HU224922B1 - Antibacterial composition of cefditoren pivoxil for oral administration - Google Patents
Antibacterial composition of cefditoren pivoxil for oral administration Download PDFInfo
- Publication number
- HU224922B1 HU224922B1 HU9900609A HUP9900609A HU224922B1 HU 224922 B1 HU224922 B1 HU 224922B1 HU 9900609 A HU9900609 A HU 9900609A HU P9900609 A HUP9900609 A HU P9900609A HU 224922 B1 HU224922 B1 HU 224922B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cefditoren pivoxil
- composition
- water
- cefditoren
- pivoxil
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 163
- 229960002142 cefditoren pivoxil Drugs 0.000 title claims description 139
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 title claims description 138
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical class NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 44
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 claims description 39
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 claims description 39
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 claims description 35
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 claims description 32
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 22
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 22
- 235000019830 sodium polyphosphate Nutrition 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 229950009297 pivoxil Drugs 0.000 claims description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 229940071162 caseinate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000019828 potassium polyphosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- ATGAWOHQWWULNK-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O ATGAWOHQWWULNK-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims 1
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 34
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 27
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 22
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 12
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- -1 cefditoren pivoxil casein salt Chemical class 0.000 description 11
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 11
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 7
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 5
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CC LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 0 CCN(C(C)*)C(*)SCC*=Cc1c(C)nc[s]1 Chemical compound CCN(C(C)*)C(*)SCC*=Cc1c(C)nc[s]1 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940026209 hydroxypropyl cellulose (type l) Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- SUZJDLRVEPUNJG-UHFFFAOYSA-K tripotassium 2,4,6-trioxido-1,3,5,2lambda5,4lambda5,6lambda5-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 SUZJDLRVEPUNJG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(57) Kivonat
A találmány orális beadásra alkalmas új antibakteriális kompozícióra vonatkozik, amely cefditoren pivoxil és egy vízoldható kazeinsó keverékét tartalmazza. A kompozícióból, amelyben gyengébb a cefditoren pivoxil keserű íze, a cefditoren pivoxil vízben könnyebben oldódik ki, és nagyobb százalékos kioldódás érhető el a cefditoren pivoxil vízzel való kioldásakor. A kompozíció orális beadásakor a cefditorenkomponens nagymértékben felszívódik az emésztőcsatornában. A kompozícióban a cefditoren pivoxil-kazeinsó tömegarány előnyösen 1:0,1 és 1:4 közötti. A találmány második változata szerint az előbbi kompozíció további összetevőként egy vízoldható polifoszforsavas sót tartalmaz. Ezáltal a cefditoren pivoxil komponens nagymértékű vízoldhatósága akkor is megmarad, ha a kompozíciót szélsőséges körülmények között tárolják.
N
CONH
i
HU 224 922 Β1 ch3
Hí
C-CONH II
N \ O OCH,
A
cooch, occ CCH,), o
(B)
A leírás terjedelme 18 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
HU 224 922 Β1
A találmány cefditoren pivoxilt tartalmazó, orális beadásra alkalmas új antibakteriális kompozícióra vonatkozik, amelynek orális beadásakor a beteg tompított vagy minimalizált keserű ízt érez, és amelynek cefditoren pivoxil komponense gyorsan oldódik vízben, és nagy felszívódóképességet ér el az emésztőcsatornában, amely kompozíció cefditoren pivoxil és egy gyógyászati szempontból elfogadható vízoldható kazeinsó arányos mennyiségének keverékét tartalmazza.
A találmány ezenkívül olyan, cefditoren pivoxilt tartalmazó, orálisan beadható új antibakteriális kompozícióra vonatkozik, amelynek orális beadásakor a beteg tompított vagy minimalizált keserű ízt érez, és amelynek cefditoren pivoxil komponense vízben gyorsan oldódik fel, és az emésztőcsatornában nagymértékű felszívódóképességet érhet el, és amelyben a cefditoren pivoxil komponens nagymértékű vízoldhatósága a kompozíció emelt hőmérsékleten való tárolása után is megmarad, amely kompozíció cefditoren pivoxil és egy arányos mennyiségű vízoldható kazeinsó, valamint egy gyógyászati szempontból elfogadható, arányos mennyiségű vízoldható polifoszforsavas só keverékét tartalmazza.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás cefditoren pivoxil keserű ízének tompítására és cefditoren pivoxil vízben való oldódásának fokozására, mely eljárásban a cefditoren pivoxilt egy gyógyászati szempontból elfogadható vízoldható kazeinsó arányos mennyiségével keverjük össze.
