DE2741595C2

DE2741595C2 -

Info

Publication number: DE2741595C2
Application number: DE2741595A
Authority: DE
Inventors: Arun Krishna Mitra; Robert George St. Louis Miss. Us Flynn
Original assignee: LEWIS HOWE Co ST LOUIS MO US
Current assignee: LEWIS HOWE Co ST LOUIS MO US
Priority date: 1976-09-17
Filing date: 1977-09-15
Publication date: 1988-09-01
Also published as: GB1582737A; JPS5362818A; DE2741595A1; US4468381A; CA1076479A; FR2364657A1; FR2364657B1; JPS6134405B2

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Magnesiamilch wird seit Jahren als antacides, als auch als mild abführendes Mittel verwendet. Die meisten im Handel erhältlichen Magnesiamilchprodukte setzen sich jedoch beim Stehen ab, lassen mit der Zeit in ihrer Gießfähigkeit nach und enthalten nur einen geringen Gehalt an Magnesiumhydroxid. Darüber hinaus sind die meisten im Handel erhältlichen Magnesiamilchprodukte unangenehm sandig und adstringierend, besitzen einen schwierig zu verdeckenden kreidigen Geschmack und einen alkalischen Nachgeschmack. Diese Eigenschaften führen dazu, daß die Patienten von den vorgeschriebenen therapeutischen Dosierungen oder Anweisungen abweichen oder die Mittel nur mit übermäßig großen Wassermengen einnehmen.

Im Hinblick auf diese Nachteile der bekannten Mittel bestand ein Bedarf nach einem Magnesiamilchprodukt, das nicht sedimentiert oder beim Stehenlassen zusammenbackt und das hochkonzentriert und dabei fließbar ist. Ein solches Produkt kann jedoch nicht einfach dadurch erhalten werden, daß man die Menge an Magnesiumhydroxid in der Suspension erhöht, da dann das erhaltene Produkt zu viskos und daher nicht mehr gießfähig ist und eine noch größere Neigung zum Zusammenbacken aufweist. Es ist zwar bereits ein Mittel bekannt (vgl. B. Helwig, Moderne Arzneimittel, Stuttgart, 1972, Seite 669, rechte Spalte, "Maaloxan"), das 13,3% Magnesiumhydroxid (neben 24% Aluminiumhydroxid-Trockengel) pro Milliliter enthält, jedoch ist dieses Präparat ein Gel und daher nicht fließbar.

Aus der GB-PS 13 57 926 ist eine wässerige Zubereitung bekannt, die Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid in einer Gesamtmenge von 25 Gewichtsprozent/Volumen enthält, wobei Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 vorliegen. Die in dieser Zubereitung enthaltene Konzentration an Magnesiumhydroxid beträgt somit 12,5 Gewichtsprozent/Volumen und liegt damit deutlich unterhalb der Mindestkonzentration der erfindungsgemäßen Antacid- Zubereitung. Zwar kann die Zubereitung des Standes der Technik auch Citronensäure und deren Salze enthalten, jedoch liegt hier ein Präparat mit hohem Aluminiumhydroxidgehalt vor, welches kein anionisches Polymerisat aufweist, so daß die in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltene Kombination von (b), nämlich von wasserlöslichem anionischen Polymerisat und (c), nämlich eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels, wie Salzen von Phosphorsäuren und Polycarbonsäuren, nicht offenbart wird. In der US-PS 36 92 898 wird eine wässerige pharmazeutische Suspension beschrieben, die 7 bis 8,5 Gewichtsprozent Magnesiumhydroxid, 0,10 bis 1,0 Gewichtsprozent Xanthangummi und 0,05 bis 0,5 Gewichtsprozent Natriumcarboxymethylcellulose enthält. Ein Hinweis zur Herstellung fließfähiger Antacid-Präparate mit höherem Wirkstoffanteil kann aus dieser Patentschrift nicht entnommen werden. Auch die erfindungswesentliche Zugabe von Salzen gemäß (c) des Anspruchs 1 der vorliegenden Erfindung ist dieser US-Patentschrift nicht zu entnehmen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, eine fließfähige, wässerige, oral verabreichbare Antacid- Zubereitung auf der Basis einer Magnesiumhydroxid-Suspension, die neben Magnesiumhydroxid ein wasserlösliches anionisches Polymerisat und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthält, zu schaffen, die wohlschmeckender, weniger sandig und adstringierend ist und einen weniger kreidigen Geschmack mit alkalischem Nachgeschmack aufweist.

Diese Aufgabe wurde nun erfindungsgemäß durch eine Antacid- Zubereitung gelöst, die

(a) 16 bis 24 Gewichtsprozent/Volumen Magnesiumhydroxid,
(b) 0,1 bis 1,4 Gewichtsprozent/Volumen eines wasserlöslichen, anionischen Polymerisats, ausgewählt aus der Gruppe Natriumcarboxymethylcellulose, Alginsäurederivate und Carrageenin,
(c) 0,10 bis 4,00 Gewichtsprozent/Volumen eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels, ausgewählt aus der Gruppe der Alkali- und Ammoniumsalze von Phosphorsäuren und der Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze von Polycarbonsäuren aus der Gruppe Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure und deren Gemische,

enthält.

Das Magnesiumhydroxid wird für die Antacid-Zubereitung der vorliegenden Erfindung in Form von hydratisierter Magnesiumhydroxidpaste verwendet. Geeignete Magnesiumhydroxidpasten sind im Handel erhältlich und enthalten etwa 29 bis 33 Gewichtsprozent Magnesiumhydroxid, wobei der Rest Wasser ist. Eine typische Magnesiumhydroxidpaste wird unter dem Handelsnamen HYDRO-MAGMA von der Firma Merck & Company, Inc. of Rahway, New Jersey, USA, auf den Markt gebracht.

