DE69620220T2

DE69620220T2 - Antibakterielles mittel zur oralen verabreichung

Info

Publication number: DE69620220T2
Application number: DE69620220T
Authority: DE
Inventors: Kenichi Abe; Toshihiro Kikkoji; Chikako Murakami; Masato Ota; Hiroyuki Yamaguchi
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1995-10-13
Filing date: 1996-10-14
Publication date: 2002-11-28
Anticipated expiration: 2016-10-15
Also published as: KR19990064137A; HUP9900609A2; ATE214930T1; BR9610836A; AR004014A1; WO1997013516A1; EP0862915A4; DE69620220D1; HU224922B1; CN1102046C; PT862915E; US5958915A; TW458778B; CA2234426A1; HUP9900609A3; EP0862915B1; CA2234426C; EP0862915A1; KR100311576B1; ES2174109T3

Description

Diese Erfindung betrifft eine neue, zur Verwendung durch orale Verabreichung vorgesehene, antibakterielle Zusammensetzung von Cefditorenpivoxil, die für Patienten bei oraler Verabreichung einen reduzierten oder minimierten bitteren Geschmack besitzt und in Wasser schnell löslich ist und deren Cefditoren-Komponente auch eine hohe Aufnahmefähigkeit durch den Verdauungstrakt erreicht und deren Zusammensetzung ein Gemisch aus Cefditorenpivoxil mit einem Anteil eines pharmazeutisch verträglichen und wasserlöslichen Caseinsalzes umfasst. Diese Erfindung betrifft ebenfalls eine neue, zur Verwendung durch orale Verabreichung vorgesehene, antibakterielle Zusammensetzung von Cefditorenpivoxil, die für Patienten bei oraler Verabreichung einen reduzierten oder minimierten bitteren Geschmack besitzt und in Wasser schnell löslich ist und dessen Cefditoren-Komponente auch eine hohe Aufnahmefähigkeit durch den Verdauungstrakt erreicht und die weiterhin in der Lage ist, eine hohe Löslichkeitsrate der Cefditorenpivoxil- Komponente in Wasser aufrecht zu erhalten, sogar nachdem die Zusammensetzung bei erhöhter Temperatur aufbewahrt wurde, und deren Zusammensetzung eine Mischung aus Cefditorenpivoxil mit einem Anteil des wasserlöslichen Caseinsalzes und einem Anteil eines pharmazeutisch verträglichen und wasserlöslichen Polyphosphorsäuresalzes umfasst. Diese Erfindung schließt weiterhin ein Verfahren zur Verminderung des bitteren Geschmacks von Cefditorenpivoxil und zur Erhöhung der Löslichkeitsrate von Cefditorenpivoxil in Wasser ein, wobei das Verfahren das Vermischen von Cefditorenpivoxil mit einem Anteil eines pharmazeutisch verträglichen und wasserlöslichen Caseinsalzes umfasst.