A cefditoren pivoxil egy, az (A) képletnek megfelelő cefem vegyület, melynek neve (+)-(6R,7R)-7-[(Z)-2(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[(Z)-2-(4-metil-tiazol-5-il)-etenil]-8-oxo-5-tia1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav. Ennek a cefem vegyületnek a generikus neve „Cefditoren, és használatos a 7-[2-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4il)-acetamido]-3-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-vinil]-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer, cisz-izomer) elnevezése is az 1 698 887 számú japán szabadalmi leírásban (az 1991. október 7-én közzétett „Kokoku” No. Hei-3-64503 számú japán szabadalmi publikációban), a 4 839 350 számú USA szabadalmi leírásban és a 0175610 számú európai szabadalmi leírásban. A cefditoren pivaloil-oxi-metil-észtere, melyben a szóban forgó cefem vegyület 2-karboxilcsoportja pivaloil-oxi-metil-csoporttal van észterezve, hogy a cefem vegyület orális beadáskor az emésztőcsatornán keresztül könnyebben szívódjék fel (a cefem vegyület felszívódóképességét ebben az értelemben olykor egyszerűen orális abszorpcióképességnek nevezzük a továbbiakban), olyan származék, úgynevezett prodrug, amely „Cefditoren pivoxil generikus néven ismeretes. Ez a prodrug a (B) képletnek felel meg, és kémiai neve (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[(Z)-2-(4-metil-tiazol-5-il)-etenil]8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karbonsav-2,2-dimetil-propionil-oxi-metil-észter.
Általánosan elfogadott vélemény szerint abban az esetben, ha egy ilyen gyógyszervegyületet (melyet a továbbiakban egyszerűen hatóanyagnak nevezünk), amely egy sav, a sav funkciós csoportján észtereznek egy észterképző csoporttal, a kapott észter lipofil sajátságai fokozódnak vagy javulnak az észterezés folytán, és így az emésztőcsatornában a hatóanyag membrán permeabilitása megnő, aminek következtében a kapott észtervegyület fokozott felszívódóképességet érhet el az emésztőcsatornában, azaz megnövelt orális abszorpcióképessége jóval felülmúlja az eredeti sav formájú hatóanyagét. Tudatában kell azonban lenni annak is, hogy egy hatóanyagnak a felszívódóképessége az emésztőcsatornában szorosan összefügg a hatóanyag vízoldhatóságával. Az észterezett hatóanyag oldékonysággal kapcsolatos tulajdonságai azonban romolhatnak a hatóanyag megnövekedett lipofilitása következtében, ami a vízzel való nedvesíthetőségét, a vízben való diszpergálhatóságát és más tulajdonságait illeti. Ezért problémák merültek fel, mert a hatóanyag észterezésével nem minden esetben lehet elérni, hogy a vegyület abszorpcióképessége az emésztőcsatornában kielégítő mértékben növekedjék vagy javuljon.
A JP 2 225 423 számú szabadalmi iratban számos alig oldódó gyógyszer - mint prednizolon, betametazon, diazepám, diklofenak, fenitoin és digoxin - biológiai hozzáférhetőségét javasolják oly módon javítani, hogy kazeinhidrolizátumot alkalmaznak vízoldékony hordozóként, amit úgy kapnak, hogy a kazeint 3% vagy annál nagyobb mennyiségben hidrolizálják; azonban itt nem található utalás egyéb alig oldódó gyógyszerekre, mint a cefditoren pivoxilra.
Az antibakteriális aktivitást hordozó cefditoren önmagában orálisan beadva nem okoz keserű ízt, az észterezett prodrugnak, a cefditoren pivoxilnak azonban az orális kezelésben részesülő betegek részéről kifogásolható erős keserű íze van. Megvan tehát a határozott igény arra, hogy a cefditoren pivoxil keserű íze oly mértékben legyen tompítva, hogy a cefditoren pivoxil orális beadása elfogadható legyen a betegek számára. Másrészt, a cefditoren pivoxil orális abszorpcióképességével kapcsolatos problémák megoldására néhány évvel ezelőtt javasoltak olyan készítményt, amelyben a cefditoren pivoxil egy ciklodextrinnel vagy egy hidroxi-propil-cellulózzal, egy nagy móltömegű vízoldható cellulózszármazékkal van összekeverve (Hei-1-268637 és Hei-7-17866 számú „Kokai japán közrebocsátási iratok). Ha azonban a cefditoren pivoxilhoz ciklodextrint adnak, akkor a cefditoren pivoxilból és a ciklodextrinből vízoldható komplex képződhet, aminek következtében nagymértékben megnövekszik a cefditoren pivoxil vízoldhatósága, egyúttal azonban jelentősen fokozódik a cefditoren pivoxil hatóanyagnak tulajdonítható keserű íz is. A hatóanyag jelentősen megnövekedett keserű íze, ami a ciklodextrin hozzáadásának következménye, komoly zavart okozhat a betegeknek, akiknek az említett módon készített, cefditoren pivoxilt ciklodextrinnel együtt tartalmazó gyógyszert orálisan adják be.
