DE2900740A1 - Dermatologische substanz - Google Patents

Description

Patentanwalt

rt N. Men«r/strafle4O

Quinoderm Limited A 36 369-ko

Manchester Road, Hollinwood ₄

Oldham, Lancashire, 018 4PB ^⁸"'" f97fl

England

Dermatologische Substanz

Die Erfindung bezieht sich auf eine dermatologische Substanz der im Oberbegriff des Anspruchs 1 näher bezeichneten Art.

Die erfindungsgemäße dermatologische Substanz ist in erster Linie für den menschlichen therapeutischen Gebrauch bestimmt* Es versteht sich jedoch, daß die erfindungsgemäße Substanz auf diese Verwendungsart nicht beschränkt ist, sondern an Stelle der menschlichen Indikation für eine veterinärmedizinische Indikation vorgesehen werden kann und/oder an Stelle einer therapeutischen Anwendung für kosmetische Zwecke eingesetzt werden kann.

Wasserstoffperoxid besitzt einen gut bekannten therapeutischen und kosmetischen Effekt bei dermatologischen Anwendungen, da es in der Lage ist, bei Berührung mit der Haut ungebundenen Sauerstoff freizusetzen. Ferner ist Yfasserstoffperoxid 'eine leicht erhältliche und verhältnismäßig billige Substanz, welche aufgrund des hohen Anteils an verfügbarem Sauerstoff nur in geringen Mengen für dermatologische Zwecke angewandt zu werden braucht. Aus diesen Gründen stellt Wasserstoffperoxid eine gün-

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stige Substanz für dermatologische Anwendungen dar. Dennoch hat Wasserstoffperoxid keine weitverbreitete Aufnahme in handelsüblichen dermatologischen Substanzen gefunden, da bei der Anwendung dieser Substanz bestimmte Nachteile auftreten, die insbesondere darin begründet sind, daß die Substanz sehr instabil ist, daß die Gefahr einer HautgewebeSchädigung bei Applikation einer zu großen Menge an Wasserstoffperoxid besteht und daß Wasserstoffperoxid eine hohe Oberflächenspannung besitzt und sich daher auf der Haut nicht besonders leicht verteilen läßt und mit der Haut in innigen Kontakt treten kann«,

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht demgemäß darin _f eine wasserstoffperoxid-haltige dermatologische Substanz der eingangs erwähnten Art zu schaffen, welche bei einer zufriedenstellenden chemischen Stabilität HautSchädigungen auch bei Applikation übermäßiger Elengen mit Sicherheit vermeidet und sich auf der Haut unter Ausbildung eines innigen Kontaktes mit der Haut leicht verteilen läßt»

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die kennzeichnenden Merkmale des Anspruchs 1 gelöst.

Aufgrund der erfindungsgemäßen Zugabe von Wasserstoffperoxid zu einer Öl-Wasser-Zubereitung und aufgrund der Anwesenheit eines Säurepuffers besitzt die erfindungsgemäße Substanz überraschenderweise eine gute dermatologische Aktivität bei einem verhältnismäßig geringen Anteil an Wasserstoffperoxid (bei-

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spielsweise von nicht mehr als 3 5 75 Gew.-7ο, wobei die Gefahr einer Hautgewebeschädigung praktisch ausgeschlossen ist und eine erstaunliche Stabilität in einem solchen laße erzielt wird, daß die dermatologische Wirksamkeit auch nach einer größeren Lagerzeit voll vorhanden ist. Pur eine gute Stabilität ist die Art und Menge des Säurepuffe.rs so gewählt, daß der pH-Wert der Substanz im Bereich zwischen 2,5 und 6,5, vorzugsweise im Bereich zwischen 2,5 und 3,2 liegt. Die Verwendung von T/asser st of fperoxid in einer Creme, einem Gel oder einer Lotion gestattet eine mühelose und innige Applikation auf der Haut.

Fach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung ist die dermatologische Substanz eine Öl-Y/asser-Creme-Zubereitung nach Art einer "verschwindenden" Creme, bei welcher ein kleiner Anteil von öligem Medium in einem hohen Anteil an wäßrigem Medium in Form einer Emulsion dispergiert ist. Wenn eine derartige Cremezubereitung auf die Haut.appliziert wird, fehlt jedigliches ölige oder fettige Gefühl, so daß diese Creme für die Behandlung quälender Hautzustände wie beispielsweise Akne speziell geeignet ist.