HINTERGRUNDWISSEN

Cefditoren ist eine Cephem-Verbindung, die durch folgende Formel (A) dargestellt wird:
und als (+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4- methylthiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure bezeichnet wird. Diese Cephem-Verbindung, die allgemein als "Cefditoren" bezeichnet wird, wird in den Patentschriften des Japanischen Patents Nr. 1698887 (Japanische Patentveröffentlichung "Kokoku" Nr. Hei-3-64503 veröffentlicht am 7. Oktober 1991), des US. Patents Nr. 4,839,350 und des Europäischen Patents Nr. 0175610 auch als 7-[2- Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3- cephem-4-carbonsäure(syn-Isomer, cis-Isomer) bezeichnet. Ein Pivaloyloxymethylester von Cefditoren, bei dem die 2-Carboxylgruppe der genannten Cephem-Verbindung mit einer Pivaloyloxymethylgruppe verestert wurde, um die Aufnahmefähigkeit der Cephem- Verbindung über den Weg des Verdauungstraktes nach oraler Verabreichung zu erhöhen (die Aufnahmefähigkeit der Cephem-Verbindung in dieser Bedeutung wird hierin nachfolgend manchmal einfach als "orale Aufnahmefähigkeit" bezeichnet), ist eine Vorstufe des Arzneistoffs, der unter dem allgemeinen Namen "Cefditorenpivoxil" bekannt ist. Diese Vorstufe der Arzneistoffverbindung wird durch die folgende Formel (B) dargestellt:
und hat die chemische Bezeichnung "(-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure 2,2-Dimethylpropionyloxymethylester".
Es wird allgemein angenommen, dass wenn solch eine medizinische Verbindung (hierin nachfolgend einfach mit Arzneistoff bezeichnet), die im wesentlichen in Form einer Säure vorliegt, an deren Säuregruppe mit einer einen Ester bildenden Gruppe verestert wurde, die resultierende Esterverbindung eine erhöhte oder, verbesserte Lipophilität durch die Veresterung erreichen kann, um die Membranpermeabilität des Arzneistoffs im Verdauungstrakt zu erhöhen, wobei die resultierende Esterverbindung eine Erhöhung ihrer Aufnahmefähigkeit im Verdauungstrakt erreichen kann, nämlich eine erhöhte orale Aufnahmefähigkeit, als genau wie diejenige des ursprünglichen Medikaments in der Säure- Form. Allerdings steht, wie allgemein bekannt ist, die Aufnahmefähigkeit eines Arzneistoffs im Verdauungstrakt in engem Zusammenhang zur Wasserlöslichkeit des Arzneistoffs. Der veresterte Arzneistoff kann aufgrund seiner erhöhten Lipophilität reduzierte Eigenschaften in Bezug auf die Löslichkeit des Arzneistoffs hinsichtlich dessen Benetzbarkeit mit Wasser, dessen Dispergierbarkeit in Wasser und anderem besitzen. Daher sind einige Probleme aufgetreten dadurch dass die Veresterung einer medizinischen Verbindung nicht notwendigerweise eine Erhöhung oder Verbesserung der Aufnahmefähigkeit der Verbindung im Verdauungstrakt in ausreichendem Maß erreichen kann.
In JP-2-225 423 wurde vorgeschlagen die Bioverfügbarkeit einiger kaum löslicher Arzneimittel wie Prednisolon, Betamethason, Diazepam, Diclofenac, Phenytoin und Digoxin durch die Verwendung eines Casein-Hydrolysats, erhalten durch die Hydrolyse von Casein bei einem Verhältnis von 3% oder mehr, als wasserlösliche Trägersubstanz zu verbessern, aber es existiert keine Referenz auf irgendein anderes kaum lösliches Arzneimittel wie Cefditorenpivoxil.
Cefditoren, die antibakteriell aktive Spezies, weist selbst keinen bitteren Geschmack bei dessen oraler Verabreichung auf, während Cefditorenpivoxil in der Esterform, die Vorstufe des Arzneistoffs, einen stark bitteren Geschmack aufweisen kann, der für die Patienten, denen er oral verabreicht wird, unangenehm ist. Daher besteht eine starke Nachfrage den bitteren Geschmack von Cefditorenpivoxil in einem solchen Ausmaß zu reduzieren oder zu minimieren, dass die orale Verabreichung von Cefditorenpivoxil für die Patienten erträglich ist. Auf der anderen Seite wurde um gewisse Probleme zu lösen, die die orale Aufnahmefähigkeit von Cefditorenpivoxil betreffen, vor einigen Jahren eine Formulierung vorgeschlagen, bei der Cefditorenpivoxil mit einem Cyclodextrin oder einer Hydroxypropylcellulose, eine der wasserlöslichen Cellulosederivate mit hohen Molekulargewichten gemischt wird (Japanische Patentanmeldung erste Veröffentlichung "Kokai" Nr. Hei-1-268637 und Nr. Hei-7-17866). Aber die Zugabe von Cyclodextrin zu Cefditorenpivoxil kann die Bildung eines wasserlöslichen Komplexes von Cefditorenpivoxil mit Cyclodextrin mit sich bringen, der einen staken Anstieg der Löslichkeit von Cefditorenpivoxil selbst in Wasser mit sich bringt und dadurch hochgradig den bitteren Geschmack, der nur dem Arzneistoff Cefditorenpivoxil zuzuschreiben ist, verstärkt. Der hochgradig verstärkte bittere Geschmack dieses Medikaments, der durch die Zugabe von Cyclodextrin herbeigeführt wird, kann bei Patienten, denen die oben beschriebene Formulierung, die die Mischung von Cefditorenpivoxil mit Cyclodextrin einschließt, oral verabreicht wird, zu großen Schwierigkeiten führen.
Um die orale Aufnahmefähigkeit von Cefditorenpivoxil durch die Zugabe von Hydroxypropylcellulose zu verbessern ist es notwendig, dass, die Menge der Hydroxypropylcellulose, die zu Cefditorenpivoxil gegeben und damit vermischt wird, deutlich stärker erhöht wird, als die üblichen Mengen Hydroxypropylcellulose, die herkömmlicherweise in einer Menge von 1 Gew.-% als Bindemittel zugegeben wird oder mehr oder weniger auf Basis des Gesamtgewichts der Formulierung, die Cefditorenpivoxil und die Hydroxypropylcellulose umfasst, als herkömmliches Bindemittel verwendet wird. Wenn eine deutlich erhöhte Menge Hydroxypropylcellulose zu Cefditorenpivoxil gegeben und damit vermischt wurde, kann sich die Wirkung der zugegeben Hydroxypropylcellulose als Bindemittel stark herausstellen.
Um die starke Wirkung der Hydroxypropylcellulose, wie sie in den deutlich erhöhten Mengen eingearbeitet wurde, als Bindemittel zu unterdrücken, ist es notwendig, auch die Menge eines Disintegrators, der dem Cefditorenpivoxil zugesetzt wird, deutlich zu erhöhen, so dass die Zerfallsfähigkeit der Tabletten-Zubereitung oder der Granula-Zubereitung, die sie daraus formuliert wurde, in einem vernünftigen Maß zu erhalten. Diese Notwendigkeit würde zu anderen Problemen führen, wie dass die resultierende Tabletten-Zubereitung oder Granula- Zubereitung unhandliche Ausmaße annehmen dürfte und es für die Patienten schwierig sein dürfte, sie oral einzunehmen. Außerdem kann die Zugabe von Hydroxypropylcellulose zu Cefditorenpivoxil ein Problem mit sich bringen, wie dass der Wasserbestandteil, der in der Zubereitung, die das Gemisch von Cefditorenpivoxil mit Hydroxypropylcellulose einschießt, vorhanden ist, schwer daraus zu entfernen ist, und daher kann der Wassergehalt der genannten Zubereitungen nicht minimiert werden, so dass der Wassergehalt auf nachteilige Weise eine mögliche Abnahme der Stabilität des aktiven Arzneistoffbestandteils, der in den genannten Zubereitungen vorhanden ist, bewirkt. Darüber hinaus ist das Verfahren des Mischens von Cefditorenpivoxil mit Hydroxypropylcellulose im wesentlichen nicht in der Lage, den bitteren Geschmack von Cefditorenpivoxil selbst in zufriedenstellendem vollem Ausmaß zu vermindern.
Derweil sind bereits verschiedene Methoden, den bitteren Geschmack von medizinischen Zusammensetzungen oder Formulierungen, die eine Arzneistoffverbindung mit einem bitteren Geschmack enthalten, zu verbergen oder zu vermindern allgemein bekannt. Zum Beispiel schließen die bekannten Methoden zum Verbergen des bitteren Geschmacks einer Arzneistoffverbindung eine Methode ein, bei der die Oberflächen der Partikel der Arzneistoffverbindung mit einer Hüllschicht überzogen werden. Diese Methode des Überziehens von Partikel-Oberflächen der Arzneistoffverbindung mit der Hüllschicht kann in geeigneter Weise bei den Zubereitungen in Tablettenform angewendet werden. Wenn diese Methode jedoch bei den Zubereitungen in Granula-Form oder FeinGranula-Form angewendet wird, können Nachteile der Art auftreten, dass die Oberflächen der so überzogenen Granula oder feinen Granula rau werden und unangenehme Gefühle für Mund und Zunge bewirken, und dass die Schritte zur Herstellung der so mit der Schicht überzogenen Granula oder feinen Granula kompliziert sind, und so weiter. Eine Methode, bei der der Arzneistoff mit einem bitteren Geschmack mit einem Süßstoff oder einem Geschmacksstoff vermischt wird, kann ebenfalls verwendet werden, aber diese Methode ist nicht ausreichend wirksam. Dementsprechend besteht jetzt ein herausragender Bedarf, eine neue und viel wirksamere Maßnahme bereitzustellen, um die Probleme zu lösen, dass der bittere Geschmack eines Arzneistoffs, der einen bitteren Geschmack besitzt, auf ein für die Patienten annehmbares Maß reduziert oder minimiert werden soll.
Die gegenwärtigen Erfinder haben jetzt umfangreiche Forschungen betrieben in einem Versuch, eine neue und oral verabreichbare Zubereitung von Cefditorenpivoxil bereit zu stellen, die Cefditorenpivoxil als wirksamen Arzneistoff enthält, aber keinen unangenehmen stark bitteren Geschmack für die Patienten bei der oralen Verabreichung hat und die ebenfalls eine hohe Aufnahmefähigkeit des Cefditoren-Bestandteils im Verdauungstrakt besitzt, nämlich eine erhöhte orale Aufnahmefähigkeit des Cefditoren-Bestandteils. Als Ergebnis umfangreicher Forschungen haben die gegenwärtigen Erfinder jetzt herausgefunden, dass eine Zubereitung, die ein Gemisch von Cefditorenpivoxil mit einem vorgeschriebenen Anteil von wasserlöslichem Caseinsalz umfasst, eine verbesserte Dispergierbarkeit der genannten Zubereitung in Wasser besitzen kann und somit eine bemerkenswerte Erhöhung der Löslichkeitsrate der Cefditorenpivoxil-Komponente der Zubereitung in Wasser, sowie eine bemerkenswerte Erhöhung der Konzentration der Cefditorenpivoxil-Komponente, der durch die Lösung des genannten Bestandteils in Wasser für eine vorher festgelegte Zeitspanne erlangt werden kann, erreicht werden kann, und dass folglich die genannte Zubereitung, die das Gemisch von Cefditorenpivoxil mit dem vorgeschriebenen Anteil des wasserlöslichen Caseinsalzes umfasst, eine Erhöhung der oralen Aufnahmefähigkeit des Cefditoren- Bestandteils bei oraler Verabreichung von lediglich Cefditorenpivoxil alleine hinaus, bewirken kann, wenn die Zubereitung auf oralem Weg verabreicht wird. Das Caseinsalz, wie es in der Zubereitung, die das Gemisch von Cefditorenpivoxil mit dem Caseinsalz umfasst, eingearbeitet wurde, besitzt die Eigenschaft, dass das Caseinsalz Casein-Mizellen bildet, wenn das genannte Caseinsalz in Wasser gebracht wird. Die gegenwärtigen Erfinder vermuten, dass die Bildung der Mizellen des Caseins in Wasser den Cefditorenpivoxil- Bestandteil in Bezug auf die oben erwähnten Punkte in vorteilhafter Weise beeinflusst, so dass folgendes erreicht wird: die erhöhte Dispergierbarkeit der Zubereitung in Wasser, die erhöhte Löslichkeitsrate der Cefditorenpivoxil-Komponente von der Zubereitung in das Wasser und die erhöhte Konzentration der in Wasser gelösten Cefditorenpivoxil- Komponente, der durch die Lösung des Bestandteils in das Wasser für eine festgelegte Zeit erreicht werden kann, sowie der verminderte bittere Geschmack der Cefditorenpivoxil- Komponente.
Weiterhin haben die gegenwärtigen Erfinder ebenfalls herausgefunden, dass die Einarbeitung des wasserlöslichen Caseinsalzes in die genannte Zubereitung in der Lage ist, den bitteren Geschmack von Cefditorenpivoxil selbst stark zu vermindern oder zu minimieren. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse haben die gegenwärtigen Erfinder jetzt die vorliegenden Erfindungen, die hierin nachfolgend detaillierter beschrieben werden, vollbracht.
Gemäß einem ersten Aspekt dieser Erfindung wird daher eine antibakterielle Zusammensetzung von Cefditorenpivoxil zur Verwendung bei der oralen Verabreichung bereit gestellt, die einen reduzierten bitteren Geschmack, eine erhöhte Dispergierbarkeit der Zusammensetzung in Wasser und eine erhöhte Löslichkeitsrate der Cefditorenpivoxil- Komponente in Wasser besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Gemisch aus Cefditorenpivoxil mit einem Anteil eines pharmazeutisch verträglichen und wasserlöslichen Caseinsalzes umfasst.
Das Caseinsalz, das in die Zusammensetzung dieser Erfindung eingearbeitet wird, kann irgendein Salz der bekannten und wasserlöslichen Caseinsalz-Materialien sein und ist nicht auf eine bestimmte Art Caseinsalz beschränkt. Jedoch sind Natriumcaseinat und Kaliumcaseinat als wasserlösliches Caseinsalz bevorzugt, da sie eine hohe Wasserlöslichkeit besitzen. Stärker bevorzugt kann die Zusammensetzung dieser Erfindung ein Natriumcaseinat enthalten, das dadurch erhalten wurde, dass frisch entrahmte Milch als Rohmaterial verwendet wurde, Casein-Quark davon abgetrennt wurde, der Casein-Quark neutralisiert wurde und dann das resultierende Milchprotein-Material sprühgetrocknet wurde, das reduzierten Geschmack und Farbe besitzt. Es ist zulässig, dass das Caseinsalz, das in der Zusammensetzung dieser Erfindung verwendet wird, einen geringen oder kleinen Anteil an Casein selbst enthält.
