CN105663058A - 一种头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明针对目前头孢妥仑匹酯制剂生物利用度低，稳定性差的问题，公开了一种头孢妥仑匹酯的纳米粒药物制剂及其制备技术，该制剂首先由头孢妥仑匹酯和1-5倍质量的纳米载体材料通过溶媒析出技术或超临界萃取技术制备成孢妥仑匹酯纳米粒，然后头孢妥仑匹酯纳米粒和药用辅料以质量比为1：1-10比例混合制备成头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂，该药物纳米粒制剂不仅丰富产品剂型，而且使该类制剂质量更加稳定，临床生物利用度提高，解决了该产品目前存在的问题，方便了医患关系。

Description

一种头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂及制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂及制备方法。
背景技术
头孢妥仑匹酯化学名为：2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，分子量：620.73；CASNO.：117467-28-4；英文名为：Cefditorenpivoxil
其化学结构式为：
该药是由日本明治制果药品株式会社研制的第三代口服头孢类抗生素，2001年4月我国批准其片剂形式在国内上市，该药抗菌谱广，对包括金葡菌、肺炎链球菌在内的革兰氏阳性菌、大肠杆菌、卡他莫拉氏菌、克雷伯氏杆菌属等革兰氏阴性菌及消化链球菌属、疮疱丙酸杆菌等厌氧菌引发的感染都有很好的治疗效果，可以用于成人及儿童敏感菌所致的感染。
该药作用机制：抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素结合蛋白(PBP)的亲和性高，发挥杀菌性作用。头孢妥仑匹酯被吸收时，在肠管壁代谢成头孢妥仑而发挥抗菌力。
目前该品种的上市产品中存在质量差异大，产品稳定性差，临床生物利用度低，这些限制导致临床上可应用的剂型单一，患者用药顺从性差等一系列的问题。专利CN102716098B公开了采用脂质体制剂制备技术，生产过程复杂，成本高，专利CN1105240A、专利CN1863535A、专利CN1202110A公开了采用固体分散体技术制备制剂，以解决该产品的溶出度低，生物利用度低的问题，但是采用上述各专利所述的方式制备出样品，虽然样品质量良好，生物利用度得到了提高，但是其样品存放期间可能会存在活性成分晶型转变，有关物质、聚合物增大的风险，无法保证样品在生产、运输、库存直至临床应用期间的质量稳定性问题。
纳米技术用于药物的研究开发是现代药学的重要发展方向，利用纳米的技术手段，使药物具有了以往所没有的优点，如更好的稳定性、对胃肠道刺激小、毒副作用小、药物利用度高、可靶向给药，具有缓释作用等等。
鉴于上市产品中存在生物利用度低、稳定性差的一系列问题，急需要制备出一种头孢妥仑匹酯的制剂。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种头孢妥仑匹酯纳米粒制剂及其制备方法，
本发明采用下述技术方案：
一种头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂包括头孢妥仑匹酯纳米粒和药用辅料，其中头孢妥仑匹酯纳米粒和药用辅料的质量比为1：1-10,头孢妥仑匹酯纳米粒是由头孢妥仑匹酯和纳米粒载体材料以重量比为1：1-5制成；纳米粒载体材料为聚丙交酯PLA，聚乙交酯/聚丙交酯共聚物PLGA、壳聚糖、海藻酸盐中的一种或几种。