Die für eine Verwendung in der erfindungsgemäßen Antacid-Zubereitung geeigneten Alkalimetall- und Ammoniumsalze von Phosphorsäuren müssen wasserlöslich und in der hier eingesetzten Menge nichttoxisch sein. Es wird bevorzugt, daß das Salz ein Derivat einer kondensierten Phosphorsäure ist, wobei jedoch einfache Phosphatsalze ebenso geeignet sind. Beispiele von geeigneten Phosphatsalzen, die einzeln oder zusammen eingesetzt werden können, sind Natriumhexametaphosphat, Natriumtetrapyrophosphat, Natriumtetraphosphat, Natriumtripolyphosphat, Tetranatriumpyrophosphat, Natriumhydrogenpyrophosphat, Kaliumhexametaphosphat, Tetrakaliumpyrophosphat und Ammoniumhexametaphosphat.

Auch die in der erfindungsgemäßen Antacid-Zubereitung eingesetzten Alkalimetall-, Ammonium- oder Erdalkalimetallsalze von Polycarbonsäuren müssen wasserlöslich und nichttoxisch sein. Beispiele geeigneter Salze sind: Natriumcitrat, Natriummalat, Natriumadipat, Natriumfumarat, Natriumtartrat, Natriumsuccinat, Kaliumcitrat, Kaliummalat, Kaliumadipat, Kaliumfumarat, Kaliumtartrat, Kaliumsuccinat, Ammoniumcitrat, Ammoniummalat, Magnesiumcitrat und dergleichen. Ganz allgemein sind beliebige lösliche Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium- oder Magnesiumsalze einer gesättigten oder ungesättigten Polycarbonsäure mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen geeignet.

Wie den Beispielen zu entnehmen ist, werden die hochkonzentrierten Magnesiumhydroxidpasten durch die Zugabe zu den oben angeführten Verbindungen fließbar gemacht und deren Viskosität gesenkt. Gleichzeitig wird erreicht, daß die erfindungsgemäß hergestellten Mittel nur eine geringe Neigung zum Sedimentieren oder zum Zusammenbacken bei Lagerung aufweisen.

Die jeweilige Menge der vorstehend angeführten Verbindungen, die zum Erreichen eines bestimmten Grades an Fließbarkeit notwendig ist, kann leicht durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Im allgemeinen sind bei einer gegebenen Konzentration die Alkalimetall- und Ammoniumsalze von kondensierten Phosphorsäuren wirksamer als die Alkalimetall-, Ammonium- oder Erdalkalimetallsalze von Polycarbonsäuren, obgleich bestimmte hochwirksame Polycarbonsäuresalze, wie Natriumcitrat, ihrerseits wirksamer als bestimmte Phosphatsalze sind.

Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäße Antacid-Zubereitung manchmal eine nicht ausreichende Fließbarkeit aufweist, wenn nur eine einzige der vorstehend aufgeführten Verbindungen zugegeben wird. Es ist daher wünschenswert, eine Kombination dieser Verbindungen einschließlich wasserlöslicher anionischer Polymerisate zu verwenden. Geeignete Polymerisate sind solche anionische polymere Materialien, die pharmazeutischen Suspensionen normalerweise zur Erhöhung der Viskosität zugegeben werden. In bestimmten, geringen Konzentrationen eingesetzt, bewirken sie jedoch eine Viskositätsabnahme. Derartige Materialien werden daher vorzugsweise in solchen Konzentrationen zugegeben, bei denen ihre viskositätssenkende Wirkung am größten ist.

Bevorzugterweise geht man bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen so vor, daß man bei Verwendung eines Gemisches der als wasserlösliches Fließmittel eingesetzten Salze als erste Gruppe das oder die Phosphorsäuresalz (e), anschließend die wasserlösliche organische Polycarbonsäure oder deren Anhydrid, und als zweite Gruppe das oder die Polycarbonsäuresalz(e) zugibt und mit der Magnesiumhydroxidpaste vermischt.

Es wird ferner bevorzugt, daß man als Fließmittel der ersten Gruppe Natriumhexametaphosphat und als Fließmittel der zweiten Gruppe Natriumcitrat verwendet.

Geeignete anionische Polymerisate sind beispielsweise modifizierte Cellulosepolymerisate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Carrageeninderivate, wie Natriumcarrageenin, Guar-Gum-Derivate, Alginsäure und ihre Derivate, wie Natriumalginat oder Propylenglykolalginat, Polyacrylsäure und ihre Derivate und viele andere.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Antacid-Zubereitung enthält als anionisches Polymerisat Natriumcarboxymethylcellulose.

In die erfindungsgemäße Antacid-Zubereitung kann man auch übliche Suspendiermittel, die aber keine anionischen Polymerisate sind, jedoch gewöhnlich pharmazeutischen Suspensionen zur Erhöhung der Viskosität zugesetzt werden, einbringen. Beispielsweise kann Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose oder dergleichen zur Erreichung der gewünschten rheologischen Eigenschaften verwendet werden.

Die Menge an anionischem polymeren Material ist, wie oben erwähnt, vorzugsweise die Menge, welche die größte viskositätserniedrigende Wirkung bei der Suspension bewirkt. Bei einem gegebenen Polymerisat ist diese Wirkung von dem Molekulargewicht abhängig. Wenn beispielsweise das anionische Polymerisat Natriumcarboxymethylcellulose (mittlerer Viskositätsgrad) ist, wird es bevorzugt, daß diese Verbindung in einer Menge von etwa 0,1 Gewichtsprozent, insbesondere in einer Menge von etwa 0,25 bis etwa 0,35, und besonders bevorzugt in einer Menge von etwa 0,3 Gewichtsprozent vorhanden ist. Die genaue Menge hängt, wie oben erwähnt, von dem Molekulargewicht des Polymerisats und der Magnesiumhydroxidmenge in der Suspension ab. Wenn, um ein weiteres Beispiel zu geben, das anionische Polymerisat Natriumalginat ist und erfindungsgemäße Antacid-Zubereitung 16 Gewichtsprozent Magnesiumhydroxid enthält, wird das Polymerisat vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,4 bis etwa 1,4, besonders bevorzugt von etwa 0,5 bis etwa 1,0, und insbesondere von etwa 0,6 bis etwa 0,8 Gewichtsprozent vorhanden sein.