In der Zusammensetzung dieser Erfindung kann die Menge Caseinsalz, wie sie hierin eingearbeitet wird, so beschaffen sein, dass der Anteil des Caseinsalzes 0,1 Teile oder mehr pro 1 Teil Cefditorenpivoxil auf Gewichts-Basis beträgt, um sicherzustellen, dass der bittere Geschmack von Cefditorenpivoxil signifikant vermindert wird. Jedoch kann der Gewichtsanteil des Cefditorenpivoxil zum Caseinsalz in der Zusammensetzung bevorzugt in einem Bereich von 1 : 0,4 bis 1 : 4 liegen, insbesondere in einem Bereich von 1 : 0,6 bis 1 : 2, um sicherzustellen, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine hohe Dispergierbarkeit im Wasser der Zubereitungen, die aus der Zusammensetzung hergestellt wurde, besitzt und ebenfalls eine erhöhte Löslichkeitsrate der Cefditorenpivoxil-Komponente in Wasser, sowie einen erhöhten Prozentsatz an Lösung der Cefditorenpivoxil-Komponente von der Zusammensetzung in Wasser für eine vorher festgelegte Zeitspanne von z. B. 60 Minuten. Diese Zusammensetzung kann hier nicht die erwünschte hohe Löslichkeit der resultierenden Zubereitung und den erwünschten hohen Prozentsatz von Lösung des Arzneimittel in Wasser aufweisen, wenn der Anteil des Caseinsalzes, der in die Zusammensetzung eingearbeitet wird, weniger als 0,1 Teile pro 1 Teil Cefditorenpivoxil beträgt. Andererseits treten Probleme auf wenn der Anteil von Caseinsalz, der in die Zusammensetzung eingearbeitet wird, die obere Grenze davon überschreitet, nämlich größer als 4 Teile pro 1 Teil Cefditorenpivoxil wäre, sodass die von dieser Zusammensetzung hergestellten Zubereitungen ein übermäßig unhandliches Volumen aufweisen würden und von den Patienten sehr schwierig oral eingenommen werden könnten. Aus diesen Gründen ist es wünschenswert, dass das Gewichtsverhältnis von Cefditorenpivoxil zu Caseinsalz im Bereich von 1 : 0,4 bis 1 : 4 liegt, wie oben dargelegt wurde.
Bei der Herstellung der oral verabreichbaren Zubereitungen der Zusammensetzung gemäß dieser Erfindung sind der Art der Formulierung der resultierenden Zubereitung und den verfügbaren Methoden zur Herstellung der Zubereitung keine speziellen Beschränkungen auferlegt. Zum Beispiel ist es möglich, mithilfe aller herkömmlichen Methoden eine oral verabreichbare Zubereitung wie Tabletten, Granula, trockene Syrupe, Pulver, Kapseln und ähnliches von der Zusammensetzung dieser Erfindung herzustellen.
Des weiteren ist es machbar und vorzuziehen, dass die Zusammensetzung dieser Erfindung weiterhin einen oder mehrere Exzipienten wie Saccharose, Lactose, D-Mannit, Kartoffelstärke, Xylit, D-Sorbit und dergleichen, sowie ein oder mehrere Sprengmittel (Disintegratoren) wie Natriumcarboxymethylstärke, Crospovidon, Croscarmellose-Natrium, Carmellose-Calcium, eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, eine teilweise vorgelatinierte Stärke, kristalline Cellulose und dergleichen zu dem Zweck enthält, die Zerfallsfähigkeit und Dispergierbarkeit der Zubereitungen, die aus der Zusammensetzung dieser Erfindung hergestellt wurden, weiter zu verbessern. Die Menge an Sprengmittel Disintegrator(en), wie sie weiterhin in der Zusammensetzung eingearbeitet wurde(n), kann sich im Bereich von 0 bis 45 Gew.-%, auf Grundlage des Gesamtgewichts der Zusammensetzung, oder der oralen Zubereitungen, die aus der genannten Zusammensetzung hergestellt wurden, befinden. Wenn der gegebene Anlass erfordert die Zusammensetzung dieser Erfindung nach Bedarf weiterhin einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Zusätze wie Bindemittel, Süßstoff, Geschmacksstoff, Gleitmittel, Antiseptikum, Geschmacksverbesserer, Färbemittel und dergleichen enthalten.
Weiterhin sind die gegenwärtigen Erfinder fortgefahren, Untersuchungen zur Lagerungsstabilität der antibakteriellen Zusammensetzung gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung, anzustellen.
Und die gegenwärtigen Erfinder haben dann herausgefunden, dass wenn die Zusammensetzung des ersten Aspekts dieser Erfindung lange Zeit, z. B. 2 bis 3 Monate bei erhöhter Temperatur von z. B. 40ºC, gelagert wurde, die Löslichkeitsrate der Cefditorenpivoxil-Komponente in Wasser von der so gelagerten Zusammensetzung, so wie die Konzentration der Cefditorenpivoxil-Komponente im Wasser, die durch Lösen des Bestandteils in Wasser von der so gelagerten Zusammensetzung für eine vorher festgelegte Zeit, inakzeptabel erniedrigt sein kann, verglichen mit denjenigen, die zum Zeitpunkt unmittelbar nachdem die Zusammensetzung des ersten Aspekts dieser Erfindung durch Vermischen der notwendigen Zutaten, nämlich Cefditotenpivoxil, des Caseinsalzes und der (die) wahlweise erforderliche(n) Zusatz (Zusätze) zubereitet wurde, erreicht werden können.
Um dieses Problem zu lösen haben die gegenwärtigen Erfinder weitere Untersuchungen angestellt und waren durch die folgende Entdeckung erfolgreich. Folglich haben die gegenwärtigen Erfinder herausgefunden, dass wenn ein Anteil eines pharmazeutisch verträglichen und wasserlöslichen Polyphosphorsäuresalzes zusätzlich in die Zusammensetzung des ersten Aspekts dieser Erfindung eingearbeitet wird, und wenn die so durch Einarbeitung des wasserlöslichen Polyphosphorsäuresalzes zubereitete Zusammensetzung für einen Zeitraum von mehr als 3 Monate bei einer erhöhten Temperatur von 40ºC gelagert wurde, zeigt dieselbe Zusammensetzung nach der Lagerung bei 40ºC für den langen Zeitraum weder eine inakzeptable Erniedrigung der Löslichkeitsrate der Cefditorenpivoxil-Komponente von der gelagerten Zusammensetzung in Wasser, noch irgendeine inakzeptable Erniedrigung der Konzentration der Cefditorenpivoxil-Komponente im Wasser, die durch Lösen des genannten Bestandteils der für die vorher festgelegte Zeitspanne gelagerten Zusammensetzung in Wasser erreicht werden kann.
Daher wird in einem zweiten Aspekt dieser Erfindung eine antibakterielle Zusammensetzung von Cefditorenpivoxil zur Verwendung durch orale Verabreichung bereitgestellt, die einen vermindert bitteren Geschmack besitzt, und die eine erhöhte Dispergierbarkeit der Zusammensetzung und eine erhöhte Löslichkeitsrate der Cefditorenpivoxil-Komponente in Wasser besitzt, und ebenfalls in der Lage ist, eine hohe Löslichkeitsrate der Cefditorenpivoxil-Komponente im Wasser nach Lagerung der Zusammensetzung bei erhöhter Temperatur aufrecht zu erhalten, dadurch charakterisiert, dass die Zusammensetzung eine Mischung aus Cefditorenpivoxil mit einem Anteil eines pharmazeutisch verträglichen und wasserlöslichen Caseinsalzes und einem Anteil eines pharmazeutisch verträglichen und wasserlöslichen Polyphosphorsäuresalzes umfasst.
In der Zusammensetzung gemäß dem zweiten Aspekt dieser Erfindung kann das Caseinsalz, das in der Zusammensetzung vorhanden ist, vorzugsweise Natriumcaseinat und Kaliumcaseinat sein, ähnlich der Zusammensetzung des ersten Aspekts dieser Erfindung, und auch das Gewichtverhältnis der Cefditorenpivoxil-Komponente zum Caseinsalz ist vorzugsweise in einem Bereich von 1 : 0,4 bis 1 : 4, insbesondere in einem Bereich von 1 : 0,6 bis 1 : 2.
Die Zusammensetzung gemäß dem zweiten Aspekt dieser Erfindung kann vorzugsweise das Caseinsalz und das wasserlösliche Polyphosphorsäuresalz in solchen Anteilen enthalten, dass sich der Gewichtsanteil des Caseinsalzes zu dem Polyphosphorsäuresalz in einem Bereich von 1 : 0,02 bis 1 : 0,06 befindet, insbesondere in einem Bereich von 1 : 0,02 bis 1 : 0,05, um sicherzustellen, dass die Zusammensetzung des zweiten Aspekts dieser Erfindung die gewünschten guten Eigenschaften in Bezug auf die Lösung der Cefditorenpivoxil-Komponente der Zusammensetzung in Wasser auch nach Lagerung der Zusammensetzung bei erhöhter Temperatur für lange Zeit aufweist und beibehält.
Daher kann durch Anpassen des in der Zusammensetzung des zweiten Aspekts dieser Erfindung vorhandenen Anteils des Polyphosphorsäuresalzes, so dass das Gewichtsverhältnis des Caseinsalzes zu dem Polyphosphorsäuresalz im Bereich von 1 : 0,02 bis 1 : 0,06 ist, dieselbe Zusammensetzung dazu in der Lage sein, solche Charakteristika beizubehalten, dass verhindert werden kann, dass deren ursprüngliche hohe Löslichkeitsrate der Cefditorenpivoxil-Komponente der Zusammensetzung in Wasser und die ursprünglich hohe Konzentration der Cefditorenpivoxil-Komponente in Wasser, die durch Lösen des genannten Bestandteils der Zusammensetzung in Wasser für den vorher festgelegten Zeitraum erreicht werden kann, auf ein unakzeptables Maß vermindert werden, niedriger als diejenigen, die bei einer soeben hergestellten Zusammensetzung erreicht werden, sogar wenn dieselbe Zusammensetzung bei erhöhter Temperatur für den langen Zeitraum gelagert wurde.
Das wasserlösliche Polyphosphorsäuresalz, das in der Zusammensetzung des zweiten Aspekts dieser Erfindung eingearbeitet ist, kann vorzugsweise ein reines Natrium- oder Kaliumtripolyphosphat sein. Aber es kann ein käuflich erwerbbares Natrium- oder Kaliumpolyphosphat sein, das gewöhnlich aus Natrium- oder Kaliumtripolyphosphat als Hauptbestandteil nebst geringer Mengen Natrium- oder Kaliumpyrophosphat, Natrium- oder Kaliumtrimetaphosphat und hochgradig polymerisiertem Natrium- oder Kaliumphosphat besteht.
Wenn Die Zusammensetzung des zweiten Aspekts dieser Erfindung das Caseinsalz und das Polyphosphorsäuresalz in einem solchen Verhältnis des ersteren zum letzteren von 1 : 0,02 bis 1 : 0,04, bezogen auf Gewicht, enthält, ist die Zerfallsfähigkeit der selben Zusammensetzung leicht verbessert gegenüber der einer solchen Zusammensetzung, die kein Polyphosphorsäuresalz enthält. Derweil wenn der Anteil des eingearbeiteten Polyphosphorsäuresalzes höher als die Obergrenze von 0,06 Anteilen pro 1 Anteil Caseinsalz ist, kann die Zerfallsfähigkeit der Zusammensetzung, die solch einen überschüssigen Anteil des Polyphosphorsäuresalzes enthält, vermindert sein, weil das Bindevermögen des Polyphosphorsäuresalzes selbst auf unerwünschte Weise zu stark zunimmt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass das Vorhandensein von Polyphosphorsäuresalz, das in die Zusammensetzung dieser Erfindung eingearbeitet ist, die Funktion des Caseinsalz- Bestandteils, den bitteren Geschmack der Cefditorenpivoxil-Komponente in der Zusammensetzung zu vermindern, im wesentlichen nicht negativ beeinflusst.
Die Zusammensetzung des zweiten Aspekts dieser Erfindung kann auf jegliche bekannte Weise hergestellt werden, zum Beispiel einfach durch Vermischen des Cefditorenpivoxils, des Caseinsalzes, des (der) wahlweise einzuarbeitenden Zusatzes (Zusätze) und des Polyphosphorsäuresalzes miteinander, wobei ein gleichförmiges pulvriges Gemisch erhalten wird. Wenn dieselbe Zusammensetzung in Form von Granula hergestellt werden soll, ist es möglich, Cefditorenpivoxil mit dem Caseinsalz und dem (den) wahlweise einzuarbeitenden Zusatz (Zusätzen) zu vermischen, dann zu dem resultierenden pulvrigen Gemisch eine wässrige Lösung des Polyphosphorsäuresalzes zuzugeben, und zum Schluss das resultierende Gemisch mithilfe irgendeiner bekannten Nassgranulationsmethode zu Granula zu formen. Die so erhaltenen Granula können dann mithilfe einer bekannten Tablettenherstellungsmethode zu Tabletten geformt werden. Es ist ebenfalls möglich, dass zuerst ein gleichförmiges Gemisch umfassend Cefditorenpivoxil, dem Caseinsalz und den wahlweise zugefügten Additiven hergestellt wird und dann mithilfe einer bekannten Nassgranulationsmethode zu Granula geformt wird, anschließend die Granula getrocknet werden, und dann die getrockneten Granula mit einer wässrigen Lösung des Polyphosphorsäuresalzes besprüht werden, und zum Schluss die Granula dehydriert werden.
Die Zusammensetzung des zweiten Aspekts dieser Erfindung kann natürlich zusätzlich und wahlweise einen oder mehrere Zusätze wie Sprengmittel (Disintegratoren), Exzipienten, Gleitmittel und dergleichen, die dieselben wie die hierin vorstehend für den ersten Aspekt dieser Erfindung erwähnten sein können, enthalten.
Außerdem ist, wie aus den Beschreibungen, die hierin vorstehend für den ersten Aspekt dieser Erfindung abgegeben wurden, ersichtlich sein wird, das Vermischen von Cefditorenpivoxil mit einem Anteil eines pharmazeutisch verträglichen und wasserlöslichen Caseinsalzes in der Lage, den bitteren Geschmack von Cefditorenpivoxil selbst auf ein Ausmaß zu reduzieren, das bei oraler Verabreichung von Cefditorenpivoxil für Patienten annehmbar ist, und einige Verbesserungen der Eigenschaften hinsichtlich des Auflösens von Cefditorenpivoxil in Wasser mit sich zu bringen.
In einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird daher eine Methode zur Verminderung des bitteren Geschmacks von Cefditorenpivoxil und zur Erhöhung der Löslichkeitsrate von Cefditorenpivoxil in Wasser sowie der Konzentration von Cefditorenpivoxil in Wasser, die durch Lösung in Wasser für einen vorher festgelegten Zeitraum erreicht werden kann, bereitgestellt, wobei die Methode das Vermischen von Cefditorenpivoxil mit einem Anteil eines pharmazeutisch verträglichen und wasserlöslichen Caseinsalzes bei einem Gewichtsverhältnis von Cefditorenpivoxil zu Caseinsalz in einem Bereich von 1 : 0,4 bis 1 : 4, vorzugsweise in einem Bereich von 1 : 0,6 bis 1 : 2 einschließt, und wobei ein gleichförmiges Gemisch von Cefditorenpivoxil mit dem Caseinsalz gebildet wird.