其中纳米粒载体材料聚丙交酯PLA、聚丙交酯/聚丙交酯共聚物PLGA作为一种生物不降解材料，其物理稳定性更好，临床应用具体更高的安全性。壳聚糖、海藻酸盐作为一种常见的药物辅料，作用明确，采用该制备方法制备制剂，过程简单、可控，更容易与头孢妥仑匹酯形成纳米粒药物制剂。
药用辅料为赋形剂、崩解剂、粘合剂、染色剂、矫味剂、芳香剂、包衣剂、pH调节剂中的几种；药物制剂为胶囊剂、片剂、干混悬剂、注射剂中的一种。
头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂的制备方法包含以下步骤：
(1)头孢妥仑匹酯纳米粒的制备：将头孢妥仑匹酯和纳米粒载体材料以重量比为1：1-5的比例混合，经溶媒析出技术析晶得纳米粒；
(2)头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂的制备：将步骤(1)中的头孢妥仑匹酯纳米粒和药用辅料混合制备药物制剂；
其中，步骤(1)的溶媒析出技术析晶得纳米粒的方法为：
a.将纳米粒载体材料溶解在1-10倍重量的有机溶剂中，然后加入处方量的头孢妥仑匹酯混合均匀；
b.将步骤(a)中的溶液滴加到0.5-1.5倍重量的纯化水中，然后加入乳化剂进行乳化，形成了O/W型乳剂；其中乳化剂为吐温80或十二烷基硫酸钠；
c.将步骤(b)中乳剂中的有机溶剂挥发，溶质析出得头孢妥仑匹酯纳米粒；其中有机溶剂挥发的方法为升温、减压或连续搅拌中的一种。
优选的，头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂，其制备方法包含以下步骤：
(1)头孢妥仑匹酯纳米粒的制备：将头孢妥仑匹酯和纳米粒载体材料以重量比为1：1-5的比例混合，经超临界萃取技术获得纳米粒；
(2)头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂的制备：将步骤(1)中的头孢妥仑匹酯纳米粒和其他辅料混合制备药物制剂；
其中，步骤(1)中超临界萃取技术获得纳米粒的方法为：
a.将纳米粒载体材料和头孢妥仑匹酯超微粉碎预处理，溶解到1-10倍重量有机溶剂中获得超临界流体；
b.将上述超临界流体加入到超临界萃取设备中，让物料通过微小的喷嘴迅速膨胀雾化，雾化压力为0.5MPa-1.5MPa；
c.上述溶液的溶质析出形成了纳米粒；
其中上述制备方法中的有机溶剂为乙醇、二氯甲烷、丙酮中得一种或几种；上述头孢妥仑匹酯经过超微粉碎处理，粒径在5-20nm之间。
优选的，头孢妥仑匹酯纳米粒药物注射剂的制备步骤为：
(1)、将纳米粒载体材料聚丙交酯(PLA)100mg溶解于100mg二氯甲烷溶剂中，搅拌均匀，然后加入粒径为5-15nm的头孢妥仑匹酯100mg混合均匀；
(2)、将上述溶液缓慢滴加到等量的纯化水中，加入10mg的吐温80进行乳化，获得稳定的乳剂；
(3)、将上述乳剂通过升温方式使有机溶剂挥发，聚合物材料析出获得纳米粒；
(4)、取步骤(3)中的头孢妥仑匹酯纳米粒和甘露醇150mg溶解于注射用水中，溶解完全；
(5)、过滤除菌，送检中间体；
(6)、中间体检验合格后，灌装，半加塞，在真空中进行冷冻干燥；
(7)、冻干结束后，压塞，扎盖，获得了注射剂。
更优选的，头孢妥仑匹酯纳米粒药物干混悬剂的制备步骤为：
(1)、将纳米粒载体材料聚乙交酯/聚丙交酯共聚物PLGA和头孢妥仑匹酯超微粉碎预处理，控制粒径为5-20nm；
(2)、首先将处理后的聚乙交酯/聚丙交酯共聚物(PLGA)150mg溶解于300mg二氯甲烷和丙酮(8:2)的混合溶剂中，搅拌均匀，然后加入处理后的头孢妥仑匹酯100mg混合均匀；
(3)、将步骤2中的混合溶液加入超临界萃取设备，通过喷嘴喷雾，喷雾压力为：0.5MPa-1.5MPa,通过收集颗粒获得了固体状纳米粒；
