布具である、局面25の方法。
27. 少なくとも36週間にわたって実施される、局面23〜26のいずれか一つの方法。
28. 48週間実施される、局面27の方法。
29. 塗布具が、ブラシ、パッド、スワブ、スポンジ、またはローラーからなる群より選択される、局面23〜28のいずれか一つの方法。
30. 塗布具に含まれる製剤の体積が約75〜約150マイクロリットルである、局面23〜29のいずれか一つの方法
31. 製剤を投与する患者または医療従事者が、前記方法を実施する際に、手を、相当量のエフィナコナゾール製剤と接触させない、局面23〜30のいずれか一つの方法。
32. 少なくとも36週間の期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位におけるいずれかの第二趾、第三趾、第四趾、および/または第五趾に0.5mg〜4mgのエフィナコナゾールを含む薬学的に許容される製剤を塗布する工程と、治療部位におけるいずれかの母趾(親指)に1mg〜8mgのエフィナコナゾールを投与する工程とを含む、爪真菌症を治療するための方法。
33. 治療部位におけるいずれかの第二趾、第三趾、第四趾、および/または第五趾に0.8mg〜3.7mgのエフィナコナゾールを投与する工程と、治療部位におけるいずれかの母趾に1.6mg〜7.4mgのエフィナコナゾールを投与する工程とを含む、局面32の方法。
34. 治療部位におけるいずれかの第二趾、第三趾、第四趾、および/または第五趾に1.25mg〜3.25mgのエフィナコナゾールを投与する工程と、治療部位におけるいずれかの母趾に2.5mg〜6.5mgを投与する工程とを含む、局面33の方法。
35. 治療部位におけるいずれかの第二趾、第三趾、第四趾、および/または第五趾に1.4mg〜2.6mgのエフィナコナゾールを投与する工程と、治療部位におけるいずれかの母趾に2.8mg〜5.2mgのエフィナコナゾールを投与する工程を含む、局面34の方法。
36. 治療期間が48週間である、局面32〜35のいずれか一つの方法。
37. エフィナコナゾール製剤が、密封法または半密封法では投与されない、局面32〜36のいずれか一つの方法。
38. 治療前または治療中に爪または爪に付随する組織を創面切除する工程を含まない、局面32〜36のいずれか一つの方法。
39. 治療中に治療部位から製剤を除去する工程を含まない、局面32〜36のいずれか一つの方法。
40. 塗布具を用いて手動で塗布することによって治療部位にほぼ均一にエフィナコナゾール製剤を投与する工程を含む、局面32〜39のいずれか一つの方法。
41. 塗布具がフロースルーブラシ塗布具である、局面40の方法。
42. 爪中のエフィナコナゾール濃度が、分析された足指爪組織試料1グラムにつき5000μg〜9000μgになるように、薬学的に許容される8〜15%のエフィナコナゾール製剤を爪真菌症患者の治療部位に少なくとも36週間にわたって1日1回、投与する工程を含む、薬学的に許容される製剤を塗布する工程を含む、爪真菌症を治療するための方法。
43. 約14日間の治療後に患者集団における爪中のエフィナコナゾールの平均濃度が約5500〜6000μg/gである、局面42の方法。
44. 爪真菌症を治療する方法であって、28日間の治療後に、少なくとも15人の成人爪真菌症患者の集団における平均血漿中Cmaxが1.9ng/mL未満となる治療レジメンにおいて、10%エフィナコナゾールを含む薬学的に許容される製剤を爪真菌症患者の治療部位に少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、塗布する工程を含む、前記方法。
45. 28日間の治療後に、少なくとも15人の成人爪真菌症患者の集団における平均血漿中Cmaxが1.5ng/mL未満である、局面44の方法。
46. 28日間の治療後に、少なくとも15人の成人爪真菌症患者の集団における平均血漿中Cmaxが1ng/mL未満である、局面45の方法
47. 28日間の治療後に、少なくとも15人の成人爪真菌症患者の集団における平均血漿中Cmaxが0.8ng/mL未満である、局面46の方法。
48. 治療を受けた爪真菌症患者の集団における平均Cmaxが0.55〜0.725ng/mLである、局面47の方法。
49. 患者集団における平均血漿中Cmaxが0.67ng/mLである、局面48の方法。
50. 健常患者集団において25〜35時間のエフィナコナゾール血漿中半減期をもたらす治療レジメンにおいて、10%エフィナコナゾールを含む薬学的に許容される製剤を、爪真菌症患者の治療部位に少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、塗布する工程を含む、爪真菌症を治療する方法。
51. エフィナコナゾール製剤を用いて治療された患者集団におけるエフィナコナゾールの血漿中半減期が約29.9時間である、局面50の方法。
52. 28日間の治療後にCmaxが8ng/mL未満になるように、10%エフィナコナゾールを含む薬学的に許容される製剤を、爪真菌症患者の治療部位に少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、塗布する工程を含む、爪真菌症を治療する方法。