KURZE BESCHREIBUNG DER BEGLEITENDEN ABBILDUNGEN

Fig. 1 zeigt einen Graph, der die Kurven darstellt, die die prozentualen Änderungen der Auflösung von Cefditorenpivoxil aus den feinen Granula, die aus der Zusammensetzung gemacht wurden, wie sie im folgenden Beispiel 1 des ersten Aspekts der Erfindung hergestellt wurde, sowie von den ähnlichen aber zu vergleichenden feinen Granula, die kein Caseinsalz enthalten, gegen die vergangene Zeit (Minuten) aufzeichnen.
Fig. 2 zeigt einen Graph, der die Kurven darstellt, die die prozentualen Änderungen der Auflösung von Cefditorenpivoxil der Tabletten, die aus den Zusammensetzungen gemacht wurden, wie sie in den folgenden Beispielen 2 bis 8 des ersten Aspekts der Erfindung hergestellt wurden, sowie von ähnlichen aber zu vergleichenden Tabletten, ohne Caseinsalz, wie sie im folgenden Referenzbeispiel 2 hergestellt wurden, gegen die vergangene Zeit (Minuten) aufzeichnen.
Fig. 3 zeigt einen Graph, der die Kurven darstellt, die die Konzentrationsänderungen (ug/ml) von Cefditoren in den Blutplasma-Proben gegen die vergangene Zeit (Stunden) aufzeichnen, wobei die Blutplasma-Proben von Beagle-Hunden entnommen wurden, denen Tabletten, wie sie im folgenden Beispiel 4 des ersten Aspekts der Erfindung hergestellt wurden, oral verabreicht worden sind, oder denen ähnliche aber zu vergleichende Tabletten, wie sie in den folgenden Referenzbeispielen 1 bis 2 nicht gemäß dieser Erfindung hergestellt wurden, oral verabreicht worden sind.
Fig. 4 zeigt einen Graph, der die Kurven darstellt, die die prozentualen Änderungen der Auflösung von Cefditorenpivoxil der Tabletten, wie sie im Beispiel 4 gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung hergestellt wurden, sowie von den Tabletten, wie sie im folgenden Beispiel 10 gemäß dem zweiten Aspekt dieser Erfindung hergestellt wurden, gegen die vergangene Zeit (in Minuten) aufzeichnen, wenn die Messungen der prozentualen Änderungen der Auflösung von Cefditorenpivoxil der Tabletten unmittelbar nach der Herstellung der im Test verwendeten Tabletten und ebenso nach der Lagerung der im Test verwendeten Tabletten bei 40ºC für 3 Monate unternommen wurden.
Fig. 5 zeigt einen Graph, der die Kurven darstellt, die die prozentualen Änderungen der Auflösung von Cefditorenpivoxil der Tabletten, wie sie im Beispiel 4 gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung hergestellt wurden, sowie von den Tabletten, wie sie im folgenden Beispiel 12 gemäß dem zweiten Aspekt dieser Erfindung hergestellt wurden, gegen die vergangene Zeit (in Minuten) aufzeichnen, wenn die Messungen der prozentualen Änderungen der Auflösung von Cefditorenpivoxil von den im Test verwendeten Tabletten unmittelbar nach der Herstellung der im Test verwendeten Tabletten und ebenso nach der Lagerung der im Test verwendeten Tabletten bei 40ºC für 3 Monate unternommen wurden.