(4)、取步骤3中310mg头孢妥仑匹酯纳米粒，加入400mg甘露醇、20mg阿斯巴甜、250mg蔗糖、20mg柠檬香精分别过80目筛，混合均匀；
(5)、将上述混合物送检中间体，根据含量确定装量；
(6)、分装，封袋，获得了头孢妥仑匹酯干混悬剂。
本发明的有益效果为：
本发明技术人员通过对技术文献的借鉴和大量的实验验证，发现将活性成分制备成纳米复合物后，再进行制备临床常见制剂可以解决质量不稳定，剂型单一或制备工艺繁琐复杂的问题，为产品的临床应用提供了便利和安全保障。
附图说明
下面结合附图对本发明进行进一步的说明。
附图1是实施例8中制备的样品稳定性0月X-衍射图谱
附图2是实施例8中制备的样品稳定性加速6月X-衍射图谱
附图3是实施例8中制备的样品稳定性长期24月X-衍射图谱
附图4是对比例中制备的样品稳定性0月X-衍射图谱
附图5是对比例中制备的样品稳定性加速6月X-衍射图谱
附图6是对比例中制备的样品稳定性长期24月X-衍射图谱
具体实施方式
以下各实施例对本发明进行了详细描述，但是以下所有实施例仅仅是本对发明的一种详细的说明，不构成对本发明权利要求的限制。
实施例1头孢妥仑匹酯纳米粒制备--溶媒析出技术析晶
头孢妥仑匹酯纳米粒处方列表
1将纳米粒载体材料聚丙交酯(PLA)100mg溶解于100mg二氯甲烷溶剂中，搅拌均匀，然后加入粒径为5-15nm的头孢妥仑匹酯100mg混合均匀。
2将上述溶液缓慢滴加到等量的纯化水中，加入10mg的吐温80进行乳化，获得了稳定的乳剂。
3将上述乳剂通过升温方式使有机溶剂挥发，聚合物材料析出获得纳米粒。
实施例2头孢妥仑匹酯纳米粒制备--溶媒析出技术析晶
头孢妥仑匹酯纳米粒处方列表
1将纳米粒载体材料聚乙交酯/聚丙交酯共聚物PLGA500mg溶解于5000mg乙醇溶剂中，搅拌均匀，然后加入粒径为5-20nm的头孢妥仑匹酯100mg混合均匀。
2将上述溶液缓慢滴加到等量的纯化水中，加入十二烷基硫酸钠15mg进行乳化，获得了稳定的乳剂。
3将上述乳剂通过减压方式使有机溶剂挥发，聚合物材料析出获得纳米粒。
实施例3头孢妥仑匹酯纳米粒制备--溶媒析出技术析晶
头孢妥仑匹酯纳米粒处方列表
1将纳米粒载体材料壳聚糖200mg溶解于400mg丙酮溶剂中，搅拌均匀，然后加入粒径为15-20nm的头孢妥仑匹酯100mg混合均匀。
2将上述溶液缓慢滴加到等量的纯化水中，加入十二烷基硫酸钠20mg进行乳化，获得了稳定的乳剂。
3将上述乳剂通过连续搅拌的方式使有机溶剂挥发，聚合物材料析出获得纳米粒。
实施例4头孢妥仑匹酯纳米粒的制备--超临界萃取技术
头孢妥仑匹酯纳米粒处方列表
1.将纳米粒载体材料聚乙交酯/聚丙交酯共聚物PLGA和头孢妥仑匹酯超微粉碎预处理，控制粒径为5-20nm；
2、首先将处理后的聚乙交酯/聚丙交酯共聚物(PLGA)150mg溶解于300mg二氯甲烷和丙酮(8:2)的混合溶剂中，搅拌均匀，然后加入处理后的头孢妥仑匹酯100mg混合均匀；
3将步骤2中的混合溶液加入超临界萃取设备，通过喷嘴喷雾，喷雾压力为：0.5MPa-1.5MPa,通过收集颗粒获得了固体状纳米粒。
实施例5头孢妥仑匹酯纳米粒的制备--超临界萃取技术
头孢妥仑匹酯纳米粒处方列表
1.将纳米粒载体材料海藻酸盐和头孢妥仑匹酯超微粉碎预处理，控制粒径为10-20nm；
2、首先将处理后的海藻酸盐300mg溶解于500mg二氯甲烷和乙醇(5:5)的混合溶剂中，搅拌均匀，然后加入处理后的头孢妥仑匹酯100mg混合均匀；
3将步骤2中的混合溶液加入超临界萃取设备，通过喷嘴喷雾，喷雾压力为：1.0MPa-1.5MPa,通过收集颗粒获得了固体状纳米粒。
实施例6头孢妥仑匹酯注射剂的制备
头孢妥仑匹酯冻干针剂处方列表
1.取实施例1-5中任意一种方法制备的头孢妥仑匹酯纳米粒100mg；
