DE2141358C3 - Verfahren zur Herstellung eines stabilen wäßrigen nichtverstopfenden Antacidums - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen wäßrigen nichtverstopfenden Antacidums, auf der Basis von Aluminium- und Magnesiumhydroxid und einem Hexit.

Antacida zur oralen Verabreichung und zur Verminderung der Magensäure sind sowohl in flüssiger als auch in fester Form seit langem bekannt. So werden in der US-PS 3272704 Antacida beschrieben, die durch Mischen eines feuchten wasserhaltigen gelatinösen Aluminiumhydroxides und einer feuchten gelatinösen Magnesiumverbindung, wie Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat oder Magnesiumtrisilikat, im Atomverhältnis von Al: Mg im Bereich von etwa 2:1 bis 0,25 : 1 und zur Erhöhung der Stabilität gegenüber Altern von 2-200% eines Hexits, wie Sorbit oder Mannit, und Trocknen des resultierenden Gemisches hergestellt werden. Gemäß der US-PS 3446585 werden Antacida dadurch hergestellt, daß man Aluminiumhydroxid, Wasser und eine Hydroxycarbonsäure, wie Apfelsäure, Saliciylsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure oder Ketogluconsäure, mischt, wobei die Hydroxycarbonsäure in einer Menge zugesetzt wird, die das Altern von Aluminiumhydroxid verhindert, ohne irgendeinen unerwünschten Effekt auf die Regulierung der Azidität des Magensaftes in Gegenwart von Wasser hervorzurufen, und anschließend das Gemisch trocknet.

Die flüssige Form oder Suspensionsform läßt sich leichter dosieren, ist bei wiederholtem Gebrauch angenehmer und ruft raschere Wirkungen hervor. Die Suspensionsform wird in der US-PS 2487600 beschrieben, gemäß welcher ein Erdalkalihydroxidgel zunächst mit einem Zitrat und Sorbit behandelt wird, um ein thixotropes Gel-System herzustellen, zu dessen Hauptbestandteil ein weitere Antacidum zugesetzt werden kann.

Gemäß der US-PS 2999790 iuigen Erdalkalihydroxide enthaltende Präparate du/u, bei Lagerung auszuflocken, wobei ein äußerst viskoses Material entsteht, das sich nur schwer mischen und gießen läßt. Man könnte annehmen, dieses Problem ließe sich durch Zusatz eines Entflockungsmittcls lösen, d. h. einer Verbindung, die in wäßrigem Medium ionisiert und in Form von Ionen auf der Oberfläche .ler festen Teilchen aclsoi liiert wird. Solche Teilchen k.ivrn sich ,i.doch oft in einer Form ab, die kompakt ist ,nid den durch Schütteln des Systems bewirkten hydrodynamischen Kräften widersteht.

Diese Präparate weiten nicht die gewünschte maximale Stabilität und den gewünschten Neutralisiationswert auf, wie sie durch die erfindungsgemäß hergestellten Antacida erzielt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß 14% Magnesiumhydroxid, 0,1% Magnesiumeitrat und 0,25% Natriumeitrat, 0,05% Zitronensäure, 7% Sorbit in 12% feuchten Aluminiumhydroxidbrei eingearbeitet sind, wobei der Gesamthydroxidgehalt etwa 25 g/100 ml des Antacidums beträgt, die Prozentangaben in Gewicht/Volumen ausgedrückt sind und Abweichungen von ±10% im Feststoffgehalt und den übrigen Bestandteilen vorhanden sein können.

Das erfindungsgemäß hergestellte Antacidum besitzt ein hohes Säureneutralisationsvermögen, vermindert schnell die Magensäure und bewirkt ein rasches symptomatisches Wohlbefinden. Es eignet sich zur Behandlung von Magengeschwüren und zur Abhilfe von Symptomen, die durch Magengeschwüre und Superacidität des Magens, z. B. Gastritits, Sodbrennen, saure Indigestion u. dgl., hervorgerufen werden. Nachdem man Patienten mit hohem Magensäurespiegel 5 ml des konzentrierten Antacidums verabreicht hatte, stieg der pH-Wert des Mageninhalts innerhalb von 2 Minuten zunächst um etwa 6 pH-Wert-Einheiten, woraufhin er dann abfiel, aber bei einem pH-Wert von 3,5 blieb. Es wurde nachgewiesen, daß die Pufferwirkung des verbesserten Antacidums in vitro von etwa 30 bis 90 Minuten anhielt (I..E. Danhof und H.M. Leyland, Current Therapeutic Research 11, 506 [1969]).

Das erfindungsgemäß hergestellte Antacidum enthält einen feuchten Aluminiumhydroxidbrei und Magnesiumhydroxid und stellt insbesondere eine wäßrige, ionisch ausgeflockte und stabilisierte Suspension des konzentrierten Antacidums, das als Ausgangsmai terial einen mit Magnesiumhydroxid formulierten feuchten Aluminiumhydroxidbrei enthält, dar.