DIE BESTEN ARTEN ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung in ihrem ersten Aspekt wird nun unter Bezugnahme der folgenden Beispiele 1 bis 9 und der Testbeispiele 1 bis 4 veranschaulicht. Jedoch begrenzen diese Beispiele diese Erfindung in keiner Weise.

Beispiel 1

Cefditorenpivoxil (130 g) wurde mit Natrium-Caseinat (520 g) gut gemischt, wobei ein gleichförmiges pulvriges Gemisch entstand, das dann unter Hinzugabe einer geeigneten Menge gereinigten Wassers, hergestellt gemäß den Regeln der Japanese Pharmacopeia, 13. Auflage, geknetet wurde. Das so geknetete Gemisch wurde dann mithilfe einer herkömmlichen Nassgranulierungsmethode granuliert, um ein feine Granula zu liefern, die oral als Pulver verabreicht werden können.

Beispiele 2 bis 8

Gleichförmige pulvrige Mischungen wurden durch Vermischen von Pulvern von Cefditorenpivoxil, Natriumcaseinat, D-Mannit und Croscarmellose-Natrium miteinander in unterschiedlichen Anteilen der jeweiligen Bestandteile für die sieben verschiedenen Formulierungen, wie sie in der unten gezeigten Tabelle 1 angegeben sind, hergestellt.
Diesen pulvrigen Mischungen wurde jeweils eine geeignete Menge Wasser zugesetzt und dann wurden sie mithilfe einer herkömmlichen Nassgranulierungsmethode granuliert. Den so erhaltenen Granula wurde weiterhin Magnesiumstearat als Gleitmittel beigemischt, und dann wurden sie durch Pressen auf herkömmliche Weise zu Tabletten geformt. Auf diese Weise wurden Tabletten in 7 verschiedenen Formulierungen hergestellt, wobei der Gewichtsanteil von Cefditorenpivoxil zu Natriumcaseinat in der jeweiligen Formulierung 1 : 0,1, 1 : 0,2, 1 : 0,4, 1 : 0,6, 1 : 0,8, 1 : 1,0, 1 : 2,0 betrug. Für jede Formulierung wurden Tabletten mit derselben Formulierung im Maßstab von 1000 Tabletten erhalten.
Die Formulierungen der so hergestellten Tabletten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1

Beispiel 9

Eine gleichförmig pulvrige Mischung umfassend 130 g Cefditorenpivoxil, 390 g Natriumcaseinat und 480 g D-Mannit wurde hergestellt und dann mithilfe einer herkömmlichen Nassgranulierungsmethode granuliert, so dass solche Granula der Formulierung hergestellt wurden, dass die Granula die jeweiligen Bestandteile in den unten angegebenen Verhältnissen pro 1000 mg der Granula, enthielten.
Cefditorenpivoxil 130 mg
Natriumcaseinat 390 mg
D-Mannit 480 m
Gesamt 1000 mg

Referenzbeispiel 1

Eine gleichförmig pulvrige Mischung umfassend 130 g Cefditorenpivoxil, 130 β- Cyclodextrin und 5 g Hydroxypropylmethylcellulose wurde hergestellt, und dann wurde eine geeignete Menge Wasser zugegeben und anschließend gut geknetet. Die daraus hervorgegangene so geknetete Mischung wurde mithilfe einer bekannten Nassgranulierungsmethode granuliert, um die Granula zu erhalten. Den daraus resultierenden Granula wurde weiterhin ein homogenes pulvriges Gemisch beigemischt, das durch gutes Mischen von 10 g einer niedrig substituierten Hydroxypropylmethylcellulose mit 150 g Zitronensäure getrennt hergestellt wurde. (Anmerkung: die Zitronensäure konnte wegen ihrer Unverträglichkeit nicht direkt in die genannten Granula eingearbeitet werden, da sie den Arzneistoffbestandteil verderben könnte, wenn sie in direkten Kontakt mit dem Arzneistoff gebracht wird.) Dem so erhaltenen Gemisch wurde dann 6 g Magnesiumstearat zugesetzt und es wurde damit gemischt, und das daraus hervorgegangene Gemisch wurde mithilfe einer bekannten Tablettenherstellungsmethode durch Pressung in Tablettenform gebracht. Auf diesem Weg wurden solche Tabletten hergestellt (Vergleichsprobe 1; gemäß der Stand der Technik-Erfindung der japanischen Patentanmeldung erste Veröffentlichung "Kokai" Nr. Hei-1-268637), die so formuliert waren, dass jede Tablette die jeweiligen Bestandteile in den unten angegebenen Verhältnissen enthielt.
Cefditorenpivoxil 130 mg
β-Cyclodextrin 130 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 5 mg
Niedrig substituierte Hydroxypropylmethylcellulose 10 mg
Zitronensäure 150 mg
Magnesiumstearat 6 mg
Gesamt 431 m

Referenzbeispiel 2

Ein gleichförmig pulvriges Gemisch umfassend 130 g Cefditorenpivoxil, 64 g D- Mannit und 95 g Croscarmellose-Natrium wurde hergestellt, und dann eine geeignete Menge Wasser zugegeben und damit vermischt und anschließend mithilfe einer herkömmlichen Nassgranulierungsmethode granuliert. Den daraus resultierenden Granula wurde 3 g Magnesiumstearat zugegeben und damit vermischt, und das daraus hervorgegangene Gemisch wurde durch Pressung mithilfe einer bekannten Tablettenherstellungsmethode in Tablettenform gebracht. Auf diese Weise wurden Tabletten hergestellt (Vergleichsbeispiel 2), die so formuliert waren, dass jede Tablette die jeweiligen Bestandteile in den unten angegebenen Verhältnissen enthielt.
Cefditorenpivoxil 130 mg
D-Mannit 64 mg
Croscarmellose-Natrium 95 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Gesamt 292 mg

Referenzbeispiel 3

Ein gleichförmig pulvriges Gemisch umfassend 130 g Cefditorenpivoxil und 390 g Hydroxypropylcellulose (L-Typ) wurde hergestellt, und dann in 3 kg Dichlormethan aufgelöst, das zugegeben worden ist. 480 g D-Mannit wurde weiterhin der daraus hervorgegangenen Lösung zugegeben und darin suspendiert. Die dadurch erhaltene Suspension wurde in einem Verdampfer erhitzt, um das organische Lösungsmittel daraus zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde gemahlen und gesiebt, um die Partikel der geeigneten Größen zu sammeln. Dadurch wurden Granula hergestellt (Vergleichsbeispiel 3), die so formuliert waren, dass die Granula die jeweiligen Bestandteile in den unten angegebenen Verhältnissen enthielten, pro 1000 mg der Granula.
Cefditorenpivoxil 130 mg
Hydroxypropylcellulose 390 mg
D-Mannit 480 m
Gesamt 1000 mg
Im folgenden wird unter Bezugnahme auf die folgenden Testbeispiele 1 bis 4 detailliert gezeigt, dass die Zusammensetzung von Cefditorenpivoxil gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung solch vorteilhafte Eigenschaften aufweisen kann, dass die Löslichkeitsrate der Cefditorenpivoxil-Komponente in Wasser von der Zusammensetzung erhöht ist, dass die Konzentration der Cefditorenpivoxil-Komponente gelöst in Wasser von der Zusammensetzung, die durch die Lösung des Arzneimittels in Wasser von der Zusammensetzung für eine vorher festgelegte Zeitspanne erreicht werden kann, ebenfalls erhöht ist, dass die orale Aufnahmefähigkeit des Cefditoren-Bestandteils, der von der Zusammensetzung dieser Erfindung erreicht werden kann, hoch ist, und dass der bittere Geschmack des Präparats, das aus der vorliegenden Zusammensetzung hergestellt wurde, vermindert ist.