Als Ölmedium kann irgendein geeigneter Vertreter gewählt v/erden, welcher dermatologisch unbedenklich und mit den übrigen Bestandteilen der Zubereitung kompatibel ist. Beispielsweise

eignen sich als öliges Medium gesättiges Kohlenwasserstoff-Kohl enwachs und ein emulgierendes Wachs. Das/Wasserstoffwachs kann

aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, welche

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aus Kohlenwasserstoffen der generellen Formel G_nHp_n+O ^un(3· fettigen Säuren der generellen Formel C_nH_2n+-] COOH ausgewählt sind, worunter "beispielsweise hartes Paraffinwachs, flüssiges Paraffin Adeps Solidus, weißes oder gelbes Paraffinwachs fallen. Vorzugsweise wird eine als "weißes weiches Paraffinwachs" "bekannte Substanz verwendet, welche eine halbfeste Mischung von aus Petroleum gewonnenen ICohlenwasserstof- fen ist und einen Schmelzpunkt im Bereich .zwischen 38 und 56 C "besitzt. Das emulgierende Wachs kann eine beliebig geeignete ionische oder nicht-ionische Substanz sein. Beispielsweise kann eine nicht-ionische Substanz der generellen !Formel R-GHo-O(OHp*CHp·0) Η gewählt werden, worunter beispielsweise eine unter dem Warenzeichen lanbritol Wax N21 vertriebene Substanz fällt, welche eine Mischung aus 86 Gew.-fo Getostearylalkohol und 14 Gew.-$ eines nicht-ionischen Emulsionsmittels ist. Der Getostearylalkohol enthält 30 Gew.-^ Cetylalkohol und 70 Gewo-/6 Stearylalkohol, während das Emulsionsmittel ein Cetyl-Oleyl-Äther des Polyäthylenglykols mit einer mittleren Kettenlänge von 14 Äthylenoxideinheiten ist. Alternativ hierzu kann als oben erwähnte nicht-ionische Substanz eine unter der Bezeichnung "Cetomacrogoi Emulsifying Wax BPG" bekannte Substanz.verwendet werden. Diese Substanz enthält eine Verbindung mit der Formel OH, (CH₂) J_n-O-CH₂(CH₂^OCH₂) ^CHgOH, wobei m eine Zahl zwischen 15 und 17 und η eine Zahl zwischen 19 und 23 ist; das Gewicht der genannten Verbindung beträgt das vierfache von Cetostearylalkohol» Alternativ hierzu kann ein anionisches emulgierendes Wachs verwendet werden, wie bei-

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spielsweise ein unter der Bezeichnung "Emulsifying Wax BPC" vertriebenes Wachs, das 9 Gewichtsteile Cetostearylalkohol und 1 Gewichtsteil Natriumlaurylsulfat oder 1 Gewichtsteil eines anderen Natriumsalzes eines sulfatierten primär-aliphatischen Alkohols oder 1 Gewichtsteil einer anderen Salzmischung enthält.

Als Puffer für die erfindungsgemäße Substanz^ um deren pH-Wert zwischen 2,5 und 6,5 zu halten, kann irgendein geeigneter Puffer verwendet werden. Beispielsweise kann eine Säure wie z.B. Milchsäure, Zitronensäure, Weinsteinsäure, Maleinsäure oder Hydroxy-Bernsteinsäure in Verbindung mit einem sauren Salz verwendet werden. Das saure Salz kann aus irgendeinem sauren Natrium- und Kaliumphosphat, einem sauren Natrium- und Kaliumzitrat oder einem sauren Natrium- und Kaliumtartrat bestehen.

Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße Substanz zusätzlich einen oder mehrere der folgenden Stoffe enthalten: Ein Gelierungsmittel, Stärke, ein pharmazeutisch aktives Chinolinderivat, Chlorhexidinglukonat, Harnstoff, Hydrokortison, ein Kortikosteroid und andere Stoffe, welche einen unterstützenden therapeutischen oder kosmetischen Effekt besitzen oder möglicherweise synergistisch den therapeutischen oder kosmetischen Effekt eines oder mehrerer der anderen Bestandteile verbessern.

Bezüglich des Chinolinderivats kann die erfindungsgemäße Substanz ein solches Derivat enthalten, v/elches ein bakterizides

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_ g „

.und keratolytisch.es Mittel ist, "beispielsweise einen Stoff aus der G-ruppe Kalium-8-Hydroxy-Chinolinsulfat, 8-Hydroxy-Chinolinsulfat, Jodchlor-Hydroxy-Chinolin, Di-Jod-Hydroxy-Ghinolin und Di(8-Hydroxy-7-Jodchinolin-5-Sulfonat).