2.取步骤1中的头孢妥仑匹酯纳米粒和甘露醇150mg溶解于注射用水中，溶解完全；
3.过滤除菌，送检中间体；
4.中间体检验合格后，灌装，半加塞，在真空中进行冷冻干燥；
5.冻干结束后，压塞，扎盖，获得了注射剂。
实施例7头孢妥仑匹酯干混悬剂的制备
头孢妥仑匹酯干混悬剂处方列表
1.取实施例1-5中任意一种方法制备的头孢妥仑匹酯纳米粒；
2.取步骤1中的头孢妥仑匹酯纳米粒310mg、和处方量的400mg甘露醇、20mg阿斯巴甜、250mg蔗糖、20mg柠檬香精分别过80目筛，混合均匀；
3.将上述混合物送检中间体，根据含量确定装量；
4.分装，封袋，获得了头孢妥仑匹酯干混悬剂。
实施例8头孢妥仑匹酯片剂的制备
头孢妥仑匹酯片剂处方列表
1.取实施例1制备的头孢妥仑匹酯纳米粒；
2.将上表处方量头孢妥仑匹酯纳米粒和直压型的辅料微晶纤维素、淀粉、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合均匀；
3.将上述混合物送检中间体，根据含量确定片重；
4.压片，包装，获得了头孢妥仑匹酯片。
对比实施例：头孢妥仑匹酯片剂的普通制备方法
头孢妥仑匹酯片处方列表
配方和实施例8中的配方比较：因不再进行纳米复合物的制备，聚乙交酯/聚丙交酯共聚物的含量由150mg/片变为0mg/片，相应的填充剂微晶纤维素含量由150mg/片变为200mg/片，淀粉的含量由50mg/片变为150mg/片。
1.将头孢妥仑匹酯和辅料微晶纤维素、淀粉、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和半量的硬脂酸镁，混合均匀；
2.干法制粒，整粒，加入剩余量的硬脂酸镁混匀均匀；
3.将上述中间品颗粒送检，根据含量确定片重；
4.压片，包装，获得了头孢妥仑匹酯片。
结果分析考察
1.稳定性常规检查项结果分析
将实施例8和对比实施例中制备的样品按照中国药典2010版稳定性实验考察留样条件进行放样，加速(温度40℃，湿度75％)和长期(温度25℃，湿度65％)条件下考察，结果如下：
对比实施例中样品稳定性考察结果
2.样品物象鉴别(X-衍射)
图谱分析：在实施例8中制备的样品，在加速放置6个月及长期放置24个月后，其X-衍射图谱结果基本一致，说明产品质量稳定，晶型没有发生改变，而对比例中制备的样品在加速放置6个月及长期放置24个月后，其X-衍射图谱在刻度2101和2311之间出现了一个新的特征峰，说明产品晶型发生了改变。

Claims (7)

1.一种头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂，其特征在于，该制剂包括头孢妥仑匹酯纳米粒和药用辅料，所述头孢妥仑匹酯纳米粒和药用辅料的质量比为1：1-10，所述头孢妥仑匹酯纳米粒是由头孢妥仑匹酯和纳米粒载体材料以重量比为1：1-5制成；所述纳米粒载体材料为聚丙交酯PLA，聚乙交酯/聚丙交酯共聚物PLGA、壳聚糖、海藻酸盐中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂，其特征在于，所述药用辅料为赋形剂、崩解剂、粘合剂、染色剂、矫味剂、芳香剂、包衣剂、pH调节剂中的几种；所述药物制剂为胶囊剂、片剂、干混悬剂、注射剂中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂，其特征在于，该药物制剂的制备方法包含以下步骤：
(1)头孢妥仑匹酯纳米粒的制备：将头孢妥仑匹酯和纳米粒载体材料以重量比为1：1-5的比例混合，经溶媒析出技术析晶得纳米粒；
(2)头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂的制备：将步骤(1)中的头孢妥仑匹酯纳米粒和药用辅料混合制备药物制剂；