Testbeispiel 1

11 Pulver (feine Granula) bestehend aus Cefditorenpivoxil und Natriumcaseinat in verschiedenen Verhältnissen, insbesondere 11 Pulver (die feinen Granula) bestehend aus Mischungen von Cefditorenpivoxil und Natriumcaseinat, die aber verschiedene Gewichtsverhältnisse zwischen Cefditorenpivoxil und Natriumcaseinat (nämlich A/B Verhältnis) von jeweils 1 : 0,0, 1 : 0,1, 1 : 0,2, 1 : 0,3, 1 : 0,4, 1 : 0,5, 1 : 0,6, 1 : 0,8, 1 : 1, 1 : 2 und 1 : 4 aufweisen, wurden auf dieselbe Weise hergestellt wie in Beispiel 1 oben mithilfe der Nassgranulierungsmethode gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung. Unter den 11 so hergestellten Pulvern ist allerdings das eine Pulver, das kein Natriumcaseinat enthält (mit dem A/B Verhältnis von 1 : 0,0) ein Vergleichsbeispiel, das nicht gemäß dieser Erfindung ist.
Jedes dieser Pulver wurde in einer solchen Menge, die 100 mg Cefditorenpivoxil entspricht, zu einem Volumen 37ºC warmem Wasser (100 ml) in einem zylindrischen Gefäß mit halbkugelförmigem Boden gegeben. Während das zugesetzte Arzneistoff-Pulver und der Wasseranteil im Gefäß unmittelbar darauf bei 37ºC durch einen Rührblattrührer gerührt wurden wurde die Konzentration (mg/ml) des Arzneistoffbestandteile (Cefditorenpivoxil), das in der wässrigen Phase gelöst war, gegen die Zeitspanne, beginnend mit der Zugabe des Pulvers 60 Minuten lang gemessen. Prozentanteile der Auflösung des Arzneistoffbestandteile in Wasser wurde gegen die Zeitspanne bestimmt, wobei angenommen wurde, dass die Prozentanteile der Lösung von Cefditorenpivoxil in Wasser zu der Zeit 100% betragen würden, wenn eine vollständige Auflösung des gesamten Cefditorenpivoxils aus dem Pulver in Wasser erreicht wäre.
Genauer gesagt, die Prozentanteile der Auflösung von Cefditorenpivoxil gelöst in Wasser wurden mithilfe der folgenden Gleichung zum Zeitpunkt, an dem die Messung gemacht wurde, errechnet.
Prozentanteile der Auflösung des Arzneistoffbestandteils = b/a · 100
wobei b die Konzentration (mg/ml) von Cefditorenpivoxil gelöst in Wasser zum Zeitpunkt, an dem die Messung gemacht wurde, bedeuten, und a eine theoretische maximale Konzentration des Cefditorenpivoxil gelöst in Wasser zum Zeitpunkt, an dem das gesamte im Pulver vorhandene Cefditorenpivoxil aus dem Pulver vollständig im Wasser gelöst wäre, bedeuten. Die erhaltenen Testergebnisse sind in Tabelle 2 unten gezeigt. Tabelle 2
Die oben in Tabelle 2 angegebenen Zahlen sind in Fig. 1 der begleitenden Abbildungen in der Weise aufgetragen, dass ein Graph abgebildet ist, der die Kurven darstellt, die zeigen, dass die Prozentsätze der Lösung der Arzneistoffverbindung Cefditorenpivoxil in Wasser sich mit der Zeitspanne verändert haben.
Aus den in Fig. 1 gezeigten Kurven ist ersichtlich, dass die Konzentration von Cefditorenpivoxil gelöst in Wasser, sowie die Prozentsätze der Lösung dieses Arzneistoffs mit steigenden Anteilen von pro 1 Anteil der Arzneistoffverbindung eingearbeitetem Natriumcaseinat erhöht wurden, und dass die Prozentsätze der Lösung der Arzneistoffverbindung einen im wesentlichen konstanten Wert erreicht haben, wenn das Verhältnis von Cefditorenpivoxil zu Natriumcaseinat (das A/B Verhältnis) bei 1 : 0,5 oder mehr liegt.
Detaillierter beschrieben kann aufgrund der numerischen Testergebnisse von obiger Tabelle 2 weiterhin beobachtet werden, dass zum Beispiel die Probe Nr. 2 (das A/B- Verhältnis von 1 : 0,1) für die Prozentsätze der Lösung der Arzneistoffverbindung zu den Zeitpunkten der Messung nach 5 Minuten und 10 Minuten vergangener Zeit Werte von 61,28% beziehungsweise 63,55% aufwies, während Probe Nr. 1 (die Vergleichsprobe, das A/B-Verhältnis von 1 : 0,0) für die Prozentsätze der Lösung der Arzneistoffverbindung zu den selben Messpunkten Werte von 53,31% beziehungsweise 58,15% aufwies. Das offenbart, dass Probe 2 gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung in der Lage ist, eine Erhöhung der Prozentsätze der Lösung von Cefditorenpivoxil von ungefähr 15% nach einer Zeitspanne von 5 Minuten gegenüber der Vergleichsprobe Nr. 1, die kein Natriumcaseinat enthält, zu erreichen [durch Rechnung nach der Gleichung (61,28 - 53,31)/53,31 · 100 = 14,9%] und ebenfalls in der Lage ist, eine Erhöhung der Prozentsätze der Lösung von Cefditorenpivoxil von ungefähr 9,3% nach einer Zeitspanne von 10 Minuten gegenüber der Vergleichsprobe Nr. 1 zu erreichen [durch Rechnung nach der Gleichung (63,55 - 58,15)/58,15 · 100 = ca. 9,3%]. Es kann ferner beobachtet werden, dass zum Beispiel Probe Nr. 5 (das A/B-Verhältnis von 1 : 0,4) gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung den Wert von 81,02% für die Prozentsätze der Lösung von Cefditorenpivoxil gemessen nach der Zeitspanne von 5 Minuten aufwies, um zu offenbaren, dass Probe Nr. 5 in der Lage ist, eine Erhöhung der Prozentsätze der Lösung von Cefditorenpivoxil von ungefähr 52% nach einer Zeitspanne von 5 Minuten gegenüber der Vergleichsprobe Nr. 1 zu erreichen [durch Rechnung nach der Gleichung (81,02 - 53,31)/53,31 · 100 = ca. 51,96%].

Testbeispiel 2

Jedes Produkt der in den Beispielen 2 bis 8 sowie im obigen Referenzbeispiel 2 hergestellten Tabletten wurde dem in der Japanese Pharmacopeia die 13. Auflage, vorgeschriebenen Lösungstest unterzogen, wobei gereinigtes Wasser als Lösungsmittel verwendet wurde, das durch Destillation hergestellt wurde, unter Verwendung der Apparatur bestehend aus einem zylindrischen Gefäß mit halbkugelförmigen Boden ausgestattet mit einem ruderähnlichen Rührer.
Die im Test verwendeten Tabletten wurden in das gereinigte Wasser in dem beschriebenen Gefäß, das von dem vorangehend beschriebenen Rührer gerührt wurde, gegeben. Unmittelbar nach der Zugabe der Tabletten in das Wasser wurden die Prozentsätze der Lösung der Arzneistoffverbindung (Cefditorenpivoxil) von den im Test verwendeten Tabletten in das Wasser gegen die Zeitspanne, ab Zugabe der Tabletten in das wässrige Medium bis 60 Minuten danach, gemessen.
Der Test wurde in 3 Wiederholungen gemacht, und die erhaltenen Ergebnisse wurden als Durchschnitt ermittelt.
Die so erhaltenen Testergebnisse (als Durchschnitt) sind in Fig. 2 der begleitenden Abbildungen so aufgetragen, dass ein Graph dargestellt ist, der die Kurven darstellt, die zeigen, dass die Prozentsätze der Lösung von Cefditorenpivoxil sich mit der Zeitspanne (in Minuten) verändert haben.
Jedes Produkt der in den Beispielen 2 bis 8 hergestellten Tabletten sowie das Produkt der im obigen Referenzbeispiel 2 hergestellten Vergleichstabletten wies bei dem Messpunkt der Zeitspanne von 60 Minuten Werte von jeweils 35,55%, 54,52%, 68,23%, 68,11%, 68,84%, 67,98%, 67,56% und 21,82% auf.
Wie sich aus den Kurven in Fig. 2 ergibt findet man, dass wenn das Verhältnis von Cefditorenpivoxil zu Natriumcaseinat in den im Test verwendeten Tabletten bei einem Wert von 1 : 0,4 oder mehr liegt, die Lösungseigenschaften von Cefditorenpivoxil der Tabletten gegenüber den Vergleichstabletten, die kein Natriumcaseinat enthalten, deutlich verbessert werden kann, und dass die Auswirkungen der Verbesserung der Lösungseigenschaften von Cefditorenpivoxil von demselben Ausmaß sind wie oben, wenn das Verhältnis von Cefditorenpivoxil zu Natriumcaseinat bei einem Wert von 1 : 2 liegt.