Neben den oben erwähnten anionischen und nicht-ionischen polymeren Materialien können der erfindungsgemäßen Antacid- Zubereitung weiterhin andere nicht-ionische Substanzen, wie Sorbit, Glycerin, Zucker, wie Saccharose, Propylenglykol oder Mischungen davon, zugesetzt werden. Solche Verbindungen erhöhen, einzeln oder gemeinsam, die Lagerfähigkeit oder verbessern den Geschmack. Auch übliche Konservierungsmittel und andere, geschmacksverbessernde Stoffe, wie Pfefferminzöl, Gaultheriaöl und dergleichen, können zugesetzt werden.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Antacid-Zubereitung enthält Aluminiumhydroxid-Naßgel, daß den Geschmack verbessert. Der typische alkalische Magnesiumhydroxid-Nachgeschmack wird verringert, wenn das Aluminiumhydroxid-Naßgel in einer Menge von etwa 2 bis 5 Gewichtsprozent/Volumen vorhanden ist. Auch der pH-Wert wird durch den Aluminiumhydroxid-Naßgel-Zusatz erniedrigt. Geeignete Aluminiumhydroxid-Naßgele werden von verschiedenen Herstellern auf den Markt gebracht, die im allgemeinen einen Al₂O₃-Gehalt im Bereich von 9,0 bis 16, insbesondere im Bereich von 9,5 bis 10,5 Gewichtsprozent aufweisen.

Falls gewünscht, können die Antacid-Zubereitungen der vorliegenden Erfindung weitere Medikamente enthalten, die üblicherweise als Abführmittel verwendet werden, wie Mineralöl, stimulierende Laxantien, wie Kaskara-Rinde, blähungsverhindernde Mittel, wie Simethicon, Fäkalerweichungsmittel, wie Dioctylnatriumsulfosuccinat oder dergleichen.

Wenn die erfindungsgemäßen Antacid-Zubereitungen gegen Hyperacidität verwendet werden, wird es bevorzugt, daß sie ein Aluminium- oder Calciumantacid enthalten. Geeignete Aluminium- und Calciumantacide sind Calciumcarbonat, Aluminiumhydroxid, Aluminiumcarbonat, Dihydroxyaluminiumaminoacetat, Wismuthaluminat, Aluminiumphosphat, Magnesiumaluminat-sulfat, gemeinsam getrocknetes Aluminiumhydroxid-Glycin-Gel und dergleichen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Wenn nichts anderes angegeben ist, beziehen sich die in den Beispielen angegebenen Prozentsätze bei Feststoffen auf das Gewicht und bei Flüssigkeiten auf das Volumen. Die Viskosität wird, wenn nichts anderes angegeben ist, mit einem Brookfield Viscometer Modell LVT unter Verwendung einer Spindel Nr. 2 bestimmt. Nach Rühren einer jeden Probe während eines Zeitraums von 1 Minute bei Raumtemperatur unter Verwendung eines gegenläufigen Brookfield-Rotationsmischers werden Skalenablesungen in Minutenabständen bei 30 UpM, 3 UpM, 6 UpM, 12 UpM, 30 UpM und 60 UpM vorgenommen, nachdem die Spindel bei dieser Geschwindigkeit eine Minute lang rotiert hatte. Die Werte werden in Skalenwerten angegeben, die mit den entsprechenden, von den Herstellern des Instruments angegebenen Faktoren leicht in Centipoise-Einheiten bzw. in Pascalsekunden umgerechnet werden können.

Beispiel 1

Man stellt die in Tabelle I beschriebenen Formulierungen wie folgt her: Sorbitol und Glyzerin werden in einer geringen Menge Wasser vorgelöst. Diese Lösung erhitzt man auf 90°C. Man mischt die Natriumcarboxymethylcellulose voraus mit einem gleichen Volumen an granuliertem Zucker, gibt die Mischung zu der heißen Lösung und rührt mit einem "Lightnin"-Mischer 5 Minuten. Man hält den Mischer an und läßt die Lösung 25 Minuten stehen, wobei während dieser Zeit die Hydratisierung der Natriumcarboxymethylcellulose abläuft. Nach der Hydratisierung der Natriumcarboxymethylcellulose rührt man das Gemisch mit dem Mischer 3 Minuten.

Man gibt dann die Magnesiumhydroxidpaste zu und rührt die Suspension mit einem Mischer bei 1300 UpM 3 Minuten. Man überführt die Suspension in einen Gifford-Wood-Eppenbach- Homo-Mischer und mischt bei voller Rheostatgeschwindigkeit 8 Minuten und gibt dann den Rest an granuliertem Zucker zu. Nach der Zuckerzugabe mischt man die Suspension weitere 2 Minuten.

Man entfernt sie dann aus dem Homo-Mischer, läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen und rührt mit dem Lightnin-Mischer bei 1000 UpM 5 Minuten. Man gibt Konservierungsmittel zu und rührt die Suspension weitere 5 Minuten. Man stellt dann das Volumen mit Wasser ein und rührt die Suspension 3 Minuten.

Man entnimmt Proben der oben beschriebenen Suspension zur Herstellung der Zubereitung A bis D. Man gibt Mengen an Natriumcitrat, wie in der Tabelle angegeben, zu und mischt die Suspension 1 Minute.

Die Kontrollprobe ist kein Beispiel der vorliegenden Erfindung, sondern dient zu Vergleichszwecken gegenüber den Zubereitungen A bis D. Im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Zubereitungen ist die Kontrolle sehr dick und nicht gießbar. Sie konnte selbst nach kräftigem Schütteln nicht ausgegossen werden.

