DE2247759B2

DE2247759B2 - Exzipiens fuer einen arzneimittelwirkstoff zur aeusseren anwendung

Info

Publication number: DE2247759B2
Application number: DE19722247759
Authority: DE
Inventors: Georges Maisons-Alfort VaI de Marne Hovanessian (Frankreich)
Original assignee: Innothera, Arcueil, VaI de Marne (Frankreich)
Priority date: 1971-10-04
Filing date: 1972-09-29
Publication date: 1976-08-05
Also published as: FR2155777A1; FR2155777B1; DE2247759A1

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Exzipiens für einen Arzneimittelwirkstoff zur äußeren Anwendung, enthaltend einen Polyoxyäthylenäther von Lanolinalkohol und ein LaurylsulfatderivEt, das dadurch gekernzeichnet ist, daß es aus

(a) etwa 2 Gewichtsteilen eines Kondensationsproduktes von 9 Molekülen Äthylenoxid mit 1 Molekül Lanolin, dessen Hydroxylgruppen mindestens teilweise acetyliert s ind,

(b) 2 Gewichtsteilen eines Lauryloxyäthoxyäthylsulfats, dessen Hauptbestandteil eine Verbindung der Formel

C₁₂H₂₅-O-(CH₂-CH₂-O)₂-SO₃Na

ist,

(c) einem Gemisch aus der letztgenannten Verbindung und Natriumlaurylsulfat (Hauptbestandteil Ci₂H₂₅-OSO₃Na) und

(d) einem Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 400 besteht,

wobei das Gemisch aus (c) und (d), in dem (c) in überwiegender Menge vorhanden ist, ei:wa 95,5 Gewichtsteile darstellt.

Die Bestandteile (c) und (d) sind in dem Exzipiens vorzugsweise in einer Menge von 60 bis 70 bzw. 25 bis 35 Teilen, insbesondere etwa 64,3 bzw. 30 Teilen, vorhanden.

Die vorliegender Erfindung zugrunde liegende Aufgabe ist die Bereitstellung eines hautverträglichen, nichtwäßrigen Exzipiens mit ausgewogenem lipophilen und hydrophilen und deshalb Anti-Hautentfettungs-Eigenschaften für wasserunlösliche antibakterielle Wirkstoffe wie z. B. Trichlcrcarbanilid und Hexachlorophen, welcher hierin aniialtend stabil löslich sein sollen, das die Fähigkeit besitzt, die batoeriostatische Wirkung des Wirkstoffes zu verstärken.

Mit Trichlorcarbanilid und im nachfolgenden mit der Abkürzung TCC wird der symmetrische Trichlor-3,4,4'-diphenylharnstoff der allgemeinen Formel

O
NH C-NH

-Cl

60

bezeichnet. Es ist bekannt, daß das TCC bakteriostati sehe und bakterizide Eigenschaften besitzt, und es wird deshalb als Wirkstoff fur Medikamente, insbesondere für die dermatologische Therapie, verwendet. Das TCC ist in Wasser und ebenso in den meisten Gemischen, die in galenischer Hinsicht geeignet sind, unlöslich.

Weitere Arzneimittelwirkstoffe, welche in das erfindungsgemäße Exzipiens einverleibt werden können, sind:

Parachlormetaxylol, Bithionol,

Salicylanilid,

2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenyläther,

3,5-Dibrom-3'-trifIuormethyl- salicylanilid,

Alkyl-dimethylbenzylammoniumchlorid,

Cetyl-trimethylammoniumbromid,

Cetyl-pyridiniumbromid oder -chlorid.

1 -(3-Chlorallyl)-3,5,7-triaza ·

1 -azoniaadamantanchlorid,

Chlorhexidin sowie

das Äthyl-Hg(II)-thiosalicylat

des Amino-2-pyrimidins.