Testbeispiel 3

Dieses Beispiel soll dazu dienen, zu testen und offensichtlich zu zeigen, dass die Zusammensetzung gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung in der Lage ist, einen außerordentlichen Einfluss auf die Verbesserung der oralen Aufnahmefähigkeit des Cefditoren-Arzneistoffs zu erzielen. Zu diesem Zweck wurde die Aufnahmefähigkeit des Cefditoren-Bestandteils im Verdauungstrakt unter Verwendung von Beagle-Hunden als Versuchstiere geschätzt, wenn die Zusammensetzung dieser Erfindung den Hunden oral verabreicht wurde.
Testverfahren: Jedes Produkt der im Beispiel 4 sowie der in den obigen Referenzbeispielen 1 und 2 hergestellten Vergleichstabletten wurde für die Tests verwendet. Den Hunden (weiblich), die ungefähr 10 kg wogen und denen für 16 Stunden Trinken und Futter entzogen wurde, wurde eine im Test verwendete Tablette zusammen mit 30 ml Wasser bei einer Dosierung, die 130 mg Cefditorenpivoxil pro Hund entsprach, oral verabreicht. Nach der oralen Verabreichung wurden dem Hund periodisch nach den Zeitspannen von 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung Plasmaproben entnommen und gesammelt. Die Konzentration (ug/ml) des Cefditoren-Bestandteils in den Plasmaproben, das auf diese Weise gesammelt wurde, wurde mit einem Hochleistungsflüssigchromatographie-Verfahren bestimmt. Der Test wurde in 5 Wiederholungen gemacht, und die erhaltenen Ergebnisse wurden als Mittelwert ausgewertet.
Die so erhaltenen Testergebnisse (als Mittelwerte) sind in Fig. 3 der begleitenden Abbildungen so aufgetragen, dass ein Graph abgebildet ist, der die Kurven darstellt, die zeigen, dass sich die Konzentration (ug/ml) von im Blutplasma vorhandenem Cefditoren mit der Zeitspanne (Stunden) veränderte. Die erhaltenen Testergebnisse zeigten, dass die in Beispiel 4 von der Zusammensetzung dieser Erfindung hergestellten Tabletten, die ein Gemisch von Cefditorenpivoxil, Natriumcaseinat, D-Mannit und Croscarmellose-Natrium umfassen und ein Verhältnis von Cefditorenpivoxil zu Natriumcaseinat von 1 : 0,4 besitzen, einen Mittelwert von annähernd 1,4 ug/ml Cefditoren in der Plasmaprobe, entnommen zum Zeitpunkt von 1 Stunde nach der oralen Verabreichung der Tablette, ergeben könnten, während die in den Referenzbeispielen 1 und 2 hergestellten Vergleichstabletten einen Mittelwert von annähernd 1,15 ug/ml bzw. 0,6 ug/ml Cefditoren in den Plasmaproben, entnommen zum Zeitpunkt von 1 Stunde nach der oralen Verabreichung dieser Vergleichstabletten, ergeben könnten.
Es kann in Fig. 3 beobachtet werden, dass die Natriumcaseinat enthaltende Zusammensetzung von Beispiel 4 gemäß dieser Erfindung in der Lage ist, eine signifikante Erhöhung der Aufnahmefähigkeit der Cefditoren-Komponente im Verdauungstrakt zu erzielen im Vergleich mit den Vergleichstabletten von Referenzbeispiel 2, die auf gewöhnliche Weise formuliert sind.
Außerdem ist gezeigt worden, dass der Effekt der deutlichen Steigerung der oralen Aufnahmefähigkeit von Cefditoren, die mit den Tabletten von Beispiel 4 erzielt wurde, höher ist als der Effekt, dass die Aufnahmefähigkeit von Cefditoren gegenüber den Vergleichstabletten von Referenzbeispiel 1 durch Mischen von Cefditorenpivoxil mit β- Cyclodextrin gemäß dem bekannten Verfahren der Erhöhung der oralen Aufnahmefähigkeit von Cefditoren, wie sie in der vorstehend genannten japanischen Patentanmeldung Erstveröffentlichung "Kokai" Nr. Hei-1-268637 etc. erhöht werden kann.
Es kann ebenfalls beobachtet werden, dass der Effekt der Erhöhung der oralen Aufnahmefähigkeit von Cefditoren durch die Zugabe von Natriumcaseinat in dem selben Maß oder in höherem Maße erreicht werden kann, wie derjenige, der durch die Zugabe von β- Cyclodextrin erreicht werden kann, sogar wenn die zugesetzte Menge Natriumcaseinat auf die Hälfte oder auf weniger als die Hälfte der Menge reduziert wird, die an β-Cyclodextrin zugegeben wird.
Aus diesen Gründen ermöglicht diese Erfindung, ein Tabletten-Präparat von Cefditorenpivoxil herzustellen, das kleiner und viel einfacher peroral zu verabreichen ist, als die Tabletten des genannten Referenzbeispiels 1.

Versuchsbeispiel 4

Dieses Beispiel dient dazu Funktionalitätstests durchzuführen, um den bitteren Geschmack zu untersuchen, der von den feinen Granula von Beispiel 9 und auch von den feinen Granula des obigen Referenzbeispiels 3 ausgeht.
Demnach wurde jeder Person der Versuchsreihe (den Versuchsteilnehmern) eine 1 g Portion der jeweiligen im Versuch verwendeten Granula zusammen mit 5 ml Wasser in den Mund gegeben und von ihnen 10 Sekunden lang im Mund behalten, und anschließend wurde das gesamte Granulat und alles Wasser aus dem Mund ausgespuckt. Dann wurde der Grad des bitteren Geschmacks, der dabei geschmeckt wurde, geschätzt und in die drei Stufen "etwas bitter", "bitter" und "sehr stark bitter" eingeteilt, denen dieser Reihenfolge nach jeweils die Werte 1, 2 und 3 zugeteilt wurden. Diese Versuche wurden so angeordnet, dass die 10 Versuchsteilnehmer gleichmäßig in zwei Gruppen eingeteilt wurden, so dass die erste Gruppe, die fünf Versuchsteilnehmer umfasst, die Einschätzung des bitteren Geschmacks der Granula von Beispiel 9 durchgeführt hat, sich dann ihren Mund gründlich mit viel Wasser gespült hat, und 30 Minuten später haben sie eine Einschätzung des bitteren Geschmacks der anderen Granula des Referenzbeispiels 3 versucht, und genauso dass die zweite Gruppe, die fünf Versuchsteilnehmer umfasst, die Einschätzung des bitteren Geschmacks der Granula von Referenzbeispiel 3 durchgeführt hat, sich dann ihren Mund gründlich mit viel Wasser gespült hat, und 30 Minuten später haben sie eine Einschätzung des bitteren Geschmacks der anderen Granula des Beispiels 9 versucht.
Die so erzielten Ergebnisse der Funktionalitätstests sind unten in Tabelle 3 gezeigt. Es wurde deutlich, dass die Granula der Zusammensetzung dieser Erfindung, herausgestellt in Beispiel 9, einen vermindert bitteren Geschmack besaßen verglichen mit dem der Granula des Referenzbeispiels 3. Tabelle 3
Weiterhin wird diese Erfindung in ihrem zweiten Aspekt im folgenden unter Bezug auf die folgenden Beispiele 10 und 12 und der Versuchsbeispiele 5 und 6 dargestellt, um zu zeigen, dass die Zusammensetzung gemäß dem zweiten Aspekt dieser Erfindung auch dazu in der Lage ist, eine hohe Löslichkeitsrate von Cefditorenpivoxil aus der Zusammensetzung nach Lagerung bei erhöhter Temperatur aufrecht zu erhalten.

Beispiele 10-12

Ein gleichförmig pulvriges Gemisch wurde hergestellt, das Cefditorenpivoxil, Natriumcaseinat, D-Mannit und Croscarmellose-Natrium umfasst in den selben Verhältnissen der Bestandteile wie in obigem Beispiel 4 angegeben und mit einem Verhältnis von Cefditorenpivoxil zu Natriumcaseinat von 1 : 0,4. Dem Gemisch wurde dann eine 0,007 Gew.- % wässrige Lösung von im Handel erwerbbarem Natriumpolyphosphat (enthält Natriumtripolyphosphat als Hauptbestandteil) in solchen Anteilen wässriger Lösung zugegeben, dass jeweils 1 mg, 2 mg oder 3 mg Natriumpolyphosphat in jeder der letztendlich hergestellten Tabletten vorhanden wäre.
Die daraus hervorgegangenen auf diese Weise durch Zugabe der wässrigen Natriumpolyphosphat-Lösung zu dem genannten pulvrigen Gemisch hergestellten Mischungen wurden dann auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 nassgranuliert. Den so erhaltenen Granula wurde noch Magnesiumstearat zugesetzt, und sie wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 in Tablettenform gebracht. Auf diese Weise wurden gemäß dem zweiten Aspekt dieser Erfindung drei Arten von Tabletten mit den jeweiligen Gewichtsverhältnissen von Natriumcaseinat zu Natriumpolyphosphat von 1 : 0,02, 1 : 0,04 und 1 : 0,06 in einem Maßstab von je 1000 Tabletten hergestellt.

Referenzbeispiele 4 und 5

Ein gleichförmig pulvriges Gemisch, umfassend Cefditorenpivoxil, Natriumcaseinat, D-Mannit und Croscarmellose-Natrium in den selben Verhältnissen bei der Formulierung wie in Beispiel 4 angegeben und mit einem Gewichtsverhältnis von Cefditorenpivoxil zu Natriumcaseinat von 1 : 0,4 wurde ähnlich wie in den Beispielen 10-12 hergestellt.
Dem daraus hervorgegangenen pulvrigen Gemisch wurde dann eine 0,007 Gew.-% wässrige Lösung von Natriumpolyphosphat (umfasst Natriumtripolyphosphat als Hauptbestandteil) in solchen Anteilen wässriger Lösung zugegeben und damit vermischt, dass 5 mg oder 20 mg Natriumpolyphosphat in jeder der letztendlich hergestellten Tabletten vorhanden wäre.
Die so erhaltenen durch Zugabe der wässrigen Natriumpolyphosphat-Lösung zu dem genannten pulvrigen Gemisch hergestellten Mischungen wurden dann auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 nassgranuliert. Den so erhaltenen Granula wurde noch Magnesiumstearat beigemischt, und sie wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 4 in Tablettenform gebracht. Auf diese Weise wurden zwei Arten von Tabletten mit den jeweiligen Gewichtsverhältnissen von Natriumcaseinat zu Natriumpolyphosphat von 1 : 0,1 und 1 : 0,4 in einem Maßstab von je 1000 Tabletten hergestellt.