Die Zubereitungen A bis D bilden thixotrope Gele, die leicht durch Schütteln aufzubrechen sind und keinen Niederschlag bilden, selbst wenn man sie einen Monat stehen läßt. Diese Zubereitungen sind von A bis D fortschreitend flüssiger und erläutern, daß nach der vorliegenden Erfindung eine unerwartete Abnahme der Viskosität durch die Zugabe geringer Mengen an Natriumcitrat erreicht wird.

Tabelle I

Beispiel 2

Einen Ansatz, wie in Tabelle II beschrieben, stellt man für jede der Formulierungen A bis D wie folgt her: Sorbitol und Glyzerin löst man in einer geringen Menge Wasser vor. Diese Lösung erhitzt man auf 90°C. Die Natriumcarboxymethylcellulose mischt man vorausgehend mit einem gleichen Volumen granuliertem Zucker, gibt sie zu der heißen Lösung und rührt mit einem "Lightnin"-Mischer 5 Minuten. Man hält den Mischer an und läßt die Lösung 25 Minuten stehen, wobei während dieser Zeit die Natriumcarboxymethylcellulose-Hydratisierung abläuft. Nach Hydratisieren der Natriumcarboxymethylcellulose löst man das Natriumhexametaphosphat in der in der Tabelle II angegebenen Menge vorausgehend in Wasser und gibt die Lösung zu dem Gemisch. Das Gemisch rührt man 3 Minuten.

Man gibt dann die Magnesiumhydroxidpaste zu der Suspension und rührt diese mit dem Mischer bei 1300 UpM 3 Minuten. Man überführt die Suspension in einen Gifford-Wood-Eppenbach- Homo-Mischer und mischt bei voller Rheostatgeschwindigkeit 8 Minuten und gibt dann den Rest granulierten Zucker zu. Nach der Zuckerzugabe rührt man die Suspension weitere 2 Minuten.

Man nimmt dann die Suspension aus dem Homo-Mischer, läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen und rührt mit dem "Lightnin"- Mischer bei 1000 UpM 5 Minuten. Man gibt Konservierungsmittel und Geschmackstoffe zu und rührt die Suspension weitere 5 Minuten.

Jeden Ansatz teilt man in Hälften, wobei man die eine Hälfte zur Herstellung der Formulierungen A bis D dieses Beispiels, die andere Hälfte zur Herstellung der Formulierungen A bis D von Beispiel 3 verwendet. Nach Aufteilen des Ansatzes beendet man die Herstellung der Formulierungen dieses Beispiels, wozu man das Volumen mit Wasser einstellt und dann die Suspension 3 Minuten mischt.

Wie die Viskositätswerte zeigen, haben steigende Mengen von Natriumhexametaphosphat eine überraschende Wirkung auf die Viskosität der Formulierung. Diese Wirkung ist am ausgeprägtesten bei der Formulierung A im Vergleich zu einer Kontrollformulierung (nicht gezeigt) gleich A bis D, jedoch ohne Natriumhexametaphosphat. Eine solche Formulierung ist pastenähnlich und nicht gießbar. Die Formulierung A ist andererseits eine Flüssigkeit und leicht gießbar. Steigende Mengen an Natriumhexametaphosphat in den Formulierungen B bis D neigen im allgemeinen weiter dazu, die Viskosität zu verringern, aber, wie in Tabelle II gezeigt, ist diese Wirkung nicht unmittelbar proportional der Menge.

Tabelle II

Beispiel 3

Zu den in Beispiel 2 verbliebenen Ansätzen für dieses Beispiel gibt man 0,15 Gew.-%/Volumen Natriumcitrat. Das Natriumcitrat löst man vorausgehend in Wasser und gibt es zu den Formulierungen zu. Man stellt das Volumen mit Wasser ein und mischt die Suspension 3 Minuten.

Wie die Werte der Tabelle III zeigen, führt die Zugabe von Natriumcitrat im allgemeinen weiter dazu, die Viskosität zu verringern gegenüber den vergleichbaren Formulierungen in Tabelle II. Jedoch hat die Zugabe von Natriumcitrat eine in erster Linie nützliche Wirkung auf die Gelbildung. Während alle Formulierungen in den Beispielen 2 und 3 nach Schütteln gießbar sind, sind die in diesem Beispiel leichter auszugießen und damit als überlegen anzusehen. Das Natriumcitrat verbessert damit die pharmazeutische Eignung der Formulierungen durch Verbesserung ihrer Stabilität, ohne daß eine weitere bedeutende Wirkung auf ihre Viskosität eintritt.

Tabelle III

Beispiel 4

Jede der Formulierungen der Tabelle IV stellt man wie folgt her: Sorbitol und Glyzerin werden vorausgehend in einer geringen Wassermenge gelöst. Diese Lösung erhitzt man auf 90°C. Natriumcarboxymethylcellulose mischt man vorausgehend in einer gleichen Menge granuliertem Zucker, gibt das Gemisch der heißen Lösung zu und rührt mit einem "Lightnin-Mischer" 5 Minuten. Man stellt den Mischer ab und läßt die Lösung 25 Minuten stehen, wobei während dieser Zeit die Hydratisierung der Natriumcarboxymethylcellulose abläuft. Nach der Hydratisierung der Natriumcarboxymethylcellulose löst man vorausgehend Natriumhexametaphosphat in Wasser und gießt die Lösung der Cellulose zu. Man rührt das Gemisch 3 Minuten.

Die Magnesiumhydroxidpaste gibt man dann zu und rührt die Suspension mit dem Mischer bei 1300 UpM 3 Minuten. Man gibt sie dann in einen Gifford-Wood-Eppenbach-Homo-Mischer und mischt bei voller Rheostatgeschwindigkeit 3 Minuten. Die Zitronensäure, die man vorausgehend in heißem Wasser gemischt hat, gibt man zu und mischt 5 Minuten. Man gibt den Rest an granuliertem Zucker zu und mischt die Suspension weitere 2 Minuten.