Das erfindungsgemäße Exzipiens ist in der Lage, den ArzneimiUelwirkstoff, wie z. B. das Trichlorcarbanilid, in ausreichendem Maße und stabil zu lösen, so daß die Lösung gegenüber Bakterien wirksam ist, wobei eine Wirkungssteigerung des Arzneimittelwirkstoffs feststellbar ist. Gleichzeitig ist es aufgrund seiner Hautverträglichkeit, welche auf die Abwesenheit von sonst üblichen Detergentien zurückzuführen ist und sich auch besser als diejenige von handelsüblicher Seife erwies, sowie des Fehlens einer hautentfettenden Wirkung für die dermatologische Therapie geeignet.

Die US-PS 34 31 207 betrifft wäßrige Zusammensetzungen, die zur Verwendung als Shampoon, Hautreinigungsmittel od. dgl. geeignet sind. Sie bestehen im wesentlichen aus einer wäßrigen Lösung (a) von etwa 10-30Gew.-% eines wasserlöslichen organischen Detergens, (b) etwa 1 -3 Gew.-% Lanolinöl, (c) etwa 0,3 bis l,5Gew.-% eines an sich wasserunlöslichen, bestimmten bakteriostatischen Wirkstoffs, wie z. B. TCC, und (d) etwa 2-5Gew.-°/o einer nichtionischen polyäthoxylierten Verbindung, wie z. B. ein Kondensat von Lanolinalkohol mit 16 Mol Äthylenoxid als Lösungsvermittler für den Wirkstoff und das Lanolinöl.

Die dieser Druckschrift zugrunde liegende Hauptaufgabe ist die Bereitstellung wäßriger Zusammensetzungen, die für vorgenannte Zwecke geeignet sind, welche wirksame Mengen eines Bakteriostatikums enthalten, welches in der Regel praktisch wasserunlöslich und nur schwierig in Seife oder anderen anionischen Detergentien löslich ist, wobei die zu verwendende Lösungsvermittlerkomponente der Zusammensetzung im wesentlichen keine Wirkung auf die antibakterielle Wirksamkeit des Bakteriostatikums ausüben soll.

Diese bekannte, übliche Detergentien enthaltende unterschiedliche Zusammensetzung vermochte jedoch das erfindungsgemäße Exzipiens nicht nahezulegen, das

sich durch die zuvor genannten vorteilhaften Eigenschaften auszeichnet

Das Trichlorcarbanüid kann zweckmäßigerweise in einer Menge von etwa 1%, gegebenenfalls bis zu 2,5%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, S in das erfmdungsgeroäße Exzipiens einverleibt werden.

Die Lösung von Trichlorcarbanilid im erfindungsgemäßen Exzipiens erwies sich als stabil; darüber hinaus wirken die ausgeglichenen lipophilen und hydrophilen Eigenschaften des Exzipiens der hautentfettenden Wirkung entgegen, die ein übliches Reinigungsmittel-Exzipiens auf die Haut ausüben könnte.

Das erfindungsgemäße Exzipiens als solches, und ein hieraus hergestelltes pharmazeutisches Präparat, das Trichlorcarbanilid als Arzneimittelwirkstoff enthielt, wurden pharmakologisch getestet, wobei die Bestandteile die vorstehend genannten waren.

Es wurde die bakteriostatische Konzentration des Exzipiens und des pharmazeutischen Präparates bei zwei gegenüber Trichlorcarbanilid empfindlichen Bakterien, nämlich Staphylococcus aureus und Corynebacterium cutis commune, ermittelt

Im Falle des Exzipiens allein wurde eine l%ige wäßrige Lösung desselben in dem Nährmedium so verteilt, daß Konzentrationen des Exzipiens von 0,05 bis 5 ml pro 1000 ml des Nährmediums erhalten wurden. Die Ergebnisse (bakteriostatische Konzentration in ml pro 1000) sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt

Ergebnis nach
18 Std. 24 Std.

48 Std.

S. aureus (Oxford) 0,10 0,75 2

C. cutis commune (L 263) 1,5 4,5 >5

35

Diese Ergebnisse zeigen, daß der Exzipiens eine deutliche bakteriostatische Wirkung aufweist, die sich besonders hinsichtlich des Staphylococcus zeigt, da 0,10 ml pro 1000 ml des Nährmediums ausreichen, um das Wachstum innerhalb von 18 Stunden zu hemmen, 0,75 ml, um es innerhalb von 24 Stunden zu hemmen, und 2 ml, um es innerhalb von 48 Stunden zu hemmen.

