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Verfahren zur Herstellung einer beständigen wässerigen Zubereitung aus Kalziumamphomycin
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer beständigen, wässerigen Zubereitung aus Kalziumamphomycin, insbesondere einer therapeutisch wirksamen Suspension, Lösung, Salbe od. dgl. aus Kalziumamphomycin.
Amphomycin ist eine verhältnismässig neue antibiotische Substanz, die aus Nährflüssigkeiten mit Streptomyces canus gewonnen wird. Die Merkmale dieses Mikroorganismus und die Eigenschaften von Amphomycin sind von B. Heinemann, M. A. Kaplan, R. D. Muir und I. R. Hooper in "Antibiotics and Chemotherapy"sowie in der kanadischen Patentschrift Nr. 494, 191 beschrieben worden.
Amphomycin ist hienach ein saures Polypeptid, das mit Metallhydroxyden Salze bilden kann. Sein stabilstes Salz ist das Kalziumamphomycin, das in kristalliner Form gewonnen wurde. Kalziumamphomycin ist verhältnismässig unlöslich in Wasser (etwa 8 mg/ml bei 250 C). In trockenem Zustand ist das Kalziumamphomycin praktisch unbegrenzt haltbar. Hingegen ist seine Stabilität in wässerigen Suspensionen oder Lösungen bzw. in wasserhaltigen Salben für praktische Zwecke nicht hinreichend gross.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ermöglicht nun die Gewinnung solcher stabiler, wässeriger Zubereitungen von Kalziumamphomycin dadurch, dass man diesen wässerigen Zubereitungen des Kalziumamphomycins mindestens ein nichttoxische, wasserlösliches Kalziumsalz in einer Menge von 0, 1 bis 20%, vorzugsweise ungefähr 1, 0-4, 0% des Gesamtgewichtes der fertigen Zubereitung zusetzt.
Als zusätzliche Kalziumsalze kommen beispielsweise Kalziumchlorid oder andere wasserlösliche, anorganische Kalziumsalze bzw. organische Salze in Betracht, so etwa Gluconat, Citrat und Lactat. Auch Gemische dieser Kalziumsalze können verwendet werden.
Falls erwünscht, kann ein puffernd wirkendes Mittel, z. B. Natriumcitrat, zugesetzt werden.
Ferner können im Bedarfsfalle Suspendier- oder Dispergiermittel zugesetzt werden, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi, Gelatine, Pektin, Natriumalginat, Dextran, Karayagummi u. dgl. Vorzugsweise werden für wässerige Suspensionen von Kalziumamphomycin etwa 0, 2-5, 0* Suspendiermittel verwendet.
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xitane und von Sorbit abgeleitete Dianhydrohexite), ferner Polyoxyalkylen-Derivate der vorgenannten partiellen Ester, Natriumalginate, Kalziumalginate, Ammoniumalginate, Alginsäure, Propylenglycolalginate, Harnstoff, Natrium-p-aminobenzoat, Cholesterin und Sterinprodukte, die als nichtionische Emulgatoren wirken, zu beschreiben.
Die Konzentration des Kalziumamphomycins in den verschiedenen wässerigen Zubereitungen für pharmazeutische Zwecke kann, je nach dem Verwendungszweck der Zubereitung, erheblich schwanken. Vorzugsweise werden zwischen 1, 0 und 40, 0 mg Kalziumamphomycin pro Grammeinheit oder pro ml eines wässerigen Mediums verwendet. Präparate, die etwa 5 mg Kalziumamphomycin pro Grammeinheit oder ml Flüssigkeit enthalten, ergeben sehr zufriedenstellende Ergebnisse.
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Den Zubereitungen gemäss der Erfindung können im Bedarfsfalle verschiedene andere Zusätze zugegeben werden. So lässt sich beispielsweise eine kleine Menge eines Konservierungsmittels, etwa Phenol, Kresol oder Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylester der p-Hydroxybenzoesäure, verwenden.
Die gemäss der Erfindung hergestellte antibiotische Zubereitung wird für örtlichen Gebrauch als eine wässerige Suspension, als wässerige Lösung oder al"wasserhaltige Salbe erzeugt. Sie erweist sich als wertvoll in cremeartigcn Salben, stabilen Lösungen zur Nasenbehandlung, Lotionen, Augen-oder Ohrentropfen, sowie in Lösungen oder Suspensionen für örtliche Anwendung in Suppositorien für Vaginal- und Rektalgebrauch, für imprägnierte Gaze bzw. Tampons, für Zahnpasten und Zäpfchen, Öl-Wasser-Emulsionen und wässerige Gele, wie sie beispielsweise aus Natriumcarboxymethylcellulose oder Propylenglycol und Carbowachs hergestellt werden.
Soweit für Sonderzwecke erwünscht und pharmazeutisch verträglich, können den erfindungsgemäss hergestellten Zubereitungen auch verschiedene andere Medikamente beigegeben werden, beispielsweise Antihistamine. Sulfonamide. Anästhetika (z. B. Procain), Salze von Penicillin G und V, Penicillin V-Säu- re, ferner andere Antibiotika, wobei in manchen Fällen derartige Kombinationen ein breiteres Wirkungsspektrum oder synergistische Wirkungen zeigen bzw. bei gleicher Aktivität verringerte Toxizität besitzen (z. B. Hyaluronidase), Vitamine oder Hormone, die die Widerstandsfähigkeit des Körpers gegen Beanspruchungen steigern (z. B. Cortison und dessen Derivate).