Man entfernt das Gemisch aus dem Homo-Mischer und läßt es auf Raumtemperatur abkühlen. Das Natriumcitrat, das man vorausgehend in Wasser gelöst hat, gibt man zu und rührt die Suspension mit dem "Lightnin"-Mischer bei 1000 UpM 5 Minuten. Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe gibt man zu und rührt die Suspension 5 weitere Minuten. Man stellt das Volumen mit Wasser ein und mischt die Suspension 3 Minuten.

Obgleich die Werte nicht unmittelbar mit denen in den Beispielen 2 und 3 verglichen werden können, weil sie nicht in der gleichen Reihe hergestellt sind, zeigen die Formulierungen Vorteile durch die Zugabe von Zitronensäure. Im besonderen neigen die Formulierungen A bis D in den beiden Beispielen 2 und 3 dazu, eine Ablagerung zu bilden, besonders bei hohen Natriumhexametaphosphat- oder Natriumcitratkonzentrationen. Diese Ablagerungen sind, obgleich unerwünscht, leicht wieder suspendierbar.

Die Zitronensäure, wenn sie vorhanden ist, wie in den Formulierungen A bis D dieses Beispiels, neigt dazu, die Sedimentation zu verzögern oder zu mäßigen. Es sind daher derartige Formulierungen pharmazeutisch geeigneter als die der Beispiele 2 und 3 und der Einschluß von Zitronensäure damit erwünschter, obgleich diese die Viskosität der Formulierungen leicht erhöht und damit gegen die viskositätssenkende Wirkung von Natriumhexametaphosphat und Natriumcitrat arbeitet.

Tabelle IV

Beispiel 5

Jede der Formulierungen wie in der Tabelle V beschrieben, stellt man nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren her. Die Formulierung A bis D zeigen die Wirkung erhöhter Mengen von Natriumhexametaphosphat im Hinblick auf die Viskosität in Gegenwart anderer Suspendierungs- oder viskositätsmodifizierender Mittel, wie Zitronensäure und Natriumcitrat. Wie in den vorausgehenden Beispielen ist zu ersehen, daß diese Wirkung nicht unmittelbar proportional ist der Menge, sondern größer ist bei geringeren Konzentrationen.

Tabelle V

Beispiel 6

Jede der Formulierungen A bis F, die in den Tabellen 6A und 6C und jede der Formulierungen A bis E der Tabelle 6B werden wie folgt hergestellt: Sorbitol und Glyzerin dispergiert man in Wasser und erhitzt auf 90°C. Natriumcarboxymethylcellulose mischt man mit einem gleichen Volumen Saccharose, um das Polymerisat am Verklumpen zu hindern. Dieses Gemisch gibt man langsam der oben beschriebenen erhitzten Lösung zu. Nach der Zugabe der Natriumcarboxymethylcellulose mischt man die Suspension mit einer Kolloidmühle 10 Minuten. Man setzt das Rühren 20 Minuten mit einem "Lightnin"-Mischer fort, während man das Polymerisat hydratisieren läßt.

Man mischt die Suspension wieder mit der Kolloidmühle und gibt den Rest an Saccharose zu. Danach gibt man allmählich Magnesiumhydroxidpaste während einer halben Stunde zu. Das Natriumhexametaphosphat löst man vorausgehend in kochendem Wasser und gibt es schnell zu. Die Zitronensäure löst man ebenso vorausgehend in heißem Wasser und gibt sie langsam während 20 Minuten zu.

Man stellt die Kolloidmühle ab und läßt die Suspension auf etwa 30°C abkühlen. Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe gibt man zu und rührt die Suspension mit einem "Lightnin"- Mischer 3 Minuten. Man stellt den "Lightnin"-Mischer ab und stellt das Volumen mit Wasser ein. Man stellt dann den "Lightnin"-Mischer und die Kolloidmühle wieder an und mischt die Suspension 10 Minuten.

Jede der Suspensionen pumpt man durch einen Homogenisierer zu einem Lagerbehälter. Proben werden dann aus dem Lagerbehälter für die Natriumcitratkonzentrationsuntersuchungen dieses Beispiels entnommen. Zu diesem Zweck wird Natriumcitrat in den in den verschieden Tabellen angegebenen Mengen in Form von Granulaten zu der Endsuspension zugegeben. Die Viskositätswerte sind in den Tabellen 6A, 6B und 6C angegeben und weiterhin in den Fig. 1, 2 und 3 ersichtlich.

Im allgemeinen neigen steigende Mengen an Natriumcitrat dazu, die Viskosität der Suspension zu senken, wobei die größte proportionale Abnahme bei geringeren Konzentrationen erfolgt. Wie bei einigen Fig. ersichtlich, führen weitere Zugaben von Natriumcitrat nach dem Winkelpunkt der Kurve nicht zu einer wesentlich weiteren Verringerung der Viskosität. Bei Konzentrationen um den Winkelpunkt der Kurve sind die Suspensionen pharmazeutisch besonders geeignet.

Tabelle 6A

Tabelle 6B

Tabelle 6C

Beispiel 7

Die in Tabelle VII beschriebenen Formulierungen stellt man wie in Beispiel 1 her bis zur Zugabe der Magnesiumhydroxidpaste. Nachdem die Magnesiumhydroxidpaste jeder Formulierung zugegeben ist, gibt man sie in einen Gifford-Wood-Eppenbach- Homo-Mischer und mischt bei voller Rheostatgeschwindigkeit 3 Minuten. Man löst die Zitronensäure voraus in Wasser und gibt sie zur Suspension zu, die man dann 5 Minuten mischt, wonach man den verbleibenden granulierten Zucker zugibt. Nach der Zugabe des Zuckers mischt man die Suspension weitere 2 Minuten.

Man entfernt sie dann aus dem Homo-Mischer und läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen. Das jeweilige Natriumsalz einer organischen Säure, in der in der Tabelle VII angegebenen Art und Menge, löst man in Wasser und gibt die Lösung zu. Im Falle der Formulierung A gibt man kein Salz zu. Man rührt die Suspension mit dem Lightnin-Mischer bei 1000 UpM 5 Minuten. Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe gibt man zu und rührt die Suspension weitere 5 Minuten. Man stellt dann das Volumen mit Wasser ein und mischt die Suspension 3 Minuten.