53. 28日間の治療後に、少なくとも15人の成人爪真菌症患者の集団において約5〜約20ng*h/mLの平均曲線下面積(AUC)をもたらす治療レジメンにおいて、10%エフィナコナゾールを含む薬学的に許容される製剤を、爪真菌症患者の治療部位に少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、塗布する工程を含む、爪真菌症を治療する方法。
54. 真菌感染症を治療するための装置であって、(a)エフィナコナゾールの流動性薬学的製剤をしっかりと収容し、かつ前記製剤を室温で長期間にわたって薬学的に許容される状態に維持することができる、容器部分、(b)使用者が治療剤を塗布したいと思ったときに、所望の用量のエフィナコナゾール製剤を装填することができる、装填部分、および(c)手動で塗布することによって足指の治療部位全体に均一に前記用量のエフィナコナゾール製剤を送達するための手段を備える、装置。
55. 製剤が液体である、局面54の装置。
56. 製剤がゲルまたはローション剤である、局面54の装置。
57. 送達手段がブラシを含む、局面54〜56のいずれか一つの装置。
58. 容器をブラシ以外で密閉するかまたは選択的に密閉するフロースルーブラシキャップである、局面57の装置。
59. 送達手段がフロースルー塗布具である、局面54〜57のいずれか一つの装置。
60. 容器部分が圧搾可能であり、塗布具が、前記容器に圧力を手動で加えることによって装填される、局面59の装置。
61. 送達手段を封入するための手段を備える、局面54〜60のいずれか一つの装置。
62. 封入する手段が、少なくとも4週間使用するのに適している、局面54〜61のいずれか一つの装置。
63. 封入する手段が、48週間治療するのに適している、局面63の装置。
64. 前記製剤がすみやかに、かつ最小限の手作業の労力で足指爪または手指爪治療部位の全ての部分に均一に広がることができる十分に低い表面張力をエフィナコナゾールが有する、局面54〜63のいずれか一つの装置。
65. 10% w/wエフィナコナゾール、13%シクロメチコン、12%アジピン酸ジイソプロピル、C12-15乳酸アルキル、1%水、50%超のアルコール、ならびに製剤の色安定性を維持するのに十分な量のBHT、クエン酸、およびEDTA塩を含む、薬学的製剤。
[本発明1001]
爪真菌症を治療する方法であって、薬学的に許容されるエフィナコナゾール製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、(a)初めにもしくは該治療期間中に該治療部位における爪もしくは爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ/または(b)該治療期間中に該治療部位から該製剤を除去することなく、塗布する工程を含み、
該エフィナコナゾール製剤が、10% w/wエフィナコナゾール、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムを含む、前記方法。
[本発明1002]
(a)初めにまたは前記治療期間中に爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ(b)前記治療期間中に前記治療部位から前記製剤を除去することなく実施される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
爪または爪に付随する組織を密封することなくまたは部分的に密封することなく実施される、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記治療部位が先に水と接触している場合は、前記製剤を投与する前に患者が少なくとも10分間待つ、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記エフィナコナゾール製剤を投与する前に前記治療部位を清浄化する工程を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
患者が治療前に前記治療部位を清浄化し、該清浄化が該治療部位を水で濡らす工程を含む場合は前記製剤を投与する前に患者が少なくとも10分間待つ、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1007]
エフィナコナゾールが前記製剤中の唯一の原薬である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記製剤が、揮発性でありかつ/または爪に急速に浸透するビヒクルと、湿潤剤とを含む、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記製剤が、(i)エフィナコナゾールの初めの製造時に組成物が無色でありかつ(ii)少なくとも約40℃の温度で少なくとも3週間保管された後に組成物が無色または淡黄色であることを確実にするのに十分な量のブチルヒドロキシトルエン(BHT)およびエチレンジアミン四酢酸(EDTA)の塩を含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記治療期間が48週間である、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
標準的な頻度より頻繁に爪を切る工程を含む、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