Zur Herstellung des konzentrierten Antacidums wird der als Ausgangsmaterial verwandte feuchte Aluminiumhydroxidbrei mit einem Gemisch aus i feuchtem oder trockenem Magnesiumhydroxid, einem Citrat, Zitronensäure und Sorbit versetzt. Wie in Beispiel 1 erläutert, wird mit dem verbesserten erfindungsgemäß hergestellten Präparat ein wünschenswertes ausgeglichenes Verhältnis zwischen Alumini-] umhydroxid und Magnesiumhydroxid erzielt, wobei eine verstopfende Wirkung bei einer hohen Feststoffkonzentration und einer maximalen säureneutralisierenden Wirkung hinsichtlich des Metallhydroxidgehaltes vermieden wird. Wenn man die Formulierung i in einer Reihenfolge durchführt und zuerst ein Erdalkalihydroxidgel herstellt und dieses dann mit einem Citrat und Sorbit versetzt, so erhält man, wie in Beispiel 2 erläutert, ein weniger wirksames Produkt mit einem geringeren Säureneutralisierungsvermögcn.

ι Das erfindungsgemäß hergestellte Antacidum enthält 12,0% Aluminiumhydroxid in Form eines feuchten Aluminiumhydroxidbreis, 14,0% Magnesiumhydroxid, 0,1 % Magnesiumeitrat, 0,25% Natriumeitrat. 0,05% Zitronensäure und 7,0% Sorbit, wobei die

, Prozentangaben in Gewicht/Volumen ausgedrückt sind. Auf diese Weise wird bei kleinem Volumen des Präparates eine hohe Dosis an antacidcm Material bereitgestellt. Abweichungen von ±10% im Feststoff-

gehalt und in den Bestandteilen im Mittel stellen einen geeigneten Wirkungsspielraum dar.

Bei der erfindungsgemäßen Herstellung des Antaridums wurde ein Zustand geregelter Ausflockung, der zwischen völliger Ausflockung und völliger Entflockung liegt, benutzt, um ein pharmazeutisch annehmbares und wirksames Mittel mit thixotropen Eigenschaften zu erhalten, das sich durch Schütteln unter Bildung eines gleichförmigen, leicht gießbaren Gemisches leicht mischen läßt.

Erfindungsgemäß wird eine Kombination von Magnesiumcitrat, Natriumeitrat, Zitronensäure und Sorbit zur Aufrechterhaltung der geregelten Ausflockung der antaciden Bestandteile verwandt. Diese geregelte Ausflockung wird durch die Wechselwirkung zwischen Citration und Feststoffteilchen erreicht, wodurch die zwischen den Teilchen wirkenden Kräfte, die eine partieUe Ausflockung der Teilchen verursachen, reduziert werden, so daß es möglich ist, eine große Menge kolloidaler Feststoffe in ein kleines Volumen einer fließfähigen, konzentrierten Suspension einzuarbeiten. Der Zusatz von Sorbit zur Suspension hält die wünschenswerten Eigenschaften der Suspension aufrecht, wodurch die Reversibilität des strukturellen Phänomens verhindert wird.

Beispiel 1

60,0 g eines feuchten Aluminiumhydroxidbreis (auf Basis des Trockengewichts) wurden mit einem Gemisch aus den nachstehenden Bestandteilen versetzt; dann wurde zwei Minuten lang in einem Mischer

bei einer hohen Geschwindigkeit kräftig gerührt. Bestandteile Menge

Magnesiumhydroxid 70,0 g

70%ige Sorbitlösung 50,0 g

Magnftsiumcitrat 5,0 g

Natriumeitrat 1,25 g

Zitronensäure 0,25 g

Wasser ad 500,0 ml

Das so erhaltene viskose Produkt wies einen Thixotropiegrad von 30 Dyn/cm² auf und besaß einen Neutralisationswert von 404 ml 0,1η HCl/5 ml Gemisch.

Beispiel 2

60,0 g trockenes Aluminiumhydroxid wurden mit einem Gemisch aus den nachstehenden Bestandteilen versetzt; dann wurde zwei Minuten lang in einem Mischer bei einer hohen Geschwindigkeit kräftigt gerührt.
Bestandteile Menge

Magnesiumhydroxid	70,0 g
70%ige Sorbitlösung	50,0 g
Magnesiumeitrat	5,0 g
Natriumeitrat	1,25 g
Zitronensäure	0,25 g
Wasser ad	500,0 ml

Das so erhaltene Produkt wies eine sehr geringe Viskosität auf und besaß einen Thixotropiegrad von 0 Dyn/cra² und einen Neutralisationswert von 374 ml 0,1 η HCl/5 ml Gemisch.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung eines stabilen wäßrigen nichtverstopfenden Antacidums auf der Basis von Aluminium- und Magnesiumhydroxid und einem Hexit, dadurch gekennzeichnet, daß 14% Magnesiumhydroxid, 0,1 % Magnesiumeitrat und 0,25% Natriumeitrat, 0,05% Zitronensäure, 7% Sorbit in 12% feuchten Aluminiumhydroxidbrei eingearbeitet sind, wobei der Gesamthydroxidgehalt etwa 25 g/100 ml des Antacidums beträgt, die Prozentangaben in Gewicht/Volumen ausgedrückt sind und Abweichungen von ±10% im Feststoffgehalt und den übrigen Bestandteilen vorhanden sein können.