Bas Gelierungsmittel kann zur Minimisierung eines Aktivitätsverlustes und einer Entfärbung des gegebenenfalls verwendeten Chinolinderivats zugesetzt werden, sowie zur Minimisierung eines Verlustes des aus dem Wasserstoffperoxid herrührenden freien Sauerstoffs, insbesondere aufgrund der Anwesenheit von Metallionen bei der Zubereitung. Als Gelierungsmittel kann jede geeignete Substanz verwendet werden, beispielsweise Äthylen-Diamin-Tetra-Essigsäure (EDTA) oder eines der Dinatrium-, Trinatrium-, Dikalium- und Trikaliumsalze der Äthylen-Diamin-Tetra-Essigsäure.

Stärke kann bei der Zubereitung als Bindemittel sowie zur Schaffung therapeutisch astringierender Eigenschaften verwendet werden. Die Stärke kann beliebiger Herkunft sein, beispielsweise Maisstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke oder Weizenstärke und kann bei der Zubereitung in Form eines Gels zugegeben werden. Ein derartiges Gel kann auf beliebige Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Dampferhitzen einer gequollenen Stärke- und Wassermischung.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.

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Beispiel 1

Eine Cremezubereitung wurde durch Mischung der folgenden Bestandteile zubereitet:

Weißes weiches Paraffinwachs 9,5 Gew.-^

Emulgierendes Wachs (beispielsweise

Lanbritol Wax ÜT21) 7 Gew.-^

Gelierungsmittel (EDTA) 0,09 Gew.-# "

Saures Natriumphosphat 0,5 Gew.-^

Milchsäure . 0,5 Gew.-$

100$iges Wasserstoffperoxid 1,5 Gew.-?£

Kalium-8-Hydroxy-Chinolinsulfat 0,5 Gew.-$

Maisstärke 5,25 Gew.-# Rest Y/asser

Die resultierende Zubereitung ist eine glatte "verschwindende" ölig-wässerige Creme mit einem pH-Wert von 2,6. Die Creme kann in Tuben oder andere Behälter gefüllt, werden, welche lichtundurchlässig oder beschränkt lichtdurchlässig sind, um eine Zersetzung im Sonnenlicht zu vermeiden. Die Creme kann leicht und glatt auf die Haut appliziert werden und besitzt eine gute dermatologische Wirksamkeit beispielsweise bei der Behandlung von Alcne und ist gleichzeitig kosmetisch angenehm. Bei dieser Creme besteht keine Gefahr einer Hautgewebeschädigung oder einer unerwünschten Hautirritation, sie ist stabil und behält ihre Wirksamkeit auch nach langer Lagerung. Ein Zerfall des

gen-Hydroyperoxids führt lediglich zur Erzeugung von Wasser und

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führt nicht zur Bildung irgendwelcher schädlicher Zerfallsprodukte.

Zur Demonstrierung, daß die Zubereitung eine anti-bakterielle Wirksamkeit nach ihrer Herstellung und nach der Lagerung der Zubereitung besitzt, wurden die folgenden Versuche bei einer vier Monate alten Probe durchgeführt.

Die Creme wurde in Vertiefungen von Platten aufgebracht, in welche verschiedene Stämme unterschiedlicher Bakterienarten ausgestreut waren. Nach einer Inkubationszeit von 24 bis 72 Stunden wurde das Vorhandensein und die Größe ·· von Hemmungszonen festgestellt«, Die Versuche wurden auf ITährbouillon oder Gehirn-Herz-Infusionsagar und ferner auf Blutagar durchgeführt, welcher das Hydrogenperoxid erschöpft und dessen antibakterielle Wirksamkeit rasch beseitigt«,

Die Ergebnisse waren folgendes

Bakterienart Verhältnis-der wachstumsgehemmten

Stämme

	Hahrbouillon oder Gehirn- Herz-Infusionsagar	Blut- a'fiar
Stanhylokokkus aureus	16/16	16/16
Strebtokokkus pyogenes	6/6	6/6
Pseudomonas aerusinosa	6/6	0/8
coliforme Arten diphterioide Arten Propionobacterium acnei	10/10 8/8 2/2	2/16 8/8 2/2
Clostridium welchi '	2/2	2/2

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Die Zubereitung erzeugte große Hemmungszonen für sämtliche Stämme aller auf Nährbouillon oder Gehirn-Herz-Infusionsagar getesteten Bakterienarten. Der Verbrauch des Wasserstoffperoxids durch den Blutagar führte zu einer Beseitigung der anti-bakteriellen Wirksamkeit bezüglich sämtlicher Pseudomonaa aeruA'inosa-Stamme und der meisten Stämme der coliformen Arten. Im Falle der anderen Bakterienarten blieb die anti-bakterielle Wirksamkeit erhalten, wahrscheinlich aufgrund der Anwesenheit des Chinolinderivats, doch waren die Hemmungszonen in ihrer Größe um etwa die Hälfte bis zu zwei Dritteln verringert.