2週間に1回またはそれより頻繁に爪を切る工程を含む、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1013]
2週間に1回を上回る頻度で爪を切る工程を含まない、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記エフィナコナゾール製剤が、密封法または半密封法では投与されない、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
塗布具を用いて治療部位全体に前記エフィナコナゾール製剤を均一に広げる工程を含む、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
治療部位1cm2あたりに送達されるエフィナコナゾールの平均量が約0.15mg/cm2〜約0.45mg/cm2である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
塗布具と流体連通している容器から前記エフィナコナゾール製剤を投与する工程、該塗布具に装填する工程、および該塗布具を用いてエフィナコナゾールを塗布する工程を含む、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
患者集団における前記方法の実施によって、少なくとも約40%の菌学的治癒率、少なくとも約20%の臨床的有効率、少なくとも約10%の完治率、またはそれらのうちいずれかもしくは全ての組み合わせが得られる、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
爪真菌症を治療する方法であって、薬学的に許容されるエフィナコナゾール製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、(a)初めにもしくは該治療期間中に該治療部位における爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、(b)該治療期間中に該治療部位から該製剤を除去することなく、かつ(c)該治療部位を密封することなく、塗布する工程を含み、
該エフィナコナゾール製剤が、8〜12% w/wエフィナコナゾール、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムを含む、前記方法。
[本発明1020]
爪真菌症を治療する方法であって、薬学的に許容されるエフィナコナゾール製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、(a)初めにもしくは該治療期間中に該治療部位における爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、(b)該治療期間中に該治療部位から該製剤を除去することなく、かつ(c)該治療部位を密封することなく、塗布する工程を含み、
該エフィナコナゾール製剤が、10% w/wエフィナコナゾール、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムを含む、前記方法。
一局面において、本発明は、爪真菌症を治療する方法であって、7.5〜15% w/wエフィナコナゾール(((2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(4-メチレンピペリジン-1-イル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール))、例えば、7.5〜12.5% w/wエフィナコナゾール、8〜13% w/wエフィナコナゾール、8.5% w/w〜11.5% w/wエフィナコナゾール、9〜11% w/wエフィナコナゾール、典型的には約10% w/wエフィナコナゾール(例えば、10.0%エフィナコナゾール)を含む薬学的に許容される製剤を、爪真菌症患者の治療部位に少なくとも36週間(例えば、38週間、39週間、40週間、42週間、44週間、46週間、または48週間)の治療期間にわたって1日1回、(a)初めにもしくは治療期間中に爪もしくは爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ/または(b)治療期間中に治療部位から製剤を除去することなく、塗布する工程を含む、方法を提供する。エフィナコナゾールは多数の特許文書および刊行物において説明されている(例えば、米国特許第5,620,994号および同第7,214,506号を参照されたい)。便宜のため、エフィナコナゾールの化学構造を以下に示した。
分子式:C18H22F2N4O 分子量:348.39
a. アルコール - 10%〜80%
b. シクロメチコン - 0.01%〜25%未満
c. アジピン酸ジイソプロピル+C12-15乳酸アルキルおよびミリスチン酸イソプロピルのいずれかまたは両方 - 5%〜90%
d. 酸化防止剤 - 0.001%〜0.50%
e. エフィナコナゾール - 0.0001%〜30%
a. アルコール - 50%〜70%
b. シクロメチコン - 10%〜15%
c. アジピン酸ジイソプロピル - 8%〜15%
d. C12-15乳酸アルキルおよびミリスチン酸イソプロピルのいずれかまたは両方 - 8%〜15%
e. 酸化防止剤 - 0.001%〜0.50%