Die Werte dieses Beispiels zeigen die Wirkung der Natriumsalze von verschiedenen organischen Säuren auf die Viskosität der Suspension. Da die Gegenwart eines solchen Salzes Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, entspricht die Formulierung A nicht diesen Voraussetzungen, sondern wurde nur zu Vergleichszwecken hergestellt.

Tabelle VII

Beispiel 8

Die in Tabelle VIII beschriebenen Formulierungen stellt man in der folgenden Weise her: Sorbitol und Glyzerin werden in einer geringen Menge Wasser vorgelöst. Diese Lösung erhitzt man auf 90°C. Natriumtartrat oder Magnesiumcitrat, je nach der entprechenden Formulierung, löst man in Wasser voraus auf, gibt die Lösung zu der heißen Lösung zu und rührt mit einem Lightnin-Mischer.

Man gibt dann die Magnesiumhydroxidpaste zu und rührt die Suspension mit dem Mischer 5 Minuten. Man überführt das Gemisch in einen Gifford-Wood-Eppenbach-Homo-Mischer und mischt 5 Minuten, gibt den granulierten Zucker zu und mischt die Suspension weitere 5 Minuten

Man entfernt die Suspension aus dem Homo-Mischer und läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen. Nach Kühlen des Gemischs gibt man Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe zu, stellt das Volumen mit Wasser ein und mischt die Suspension 10 Minuten mit dem Lightnin-Mischer.

Die Formulierungen B bis D sind stark thixotrop, man kann aber durch Schütteln leicht gießbare Produkte erhalten. Die Formulierung A ist aber eine dicke Paste, die selbst nach kräftigem Schütteln nicht gießbar ist. Diese Formulierung ist keine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, sondern dient ausschließlich Vergleichszwecken gegenüber den Formulierungen B bis D, die die Viskositäts-verdünnende Wirkung von Natriumtartrat oder Magnesiumcitrat erläutern.

Tabelle VIII

Beispiel 9

Die in Tabelle IX beschriebenen Formulierungen stellt man wie in dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren her, außer daß das jeweilige Phosphatsalz in der in Tabelle IX angegebenen Menge, anstelle von Natriumhexametaphosphat verwendet wird. Die Werte zeigen, daß die in diesem Beispiel verwendeten jeweiligen Phosphatsalze eine Wirkung auf die Suspensionsviskosität haben, die der von Natriumhexametaphosphat ähnlich ist.

Tabelle IX

Beispiel 10

Die in Tabelle X beschriebenen Formulierungen stellt man wie folgt her: Man erhitzt eine geringe Wassermenge auf 90°C, gibt die Natriumcarboxymethylcellulose zu dem heißen Wasser und rührt mit einem Lightnin-Mischer. Man hält den Mischer an, läßt die Lösung 30 Minuten stehen, wobei während dieser Zeit die Natriumcarboxymethylcellulosehydratisierung beendet ist. Nach der Hydratisierung der Natriumcarboxymethylcellulose löst man das Phosphatsalz in der in Tabelle X angegebenen Art und Menge voraus in Wasser und gibt die Lösung zu. Man rührt dann das Gemisch.

Man gibt dann die Magnesiumhydroxidpaste zu und rührt die Suspension mit dem Mischer. Man überführt sie in einen Gifford-Wood-Eppenbach-Homo-Mischer und mischt 5 Minuten.

Man entfernt sie aus dem Homo-Mischer und läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen, gibt Konservierungsmittel zu, stellt das Volumen mit Wasser ein und mischt die Suspension 3 Minuten.

Alle Phosphatsalze haben eine Verdünnungswirkung auf die Suspension. Weil die Gegenwart eines solchen Salzes Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, entspricht die Formulierung A nicht einer Ausführungsform derselben, sondern wurde ausschließlich zu Vergleichszwecken mit den Formulierungen B bis G hergestellt. Obgleich die Formulierung B sehr thixotrop ist, läßt sie sich mit kräftiger Bewegung ausschütteln und ist danach leicht gießbar. Wie zu ersehen ist, sind die Salze der kondensierten Phosphate wirksamer als die einfachen Phosphate und werden daher bevorzugt.

Tabelle X

Beispiel 11

BestandteilProzent

Magnesiumhydroxidpaste 80,01 Sorbitolliquid, USP 22,00 Glyzerin 2,50 Natriumcarboxymethylcellulose 0,30 Natriumhexametaphosphat 0,50 Natriumcitrat·Dihydrat 0,15 Granulierter Zucker 8,00 Konservierungsmittel 0,20 Geschmacksstoffe 0,20 Wasser, qs.

Man führt das Verfahren wie in Beispiel 1 durch, bis zur Zugabe der Natriumcarboxymethylcellulose. Zu diesem Zeitpunkt ist jedoch das Gemisch so dick, daß sich der Lightnin- Mischer nicht mehr drehen kann. Es wird daher in den Gifford- Wood-Eppenbach-Homo-Mischer überführt und 10 Minuten gemischt.

Nachdem die Natriumcarboxymethylcellulose hydratisiert ist, wird das Gemisch in dem Homo-Mischer gemischt und Natriumhexametaphosphat in heißem Wasser vorgelöst. Es wird dann die Lösung dem Gemisch zugegeben und dieses 3 Minuten mit dem Lightnin-Mischer gemischt und danach wird die Magnesiumhydroxidpaste zugegeben und 3 Minuten gerührt.

Man überführt dann das Gemisch dem Homo-Mischer. Nach 5 Minuten Mischen gibt man das Natriumcitrat, das in heißem Wasser vorgelöst wird, zu und gibt dann den Rest an granuliertem Zucker nach 10 Minuten Mischen zu und mischt 5 Minuten weiter.