Aus Vorstehendem ist ersichtlich, daß das in der Zubereitung enthaltene Wasserstoffperoxid eine brauchbare anti-bakterielle Aktivität besitzt, und zwar trotz der Beimengung des Wasserstoffperoxids in die Cremezubereitung und trotz der lagerung der Zubereitung.

In dem vorstehend beschriebenen Beispiel kann der Anteil von weißem weichen Paraffinwachs zwischen 1 % und 38 $ bei entsprechender Änderung des Wasseranteils variiert werden»

Zusätzlich oder alternativ ist es möglich, den Anteil des Wasserstoffperoxids in einem Bereich mit einem bevorzugten oberen Grenzwert von 3,75 Gew.-?o au variieren. Ein bevorzugter Bereich liegt jedoch zwischen 0,75 und 2 Gew.-^. Bei allen Variationen wird der Wasseranteil entsprechend geändert.

Zusätzlich oder alternativ ist ea möglich, das Chinolinderivat

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gegen 100$iges Chlorhexidin-G-lukonat zu ersetzen, wobei für diesen Bestandteil ein oberer Grenzwert von 2 G-ewo-^ vorzugs-?- weise vorgesehen werden sollte und ein speziell bevorzugter Wert bei 0,5 Gew.fo liegte Auch hier wird der Wasseranteil bei sämtlichen Variationen entsprechend geändert_β

Zusätzlich oder alternativ kann in die Zusammensetzung Harnstoff in jedem geeigneten Verhältnis beigefügt werden,, vorausgesetzt, daß der Anteil an weichem weißen Paraffinwachs und emulgierendem Wachs geringer als der Wasseranteil ist„

Es sei darauf hingewiesen, daß bei dem vorstehend beschriebenen Ausführungsbeispiel das Hydrogenperoxid in Form einer Emulsion im kalten Zustand innig beigemengt werden lcann. Die Beimengung in einer warmen Mischung führt zu Problemen aufgrund der thermischen Instabilität des Wasserstoffperoxids« Die Beimengung in Porm einer Emulsion erleichtert selbstverständlich die Verteilung der Zubereitung auf der Haut«

Ss versteht sich, daß eine erfindungsgemäße ZmTbereituag bzw» Substanz nicht unbedingt ein mitwirkendes therapeutisches Mittel wie beispielsweise Ghinolinderivat zu enthalten braucht, sondern daß cie im wesentlichen auch nur aus Wasserstoffperoxid, öligem Medium, Wasser und Puffer bestehen kann? wie aus dem folgenden Beispiel ersichtlich ist„

Beispiel 2

Eine Oremezubereitung wurde durch Mischung der folgenden Bestandteile zubereitet;

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Weißes weiches Paraffinwachs BP 9,5 Gew.-#

Emulgierendes Wachs (beispielsweise "Emulgade F¹ der Firma Henkel & Cie GembH, Düsseldorf) 7,0 Gew„-$

Saures Natriumphosphat 0,5 Gew.-fo

Milchsäure BP 1,5 Gew.-^

1OO$iges Wasserstoffperoxid BP 1,5 Gew.~$

Maisstärke BP 5,25 Gew.-^ Rest Wasser

■Die resultierende Zubereitung ist eine glatte, weiße, "verschwindende" ölig-wässerige Creme mit einem pH-Wert im Bereich zwischen 2,5 bis 3,2 und besitzt einen tatsächlichen Wasserstoffperoxidanteil im Bereich zwischen 1,35 und 1,65 Sine Probe der Zubereitung mit einem pH-Wert von 2,66 bei 25⁰C und 1,544 Gew.-$ Wasserstoffperoxid wurde in Abständen von 6 Monaten analysiert, wobei folgende aufeinanderfolgende Ergeb nisse für den Wasserstoffperoxidanteil erhalten wurden:

1,454
1,425
1,422
1,376
1,398

Aus Vorstehendem ergibt sich, daß die Zubereitung eine gute Stabilität besaß.