Im Falle des pharmazeutischen Präparates (mit 1% Trichlorcarbanilid) und dem Trichlorcarbanilid als solchem wurde wie vorstehend beschrieben verfahren; es wurde jedoch in 2 aufeinanderfolgenden Verfahren in sterilem destilliertem Wasser verdünnt, um schließlich 0,2 mg TCC pro Liter zu erhalten.

Die Ergebnisse (bakteriostatische Konzentrationen in mg TCC) mit Staphylococcus sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt

Ergebnis nach
18 Std. 24 Std.

48 Std.

TCC	0,070	0,075	0,095
Pharmazeutisches	0.055	0,070	0,095
Präparat mit 1% TCC

Im Falle des Corynebacterium cutis commune hatte die Lösung eine Konzentration an TCC von 20 mg pro 1000.

Ergebnis nach
18 Std. 24 Std.

48 Sld.

TCC	3	4	8
Pharmazeutisches	0,85	1.5	6
Präparat mit 1% TCC

Bei gleicher Konzentration zeigte das TCC eine wesentlich größere bakteriostatische Wirkung, wenn es mit dem neuen Exzipiens kombiniert war, als wenn es allein verwendet wurde; überraschenderweise wurde gefunden,daß das Exzipiens, welches bei der in Betracht gezogenen Konzentration keine bakteriostatische Wirkung gegenüber C. cutis commune aufwies, durch seine Gegenwart die Aktivität des TCC verstärkt.

Es wird darauf hingewiesen, daß das Präparat mit einem Gehalt von 1% TCC einen pH-Wert von 5,3 aufweist, d. h. einen pH-Wert, der im Bereich (4,5 bis 6) der maximalen Aktivität von TCC liegt.

Die bakterizide Wirkung des Präparats gegenüber Staphylococcus aureus, Escherichia coli und B. pyocyanus wurde mit derjenigen einer wäßrigen 3%igen Hexachlorophenlösung verglichen; der Prozentsatz der überlebenden Bakterien war in den drei Fällen mit dem neuen Präparat geringer als mit der Hexachlorophenlösung.

Die allergologische Toleranz dieses Präparates ist derjenigen von handelsüblicher Seife klar überlegen; die klinische Toleranz war in allen Fällen (989 Versuchspersonen) ausgezeichnet.

Aus dem erfindungsgemäßen Exzipiens durch Einverleibung eines geeigneten Arzneimittelwirksloffs herstellbare pharmazeutische Präparate sind als solche oder mit Wasser verdünnt in der Kosmetik, Dermatologie, Gynäkologie, Urologie, Pädiatrie, Phlebologie und Chirurgie sowie für die Behandlung von trophischen Störungen (z. B. Schorf) und Berufskrankheiten, wie Hautentzündungen und Ekzemen, verwendbar.

Claims

Patentanspruch:

Exzipiens für einen Arzneimittelwirkstoff zur äußeren Anwendung, inthaltend einen Polyoxyäthylenäther von Lanolinalkohol und ein Laurylsulfatderivat, dadurch gekennzeichnet, daß es aus (a) etwa 2 Gewichtsteilen eines Kondensationsproduktes von 9 Molekülen Äthylenoxid mit 1 Molekül Lanolin, dessen Hydroxylgruppen mindestens teilweise acetyliert sind, (b) 2 Gewichtsteilen eines Lauryloxyäthoxyäthylsulfats, dessen Hauptbestandteil eine Verbindung der Formel

C₁₂H₂₅-O-(CH₂-CH₂-O)₂-SO₃Na

ist, (c) einem Gemisch aus der letztgenannten Verbindung und Natriumlaurylsulfat (Hauptbestandteil C₁₂H₂₅-OSO₃Na) und (d) einem Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 400 besteht, wobei das Gemisch aus (c) und (d), in dem (c) in überwiegender Menge vorhanden ist, etwa 95,5 Gewichtsteile darstellt.