Man kühlt das Gemisch auf Raumtemperatur ab, kühlt und rührt mit dem Lightnin-Mischer 5 Minuten. Man gibt Konservierungsmittel und Geschmackstoffe zu und rührt danach 5 Minuten. Man stellt dann das Volumen mit Wasser ein und mischt die Suspension ½ Stunde mit dem Lightnin-Mischer.

Proben der oben beschriebenen Suspension werden zur Kontrolle und die Zubereitungen A bis H, wie nachfolgend beschrieben, entnommen.

Die Zubereitungen A bis H sind Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und zeigen, daß die Zugabe einer Säure oder dessen Anhydrid ein Eindicken der Formulierung bewirkt.

Die Formulierungen B bis H sind visköser als die Formulierungen A und es wird damit die stabilisierende Wirkung erläutert, die man durch Zugabe von Polycarbonsäuren erreicht. Im Vergleich zu der Formulierung A haben diese Formulierungen weniger Neigung ein Sediment zu bilden und sind daher pharmazeutisch geeigneter. Die Formulierungen C bis H sind thixotrop, können aber leicht aufgeschüttelt werden.

Tabelle XI

Beispiel 12

Die in Tabelle XII beschriebenen Formulierungen A bis D stellt man nach dem Verfahren von Beispiel 4 her, außer daß in den Formulierungen B bis D das in der Tabelle angegebene anionische polymere Material anstelle von Natriumcarboxymethylcellulose verwendet wird. Die Formulierungen E bis G stellt man in der gleichen Weise wie die Formulierung A bis D her, außer daß ähnlich wie in Beispiel 1 kein Natriumhexametaphosphat zugegeben wird.

Die Werte zeigen die wechselnde Wirksamkeit der oben erwähnten verschiedenen anionischen polymeren Materialien bei der Verringerung der Viskosität der Suspension. Obgleich die Formulierungen B und C thixotrop sind, können sie leicht aufgeschüttelt werden und sind nach einem solchen Schütteln gießbar.

Tabelle XII

Beispiel 13

Die in Tabelle XIII beschriebenen Formulierungen stellt man wie folgt her: Man mischt Glyzerin und Sorbitol in einer Menge, die 15% der Formulierung ausmacht nach dem Verfahren von Beispiel 1 bis zur Zugabe der Magnesiumhydroxidpaste.

Man überführt die Suspension in einen Gifford-Wood-Eppenbach- Homo-Mischer und mischt 5 Minuten. Man löst Natriumhexametaphosphat vorausgehend in heißem Wasser, gibt die Lösung der Suspension zu und mischt. Den Rest an granuliertem Zucker gibt man zu und mischt die Suspension 2 Minuten. Dann gibt man Zitronensäure, vorgelöst in heißem Wasser, der Suspension zu und mischt 1 Minute. Zuletzt gibt man vorausgelöstes Natriumcitrat zu und mischt 1 Minute.

Man entfernt die Suspension aus dem Homo-Mischer und läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen. Man gibt Konservierungsmittel zu und mischt die Suspension 1 Minute mit dem Lightnin- Mischer. Man teilt die Probe in vier gleiche Teile und gibt verschiedene Mengen Aluminiumhydroxidgel, wie in Beispiel 13 angegeben, zu. Man mischt das Gemisch 5 Minuten und gibt weiteres Sorbitol auf QS 100% zu. Jede der Formulierungen A bis D mischt man dann 5 Minuten mit dem Homo- Mischer.

Die Werte in der Tabelle XIII zeigen, daß das Aluminiumhydroxidgel die Viskosität der Suspensionen verringert. Es hat weiterhin eine nützliche Wirkung auf die organoleptischen Eigenschaften, da der alkalische Nachgeschmack verringert wird.

Tabelle XIII

Beispiel 14

Die in Tabelle XIV beschriebene Formulierung stellt man nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren her.
BestandteilProzent

Magnesiumhydroxidpaste 80,01 Glyzerin 2,50 Sorbitolliquid, USP 22,00 Natriumcarboxymethylcellulose 0,30 Natriumhexametaphosphat 0,50 Natriumcitrat·Dihydrat 0,15 Zitronensäure wasserfrei 0,30 Granulierter Zucker 8,00 Konservierungsmittel 0,20 Geschmacksstoffe 0,20 Wasser, qs.

Zu dieser Suspension gibt man aromatisches "Cascara sagrada fluid extract", USP in einer Menge zu, so daß das Cascara sagrada fluid extract 33,3% des Gemischs bildet. Man mischt dann die Mischung mit einem Lightnin-Mischer 5 Minuten.

Dieses Beispiel zeigt eine Formulierung, bei der die konzentrierten Magnesiumhydroxidsuspensionen der vorliegenden Erfindung mit anderen bekannten Laxativen gemischt werden.

Beispiel 15

Die in Tabelle XV beschriebene Formulierung stellt man in der Weise her, daß man nach dem Verfahren von Beispiel 4 verfährt, außer daß "Simethicone" unmittelbar zugegeben wird, bevor die Formulierung auf das Endvolumen gebracht wird. Nach dieser Zugabe rührt man das Gemisch mit dem Lightnin-Mischer 5 Minuten.

Dieses Beispiel zeigt eine Formulierung, bei der die konzentrierten Magnesiumhydroxidsuspensionen der vorliegenden Erfindung mit bekannten Antiblähmitteln kombiniert werden.
BestandteilProzent

Magnesiumhydroxidpaste 80,01 Sorbitolliquid, USP 22,00 Glyzerin 2,50 Natriumcarboxymethylcellulose 0,30 Zitronensäure, wasserfrei 0,30 Natriumcitrat·Dihydrat 0,15 Natriumhexametaphosphat 0,50 Simethicone 2,10 Granulierter Zucker 8,00 Konservierungsmittel 0,20 Geschmacksstoffe 0,20 Wasser, qs.