f. エフィナコナゾール - 2%〜15%
毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、およびカンジダ・アルビカンスにおけるエフィナコナゾール薬物耐性の発生をインビトロで研究した。増殖阻止濃度未満のエフィナコナゾールの存在下で真菌培養物を連続継代するとMICが4倍増加した。このことは弱い耐性発生能を示唆している。これらのインビトロ結果の臨床有意性は不明である。
爪浸透試験をエフィナコナゾール製剤およびシクロピロックス製剤を用いて行った。
A. セル: Teflon 1チャンバー拡散セル
B. レセプター液: 0.1ml正常食塩溶液で湿らせた小さな綿球
C. インキュベーション温度および湿度:
室温(20〜30℃)、30〜45%RH
D. 表面積: 直径1cm、0.785cm2
E. 製剤: 5% w/w IDP-108製剤(以下を参照されたい)
F. 投薬の体積および頻度: 10μl/投与、1回(9〜10AM)
G. 投薬接触時間および表面洗浄:
各投薬接触時間は24時間であった。翌朝、次の投与の10分前に、
エタノール、セッケン、および水を用いて表面洗浄した。
H. サンプリング源: 1. 表面洗浄液、内部洗浄液
2. 綿球(支持ベッド)
3. 爪内容物
A. 治療
X=1日1回(9〜10AM)
Y=爪試料
Z=綿球試料を除去および/または取り替える。
試料サイズ(数): 1群あたり5個
B. 投薬手順:
製剤中の化学物質を10μl/cm2で、初めと、その後は14日間にわたって1日1回(9〜10am)投薬した(合計14回の複数回投薬)。
C. 表面洗浄および最終セル洗浄:
1. 朝、塗布する10分前に(1回目の塗布を除く)、爪板の投薬部分を、以下のように周期的に繰り返して綿棒で洗浄した:
エタノールで湿らせた綿棒、次いで、エタノールで湿らせた綿棒、次いで、50%皮膚洗浄液IVORYセッケンで湿らした綿棒、次いで、蒸留水で湿らせた綿棒、次いで、蒸留水で湿らせた綿棒、次いで、最後の乾燥した綿棒。
全ての綿棒を1つのバイアルに集めた。
2. 試験物質を、前記の「実験デザイン」で特定した量で塗布した。
3. 全インキュベーション期間が終了したら、爪板および爪床を取り出した後に、表面洗浄手順と同じようにセルを洗浄した。
D. 爪の支持ベッドである綿球
1回目の投薬塗布後、投薬/インキュベーション期間が終了するまで48時間ごとに綿球を変え、交換した。このプロセスは表面洗浄と同時に行った。全ての綿球試料を1つ1つ収集し、放射能をカウントした。
パイロット臨床有効性試験
軽度〜中等度の趾爪の遠位側縁爪甲下爪真菌症(DLSO)(n=135)において10%エフィナコナゾール製剤、IDP-108の多施設無作為化二重盲式ビヒクル対照第2相試験を行った。IDP-108(半密封あり、もしくは半密封なし)(それぞれn=36およびn=39)、エフィナコナゾール5%溶液(n=38)、またはビヒクル(n=22)を36週間にわたって1日1回与えるように対象を無作為に割り当て(2:2:2:1比)、治療の4週間後に(40週目に)経過観察を1回行った。有効性評価には、完治、菌学的治癒、臨床有効性、および全治療有効性の他の評価が含まれた。いずれの有効性評価項目も主要評価項目と指定しなかった。
趾爪の爪真菌症を治療するための10%エフィナコナゾール製剤(IDP-108)1日1回使用の安全性および有効性を、標的親指爪面積の20%〜50%の臨床病変があり、皮膚糸状菌球も爪半月(爪床)病変もない18歳以上(18〜70歳)の成人患者において2つの同じ52週間の前向き多施設無作為化盲検試験で評価した。付随するカンジダ感染のためには患者を除外しなかった。
全体的に見て、IDP-108などのエフィナコナゾール局所製剤の安全性を、2114人の対象が関与する7つの臨床試験によって評価した。2114人の対象のうち1663人(78.7%)を様々な濃度/処方のIDP-108(オリジナルの製剤またはエフィナコナゾール濃度が1%、5%、もしくは10%の販売予定の製剤)に曝露し、1495人(70.7%)を特にIDP-108 10%局所エフィナコナゾール製剤に曝露した。第1相試験において評価された全製剤および各濃度においてIDP-108の忍容性は良好であった。
重篤な爪真菌症をもつ18人の健常患者において、IDP-108(10%エフィナコナゾール)を患者の10本の趾爪および近接する皮膚に28日間にわたって1日1回塗布した後にエフィナコナゾール全身吸収を確かめた。具体的には、健常ボランティアおよび重篤な爪真菌症患者における2つの単施設非盲検試験。
Claims (20)
- 爪真菌症を治療する方法であって、薬学的に許容されるエフィナコナゾール製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、(a)初めにもしくは該治療期間中に該治療部位における爪もしくは爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ/または(b)該治療期間中に該治療部位から該製剤を除去することなく、塗布する工程を含み、
該エフィナコナゾール製剤が、10% w/wエフィナコナゾール、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムを含む、前記方法。 - (a)初めにまたは前記治療期間中に爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、かつ(b)前記治療期間中に前記治療部位から前記製剤を除去することなく実施される、請求項1に記載の方法。