Die vorstehend erwähnte Probe wurde auf genormte Bakterienrasen appliziert, wobei die folgenden. Hemmungszonen erhalten wurden:

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Bakterien Anzahl der Stämme Hemmungssone (jnsij.

Staphylokokkus aureus 33 36^24

—^ __ . . +2,07

Streptokokkenarten

Gruppe A - Streptokokkus pyogenes 14 37$,25

■ ±3p94

Andere Streptokokkenarten
(Gruppen A_s B, C, G und nichtgruppierbare) 26 35y5

±3.07

gemischte gramnegative Arten
(E.coli« Proteus-Arten^

Klebsiellä-ArtenT^ 19 27,53

■±2,78

Pseudomonas aeruginosa 9 26^55

+2,24

CIo st ridlum jwel^l 6 39,2_{+1 gA}

Diphtheroide Organismen (einschließlich Propionohacterium acnei und
zv/ei anaerobe Arten) 12 26,1

+ 8,5

Es versteht sich natürlichj daß die Erfindung nicht auf die Einzelheiten der vorstehenden Beispiele beschränkt- ist_o Beispielsweise braucht eine erfindungsgemäße Substanz· bzw.» ZuTbereitunaiicht notwendigerweise für die Behandlung von Alcne verwendet werden, sondern kann für die Behandlung von Terbrennungen oder für die Behandlung anderer geeigneter menschlicher oder tierischer Hautzustände oder für jeden anderen geeigneten dermatologischen Zweck verwendet werden=

Darüber hinaus braucht die erfindungsgemäße Substanz nicht unbedingt eine Cremezubereitung sein? sondern kann die Form eines Gels oder einer Lotion beoitzen_s wobei in diesen Fällen

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ähnliche Formeln wie bei den Beispielen 1 und 2, jedoch unter Beifügung geeigneter Substanzen wie Öle und leichte Yfachse an Stelle von Paraffinwachs und emulgierendem Wachs verwendet werden können.

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Claims (10)

B2p!.-!ng. tifeftsr JaßkisciJ O Q Π Π 7 /. Π 2 Stuttgari N- MenzelstnSe 40 Quinoderm Limited . A 36 569-ko Manchester Road, Hollimvood Oldham, Lancashire, 0L8 4-PB England Patentansprüche

1. Dermatologische Substanz in Form einer Creme, einer Lotion oder eines Gels, mit einem in einem wässerigen Medium dispergierten Ölmedium, dadurch gekennzeichnet , daß das wässerige Medium Wasserstoffperoxid und einen solchen Puffer enthält, daß der pH-Wert der Substanz weniger als 7 beträgt.

2. Substanz nach .Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß bis zu 3,75 Gew.-5^ Wasserstoffperoxid vorgesehen sind.

3. Substanz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß zwischen 0,75 und 2 Gew«.-^ Wasserstoffperoxid vorgesehen sind.

4· β Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet , daß der pH-Wert der Substanz zwischen 2,5 und 6,5 liegt.

5. Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 3_S dadurch gekennzeichnet , daß das ölmc^iura ein ßesrittig-

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tes Kohlenwasserstoffwachs und ein emulgierend.es Wachs umfaßt .

6. Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet , daß der Puffer einen Stoff aus der Gruppe Milchsäure, Zitronensäure, Weinsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxy-Bernsteinsäure sowie ein saures Salz enthält.

7· Substanz nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß das saure Salz aus saurem Natrium- und Kaliumphosphat, aus saurem Natrium- und Kaliumnitrat oder aus saurem Natrium- und Kaliumtartrat besteht.

8. Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß sie einen oder mehrere Stoffe aus der Gruppe eines Gellerungsmittels, Stärke, eines pharmazeutisch aktiven Chlnolinderivats, Chlorhexidin« gltüeonat, Harnstoff, Hydrokortison oder eines Kortioosteroidi enthält.

9. Substanz nach Anspruch 8, dadurch gekenn·= zeichnet , daß als Chinolinderlvat ein Stoff aus der Gruppe Kalium-8-Hydroxy-Ohinolinsulfat, 8»Hydroxy-Ohlnollnsulfat, Jodehlor-Hydroxy-Ohinolin, Di-Jod-Hydroxy-Ohinolln und Di~(8-Hydroxy-7-Jodchinolin-5-Sulfonat) vorgesehen ist.

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10. Substanz nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß als G-elierungsmittel ein Stoff aus der Gruppe Ithylen-Mamin-Tetra-Essigsäure und den Dinatrium-, Trinatrium-, Dikalium- und Trika,liumsalzen dieser Säure vorgesehen ist. . - :,

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