Beim erfindungsgemässen Verfahren geht man bevorzugt so vor, dass wasserlösliches Kalziumsalz in sterilem Wasser aufgelöst und die Lösung dann zur Herstellung einer wässerigen Suspension oder Lösung von Kalziumamphomycin benutzt wird. Die auf diese Weise gewonnene Suspension oder Lösung kann ihrerseits in eine Salbengrundlage eingearbeitet werden. Bei einer andern bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das wasserlösliche Kalziumsalz wiederum in sterilen Wasser aufgelöst, worauf dann diese Lösung einer Suspension, Lösung oder Salbe von Kalziumamphomycin beigegeben wird.
Beispiel 1 :
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<tb> Formel <SEP> Prozente
<tb> Stearinsäure <SEP> (dreifach <SEP> gepresst) <SEP> 10, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Petrolatum <SEP> 15, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Bienenwachs <SEP> 3, <SEP> 00
<tb> Span <SEP> 60 <SEP> (Atlas <SEP> Powder <SEP> Co.)
<tb> (ein <SEP> partieller <SEP> Ester <SEP> einer <SEP> langkettigen <SEP> Fettsäure <SEP> mit <SEP> Hexitolanhydrid) <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Polyoxyäthylenlaurat
<tb> (G <SEP> 2151, <SEP> Atlas <SEP> Powder <SEP> Co.) <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Propylenglycol <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP>
<tb> p-Hydioxybenzoesäure-Methylester <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP>
<tb> @ <SEP> p-Hydroxybenzoesäure-Propylester <SEP> 0, <SEP> 01
<tb> Destilliertes <SEP> Wasser <SEP> 56,
<SEP> 88 <SEP>
<tb> Kalziumamphomycin <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Gramm
<tb> Kalziumchlorid <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Giamm
<tb>
Stearinsäure, Petrolatum, Bienenwachs, Span 60 und Polyoxyäthylenlaurat werden zusammenge- schmolzen, innig vermischt und auf eine Temperatur von 71 bis 76, 5 C gebracht. Propylenglycol, etwa
95% des Wassers und die p-Hydroxybenzoesäuremethyl- und -propylester werden in einen Mischer ge- bracht und ebenfalls auf eine Temperatur von 71 bis 76. 50 G erwärmt. Wenn sich die p-Hydroxybenzoe- säureester in Lösung befinden und die Temperatur innerhalb der angegebenen Grenzen liegt, wird die
Fettphase langsam durch ein achtlagiges Kolierwch in die wässerige Phase eingetragen, während der Mi- i1her läuft.
Etwa 5% Kalziumchlorid werden in Wasser gelöst und in dieser Lösung wird das Kalzium- amphomycin suspendiert. Die Lösung wird dann, wenn die Temperatur 400 C oder weniger beträgt, der
Salbengrundlage zugesetzt. Der Mischvorgang muss dauernd fortgesetzt werden, während die Kalzium- amphomycin-Kalziumchlorid-Suspension beigegeben wird. Das Gemisch wird dann bis zu einer dicken
Konsistenz weiter bearbeitet, was etwa bei 33-38 C eintritt. Die cremeartige Salbe vom Öl-in-Was-. ser-Typ ist nun fertig zum Abfüllen. Sie ist bei Lagerung bemerkenswert stabiler als eine gleichartige Sal- be ohne Kalziumchlorid.
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Typische Konzentrationen für einschlägige Salben sind 0, 1-1, 0% Kalziumamphomycin. Im Bedarfsfalle können der Salbe auch noch andere Antibiotika beigegeben werden. So lässt sich beispielsweise Neomycin in Verbindung mit Kalziumamphomycin anwenden. Die übliche Konzentration des Neomycins beträgt 0, 1-1, 0%. Das Kalziumchlorid kann in geringerer oder höherer Konzentration benutzt werden. Konzentrationen von 5 mg oder 20 mg pro Gramm Grundsubstanz ergeben sehr stabile Salben.
Beispiel 2: Es wird eine Salbe gleicher Zusammensetzung wie in Beispiel l hergestellt, wobei aber an Stelle von Kalziumchlorid 20 mg Kalziumgluconat pro Gramm Grundsubstanz verwendet werden.
Beispiel 3 : Es wird eine Lotion hergestellt, die auf 200 cm 1, 0 g Kalziumamphomycin, 2,0 g Kalziumeitrat, 9, 4 g Natriumbisulfit, sowie Netzmittel, Suspendierungsmittel, Farbstoffe und Duftstoffe enthält.
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tem Wasser gemischt werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung einer beständigen, wässerigen Zubereitung aus Kalziumamphomycin, insbesondere einer therapeutisch wirksamen Suspension, Lösung, Salbe od. dgl., dadurch gekennzeichnet, dass man zur Stabilisierung des Kalziumamphomycins ein wasserlösliches Kalziumsalz, wie z. B. Kalzium-
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-gluconat, -citrat oder -lactat,Gesamtgewichtes der fertigen Zubereitung zusetzt.