- 爪または爪に付随する組織を密封することなくまたは部分的に密封することなく実施される、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記治療部位が先に水と接触している場合は、前記製剤を投与する前に患者が少なくとも10分間待つ、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エフィナコナゾール製剤を投与する前に前記治療部位を清浄化する工程を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が治療前に前記治療部位を清浄化し、該清浄化が該治療部位を水で濡らす工程を含む場合は前記製剤を投与する前に患者が少なくとも10分間待つ、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- エフィナコナゾールが前記製剤中の唯一の原薬である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記製剤が、揮発性でありかつ/または爪に急速に浸透するビヒクルと、湿潤剤とを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記製剤が、(i)エフィナコナゾールの初めの製造時に組成物が無色でありかつ(ii)少なくとも約40℃の温度で少なくとも3週間保管された後に組成物が無色または淡黄色であることを確実にするのに十分な量のブチルヒドロキシトルエン(BHT)およびエチレンジアミン四酢酸(EDTA)の塩を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記治療期間が48週間である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 標準的な頻度より頻繁に爪を切る工程を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 2週間に1回またはそれより頻繁に爪を切る工程を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 2週間に1回を上回る頻度で爪を切る工程を含まない、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エフィナコナゾール製剤が、密封法または半密封法では投与されない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 塗布具を用いて治療部位全体に前記エフィナコナゾール製剤を均一に広げる工程を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 治療部位1cm2あたりに送達されるエフィナコナゾールの平均量が約0.15mg/cm2〜約0.45mg/cm2である、請求項15に記載の方法。
- 塗布具と流体連通している容器から前記エフィナコナゾール製剤を投与する工程、該塗布具に装填する工程、および該塗布具を用いてエフィナコナゾールを塗布する工程を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 患者集団における前記方法の実施によって、少なくとも約40%の菌学的治癒率、少なくとも約20%の臨床的有効率、少なくとも約10%の完治率、またはそれらのうちいずれかもしくは全ての組み合わせが得られる、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 爪真菌症を治療する方法であって、薬学的に許容されるエフィナコナゾール製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、(a)初めにもしくは該治療期間中に該治療部位における爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、(b)該治療期間中に該治療部位から該製剤を除去することなく、かつ(c)該治療部位を密封することなく、塗布する工程を含み、
該エフィナコナゾール製剤が、8〜12% w/wエフィナコナゾール、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムを含む、前記方法。 - 爪真菌症を治療する方法であって、薬学的に許容されるエフィナコナゾール製剤を、少なくとも36週間の治療期間にわたって1日1回、爪真菌症患者の治療部位に、(a)初めにもしくは該治療期間中に該治療部位における爪または爪に付随する組織を創面切除することなく、(b)該治療期間中に該治療部位から該製剤を除去することなく、かつ(c)該治療部位を密封することなく、塗布する工程を含み、
該エフィナコナゾール製剤が、10% w/wエフィナコナゾール、水、シクロメチコン、アジピン酸ジイソプロピル、アルコール、C12-15乳酸アルキル、ブチルヒドロキシトルエン、無水クエン酸、およびエデト酸二ナトリウムを含む、前記方法。
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