所述步骤(1)的溶媒析出技术析晶得纳米粒的方法为：
a.将纳米粒载体材料溶解在1-10倍重量的有机溶剂中，然后加入处方量的头孢妥仑匹酯混合均匀；
b.将步骤(a)中的溶液滴加到0.5-1.5倍重量的纯化水中，然后加入乳化剂进行乳化，形成了O/W型乳剂；所述的乳化剂为吐温80或十二烷基硫酸钠；
c.将步骤(b)中乳剂中的有机溶剂挥发，溶质析出得头孢妥仑匹酯纳米粒；所述有机溶剂挥发的方法为升温、减压或连续搅拌中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂，其特征在于，该药物制剂的制备方法包含以下步骤：
(1)头孢妥仑匹酯纳米粒的制备：将头孢妥仑匹酯和纳米粒载体材料以重量比为1：1-5的比例混合，经超临界萃取技术获得纳米粒；
(2)头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂的制备：将步骤(1)中的头孢妥仑匹酯纳米粒和其他辅料混合制备药物制剂；
所述步骤(1)中超临界萃取技术获得纳米粒的方法为：
a.将纳米粒载体材料和头孢妥仑匹酯超微粉碎预处理，溶解到1-10倍重量有机溶剂中获得超临界流体；
b.将上述超临界流体加入到超临界萃取设备中，让物料通过微小的喷嘴迅速膨胀雾化，雾化压力为0.5MPa-1.5MPa；
C.将上述溶液的溶质析出形成了纳米粒。
5.根据权利要求3或4所述的一种头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂，其特征在于，步骤(a)中所述的有机溶剂为乙醇、二氯甲烷、丙酮中得一种或几种；所述头孢妥仑匹酯经过超微粉碎处理，粒径在5-20nm之间。
6.根据权利要求3所述的一种头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂，其特征在于，头孢妥仑匹酯纳米粒药物注射剂的制备步骤为：
(1)、将纳米粒载体材料聚丙交酯(PLA)100mg溶解于100mg二氯甲烷溶剂中，搅拌均匀，然后加入粒径为5-15nm的头孢妥仑匹酯100mg混合均匀；
(2)、将上述溶液缓慢滴加到等量的纯化水中，加入10mg的吐温80进行乳化，获得稳定的乳剂；
(3)、将上述乳剂通过升温方式使有机溶剂挥发，聚合物材料析出获得纳米粒；
(4)、取步骤(3)中的头孢妥仑匹酯纳米粒和甘露醇150mg溶解于注射用水中，溶解完全；
(5)、过滤除菌，送检中间体；
(6)、中间体检验合格后，灌装，半加塞，在真空中进行冷冻干燥；
(7)、冻干结束后，压塞，扎盖，获得了注射剂。
7.根据权利要求4所述的一种头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂，其特征在于，头孢妥仑匹酯纳米粒药物干混悬剂的制备步骤为：
(1)、将纳米粒载体材料聚乙交酯/聚丙交酯共聚物PLGA和头孢妥仑匹酯超微粉碎预处理，控制粒径为5-20nm；
(2)、首先将处理后的聚乙交酯/聚丙交酯共聚物(PLGA)150mg溶解于300mg二氯甲烷和丙酮(8:2)的混合溶剂中，搅拌均匀，然后加入处理后的头孢妥仑匹酯100mg混合均匀；
(3)、将步骤2中的混合溶液加入超临界萃取设备，通过喷嘴喷雾，喷雾压力为：0.5MPa-1.5MPa,通过收集颗粒获得了固体状纳米粒；
(4)、取步骤3中310mg头孢妥仑匹酯纳米粒，加入400mg甘露醇、20mg阿斯巴甜、250mg蔗糖、20mg柠檬香精分别过80目筛，混合均匀；
(5)、将上述混合物送检中间体，根据含量确定装量；
(6)、分装，封袋，获得了头孢妥仑匹酯干混悬剂。
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