Beispiel 16

Eine Magnesiummilchformulierung in dreifacher Stärke, wie in Tabelle XVIA beschrieben, stellt man nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren her.
BestandteilProzent

Magnesiumhydroxidpaste 80,01 Sorbitolliquid, USP 22,00 Glyzerin 2,50 Natriumcarboxymethylcellulose 0,30 Zitronensäure, wasserfrei 0,30 Natriumcitrat·Dihydrat 0,15 Natriumhexametaphosphat 0,50 Granulierter Zucker 8,00 Konservierungsmittel 0,20 Geschmacksstoffe 0,20 Wasser, qs.

Einen Teil der oben beschriebenen Suspension verwendet man dann in der in Tabelle XVIB beschriebenen Formulierung.
BestandteilProzent

Magnesiumoxidmilch in 3-facher Stärke 66,7 Mineralöl USP 25,0 TWEEN 65 2,5 Konservierungsmittel 0,07 Wasser, qs.

Bei der Herstellung der Formulierung von Tabelle XVIB erhitzt man das Mineralöl auf 50°C. Man bringt dann TWEEN 65 in dem heißen Mineralöl zur Schmelze. Nachdem das TWEEN geschmolzen ist, überführt man das Gemisch in einen Waring- Mischer und gibt Magnesiumoxidmilch in dreifacher Stärke langsam zu. Diese Kombination mischt man 5 Minuten, gibt ausreichend Wasser auf QS zu und mischt dann erneut 2 Minuten.

Dieses Beispiel zeigt eine Formulierung mit einer geringen Menge an Mineralöl, wobei der Rest in erster Linie eine konzentrierte Magnesiumhydroxidsuspension nach der vorliegenden Erfindung ist. Diese Kombination ist ein besonders geeignetes Produkt mit einem bedeutend geringeren Flüssigkeitsvolumen, als dies hier bisher möglich war.

Beispiel 17

Eine konzentrierte antazide Formulierung, wie in Tabelle XVII beschrieben, stellt man nach dem Verfahren von Beispiel 4 her, außer daß man Aluminiumhydroxidgel unmittelbar nach dem Natriumhexametaphosphat zugibt und 3 Minuten mischt.
BestandteilProzent

Aluminiumhydroxid gepreßtes Gel 50,00 Magnesiumhydroxidpaste 27,00 Sorbitolliquid, USP 22,00 Glyzerin 2,50 Granulierter Zucker 8,00 Natriumcarboxymethylcellulose 0,30 Natriumhexametaphosphat 0,50 Natriumcitrat·Dihydrat 0,15 Zitronensäure, wasserfrei 0,30 Konservierungsmittel 0,12 Geschmacksstoffe 0,20 Wasser, qs.

VISKOSITÄT (Dial-Ablesung)

30 UpM36,9 3 UpM23,0 6 UpM27,0 12 UpM30,7 30 UpM38,8 60 UpM49,4

Wie aus den vorausgehenden Beispielen zu ersehen ist, hat die Gegenwart einer organischen Polycarbonsäure eine nützliche Wirkung auf die Stabilität der konzentrierten Suspensionen der vorliegenden Erfindung. Es wurde unerwartet gefunden, daß die Zugabe geringer Mengen dieser Materialien deren Viskosität erhöht. Obgleich dies als solches nicht erwünscht ist, wird dieser Nachteil aufgehoben durch den Vorteil einer größeren Stabilität. Zu diesem Zweck ist im allgemeinen jede lösliche Polycarbonsäure, gesättigt oder ungesättigt, mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen geeignet. Zu Beispielen geeigneter Polycarbonsäuren gehören Zitronensäure, Apfelsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und Bernsteinsäure.

Im Hinblick auf die in den Beispielen dargestellten Ergebnissen ist zu ersehen, daß die verschiedenen Gegenstände der Erfindung erreicht und weitere vorteilhafte Ergebnisse erzielt werden.

Es ist darauf hinzuweisen, daß verschiedene Änderungen der oben beschriebenen Produkte und Verfahren vorgenommen werden können, ohne von dem Erfindungsgedanken abzuweichen.

Zusammenfassend betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutisch besonders geeignete konzentrierte Magnesiummilchsuspension oder -emulsion fließbarer Konsistenz, deren wesentliche Bestandteile Magnesiumhydroxidpaste und eine wirksame Menge eines wasserlöslichen pharmazeutisch geeigneten Mittels ist, wobei das Mittel ein Alkalimetall- oder Ammoniumsalz einer Phosphorsäure, ein Alkalimetall- oder Ammoniumsalz einer Polycarbonsäure und/oder ein Alkalierdmetallsalz einer Polycarbonsäure ist und dieses Mittel in einer so wirksamen Menge eingesetzt wird, daß die Zubereitung eine fließbare Konsistenz aufweist.

Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Magnesiumhydroxidpaste in Form einer Zubereitung fließbarer Konsistenz, worin die wirksame Menge des oben erwähnten Mittels bestimmt ist, man das Mittel voraus löst, der Paste zugibt und die Mischung innig mischt, so daß das erhaltene Gemisch eine fließbare Konsistenz aufweist.

Claims

1. Fließfähige, wäßrige, oral verabreichbare Antacid- Zubereitung auf der Basis einer Magnesiumhydroxid-Suspension, die neben Magnesiumhydroxid ein wasserlösliches anionisches Polymerisat und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie

(a) 16 bis 24 Gewichtsprozent/Volumen Magnesiumhydroxid,
(b) 0,1 bis 1,4 Gewichtsprozent/Volumen eines wasserlöslichen, anionischen Polymerisats, ausgewählt aus der Gruppe Natriumcarboxymethylcellulose, Alginsäurederivate und Carrageenin,
(c) 0,10 bis 4,00 Gewichtsprozent/Volumen eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels, ausgewählt aus der Gruppe der Alkali- und Ammoniumsalze von Phosphorsäuren und der Akali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze von Polycarbonsäuren aus der Gruppe Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure und deren Gemische,

enthält.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner 2 bis 5 Gewichtsprozent/Volumen Aluminiumhydroxid-Naßgel enthält.