Versuchsbeispiel 5

Unmittelbar nach der Herstellung der Tabletten von Beispiel 4 gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung, sowie unmittelbar nach der Herstellung der Tabletten der Beispiele 10 und 12 gemäß dem zweiten Aspekt dieser Erfindung wurden diese Tabletten dem in der Japanese Pharmacopeia, 13. Auflage, vorgeschriebenen Löslichkeitstest unterzogen, um die Prozentsätze der Auflösung des Arzneistoffbestandteils (Cefditorenpivoxil) aus den Tabletten in Wasser zu messen. Nachdem diese Tabletten in verschlossenen Behältern bei 40ºC 3 Monate lang gelagert wurden, wurden die so gelagerten Tabletten ebenfalls mithilfe desselben Testverfahrens des Löslichkeitstests getestet.
Das Verfahren dieses Löslichkeitstests umfasste die Verwendung einer Apparatur, die aus einem zylindrischen Gefäß mit einem halbkugelförmigen Boden gebildet wurde und mit einem Rührblatt-Rührer ausgestattet war; die Hineingabe der im Test verwendeten Tabletten in einen Pool von 900 ml Wasser in dem Gefäß; dann das Rühren des Wasserpools bei 37ºC durch den Rührer bei 50 U/min. die Messung der Konzentration des Cefditorenpivoxils im Wasser gegen die abgelaufene Zeit; die Bestimmung der Prozentsätze der Auflösung von Cefditorenpivoxil in Wasser in ähnlicher Weise, wie im hierin vorangegangenen Beispiel 1 gezeigt.
Der Versuch wurde in 3 Wiederholungen gemacht, und die erhaltenen Versuchsergebnisse wurden als die Mittelwerte mit Standardabweichungen bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind tabellarisch in Tabelle 4 unten aufgeführt. Tabelle 4
Die Testergebnisse der obigen Tabelle 4 sind in den begleitenden Abbildungen Fig. 4 und Fig. 5 aufgezeichnet, sodass die Kurven die Änderung des Prozentanteils Auflösung des Cefditorenpivoxils der Tabletten der betreffenden Testproben in Wasser mit der Zeitspanne (Minuten) anzeigen.
Wie aus den Kurven von Fig. 4 und Fig. 5 ersichtlich wird, ist beobachtet worden, dass die Tabletten des Beispiels 4, die kein Natriumpolyphosphat enthielten, eine beträchtliche Verminderung bei den Mittelwerten der Prozentanteile Auflösung des Cefditorenpivoxils mit sich bringen, nachdem sie unter erschwerten Bedingungen bei 40ºC 3 Monate gelagert wurden. Im Gegensatz dazu wurde beobachtet, dass die Tabletten der Beispiele 10 und 12, die 1 mg beziehungsweise 3 mg Natriumpolyphosphat pro Tablette enthielten, daran gehindert wurden jegliche substantielle Verminderung der Prozentanteile Auflösung des Cefditorenpivoxils daraus mit sich zu bringen, sogar nachdem sie bei 40ºC 3 Monate gelagert wurden.

Versuchsbeispiel 6

Die Tabletten des Beispiels 4 und der Beispiele 10-12, sowie die Tabletten der Referenzbeispiele 4-5 wurden mittels dem Testverfahren des im Japanese Pharmacopeia, 13. Auflage, beschriebenen Desintegrationstests im Bezug auf die Desintegrierbarkeit der Tabletten, die in ein Volumen Wasser von 37ºC beziehungsweise in ein Volumen einer vorher im Japanese Pharmacopeia, 13. Auflage, beschriebenen 1. Flüssigkeit des Desintegrationstests platziert wurden (nämlich ein künstlicher Magensaft, pH 1,2, bekannt gegeben in Japanese Pharmacopeia), bei 37ºC getestet.
Die Desintegrierbarkeit der Tabletten wurde mittels der Zeitdauer bewertet, die erforderlich ist, um die sechs Tabletten, die in dem wässrigen Medium oder der 1. Flüssigkeit des Desintegrationstests platziert wurden, durch auf und ab Bewegungen gerührt wurden und anschließend im flüssigen Medium zerfielen, vollständig im flüssigen Medium zu dispergieren, sodass keine sichtbaren festen Partikel im flüssigen Medium beobachtet werden können.
Die erhaltenen Testergebnisse wurden als Mittelwerte bestimmt und nachfolgend in Tabelle 5 tabellarisch aufgeführt. Tabelle 5
Aus den Testergebnissen der obigen Tabelle 5 wird ersichtlich, dass die Tabletten der Beispiele 10 und 11 eine verbesserte Desintegrierbarkeit gegenüber derjenigen der Tabletten des Beispiels 4 hatten, wohingegen die Tabletten des Beispiels 12 eine wesentliche Verminderung ihrer Desintegrierbarkeit aufwiesen, verglichen mit den Tabletten des Beispiels 4. Es kann ebenfalls erkannt werden, dass die Tabletten der Referenzbeispiele 4 und 5, die Natrimpolyphosphat bei einem höheren Verhältnis von Natriumcaseinat zu Natriumpolyphosphat von 1 : 0,1 oder 1 : 0,4 enthielten eine merklich reduzierte Desintegrierbarkeit zeigten im Vergleich mit den Tabletten des Beispsiels 4.

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Wie aus den vorstehenden Beschreibungen der Ziele sowohl des ersten Aspekts der Erfindung als auch des zweiten Aspekts der Erfindung hervorgeht, weist die Zusammensetzung gemäß dieser Erfindung Vorteile auf, indem sie den bitteren Geschmack des Cefditorenpivoxils reduziert, die Löslichkeiten des Cefditorenpivoxils erhöht und die orale Aufnahmefähigkeit des Cefditorenpivoxils verbessert. Dementsprechend ist die Zusammensetzung dieser Erfindung nützlich, indem diese Zusammensetzungen der Erfindung oral verabreichbare Zubereitungen liefern, die leicht via oralem Weg eingenommen werden können.

Claims

1. Antibakterielle Zusammensetzung von Cefditoren Pivoxil zur Verwendung bei der oralen Verabreichung, mit einem reduzierten bitteren Geschmack, einer verstärkten Dispergierbarkeit der Zusammensetzung in Wasser und einer verstärkten Löslichkeitsrate der Cefditoren Pivoxil-Komponente in Wasser, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Gemisch aus Cefditoren Pivoxil mit einem Anteil eines pharmazeutisch verträglichen und wasserlöslichen Caseinsalzes umfasst.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Caseinsalz Natriumcaseinat oder Kaliumcaseinat ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis von Cefditoren Pivoxil zum Caseinsalz in einem Bereich von 1 : 0,1 bis 1 : 4, vorzugsweise in einem Bereich von 1 : 0,4 bis 1 : 2 liegt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, ferner umfassend ein oder mehrere Additive, ausgewählt aus pharmazeutisch verträglichen Trägern und Desintegratoren.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, hergestellt in Form von Granulat, feinem Granulat oder Tabletten.

6. Antibakterielle Zusammensetzung von Cefditoren Pivoxil zur Verwendung bei der oralen Verabreichung, mit einem reduzierten bitteren Geschmack, einer erhöhten Dispergierbarkeit der Zusammensetzung und einer erhöhten Löslichkeitsrate der Cefditoren Pivoxil-Komponente in Wasser, darüber hinaus mit der Fähigkeit der Aufrechterhaltung einer hohen Löslichkeitsrate der Cefditoren Pivoxil-Komponente in Wasser nach Lagerung der Zusammensetzung bei erhöhter Temperatur, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Gemisch aus Cefditoren Pivoxil mit einem Anteil eines pharmazeutisch verträglichen und wasserlöslichen Caseinsalzes und einem Anteil eines pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Polyphosphorsäuresalzes enthält.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Caseinsalz Natriumcaseinat oder Kaliumcaseinat und das Polyphosphorsäuresalz Natrium- oder Kaliumpolyphosphat ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der das Natrium- oder Kaliumpolyphosphat reines Natrium- oder Kaliumtripolyphosphat oder ein im Handel erhältliches Natrium- oder Kaliumpolyphosphat ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Gewichtsverhältnis von Caseinsalz zu Polyphosphorsäuresalz in einem Bereich von 1 : 0,02 bis 1 : 0,06, bevorzugt in einem Bereich von 1 : 0,02 bis 1 : 0,05 liegt.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Gewichtsverhältnis von Cefditoren Pivoxil zum Caseinsalz in einem Bereich von 1 : 0,1 bis 1 : 4 liegt.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 6, ferner umfassend ein oder mehrere Additive, ausgewählt aus pharmazeutisch verträglichen Trägern und Desintegratoren, und hergestellt in Form von Granulat, feinem Granulat oder Tabletten.

12. Verfahren zum Reduzieren des bitteren Geschmacks von Cefditoren Pivoxil und zum Erhöhen der Löslichkeitsrate von Cefditoren Pivoxil in Wasser, sowie zum Konzentrieren von Cefditoren Pivoxil, erreichbar durch dessen Auflösen in Wasser in einer vorbestimmten Zeit, das Verfahren umfassend das Vermischen von Cefditoren Pivoxil mit einem Anteil eines pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Caseinsalzes bei einem Gewichtsverhältnis von Cefditoren Pivoxil zum Caseinsalz in einem Bereich von 1 : 0,1 bis 1 : 4, vorzugsweise in einem Bereich von 1 : 0,4 bis 1 : 2; und dabei Erzeugen eines einheitlichen Gemisches von Cefditoren Pivoxil mit dem Caseinsalz.

13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Caseinsalz Natriumcaseinat oder Kaliumcaseinat ist.