Ha a cefditoren pivoxil orális abszorpcióképességét oly módon kívánjuk javítani, hogy hidroxi-propil-cellulózt adunk hozzá, akkor jóval nagyobb mennyiségű hidroxi-propil-cellulózt kell a cefditoren pivoxilhoz adni és vele összekeverni, mint amennyi annak kötőanyag2
HU 224 922 Β1 ként való használatakor szokásos. Ez a cefditoren pivoxil tartalmú készítmény egészére számítva mintegy 1 tömeg% vagy annál valamivel kisebb vagy nagyobb mennyiségű hidroxi-propil-cellulózt, mint szokásos kötőanyagot jelent. Jelentősen megnövelt mennyiségű hidroxi-propil-cellulóz hozzáadása és a cefditoren pivoxillal való összekeverése esetén a hozzáadott hidroxi-propil-cellulóz erős kötőanyag-funkciót fejthet ki.
Az említett jelentősen megnövelt mennyiségben hozzáadott hidroxi-propil-cellulóz erős kötőanyaghatásának ellensúlyozására a cefditoren pivoxilhoz adandó szétesést elősegítő anyag mennyiségét is tekintélyes mértékben meg kell növelni, hogy az abból előállított tabletta- vagy granulátumkészítmény szétesését elfogadható mértéken tarthassuk. Ez a kényszerűség újabb problémákat okoz, így például azt, hogy a tabletta vagy granulátum mérete nagy lesz, és nehezen tudják bevenni a betegek. Ha a cefditoren pivoxilhoz hidroxi-propil-cellulózt adunk, akkor még azzal a problémával is számolnunk kell, hogy a cefditoren pivoxil és hidroxi-propil-cellulóz keverékét tartalmazó készítményből nehezen lehet eltávolítani a vizet. Minthogy a készítmény víztartalmát nem lehet minimalizálni, a készítmény víztartalma azzal a kedvezőtlen következménnyel járhat, hogy lecsökkenhet a készítmény hatóanyagának stabilitása. Emellett a cefditoren pivoxil keserű ízét nem lehet kielégítő mértékben csökkenteni oly módon, hogy a cefditoren pivoxilt hidroxi-propil-cellulózzal keverjük össze.
Gyógyszerek vagy gyógyászati hatóanyagot tartalmazó készítmények keserű ízének elfedésére vagy csökkentésére általánosságban sokféle módszer ismeretes. így például ismeretesek eljárások, melyekkel a hatóanyag keserű ízét oly módon teszik érezhetetlenné, hogy a hatóanyag részecskéinek felületét bevonófilmmel borítják be. A hatóanyag-részecskék felületének bevonófilmmel való beborítása jól alkalmazható tablettakészítmények előállításakor. Ha azonban ezt az eljárást granulák vagy finomgranulák előállításakor alkalmazzuk, ez azzal a hátránnyal járhat, hogy az így bevont granulák vagy finomgranulák felülete durva lesz, kifogásolható érzést okozva a szájban és a nyelven, továbbá a filmmel ily módon bevont granulák vagy finomgranulák előállításának műveletei bonyolultakká válnak, valamint egyéb problémák is előadódhatnak. Szóba jöhet édesítőszerek vagy ízesítőanyagok hozzákeverése a keserű ízű hatóanyaghoz, ez az eljárás azonban nem eléggé hatékony. Nagy igény van tehát arra, hogy új és lényegesen hatékonyabb módon oldjuk meg a keserű ízű hatóanyagok keserűségének a betegek számára elfogadható mértékű csökkentését vagy minimalizálását.
Kiterjedt vizsgálatokat folytattunk arra irányuló kísérletünkben, hogy olyan új, orálisan alkalmazható cefditoren pivoxil készítményt biztosítsunk, amely hatóanyagként cefditoren pivoxilt tartalmaz, de orális beadáskor nincs a betegek által kifogásolhatóan erős keserű íze, és amelynek cefditorenkomponense az emésztőcsatornán át nagymértékben képes felszívódni, azaz amelyben a cefditorenkomponens nagy orális abszorpcióképességgel rendelkezik. Kiterjedt vizsgálataink eredményeként azt találtuk, hogy a cefditoren pivoxilnak egy előírt arányú vízoldható kazeinsóval alkotott keverékét tartalmazó készítmény jobban diszpergálható vízben, és így cefditoren pivoxil komponense szembetűnően jobban oldódik ki vízben a kompozícióból, valamint feltűnően megnövekszik a cefditoren pivoxil komponensnek egy előre meghatározott idejű oldással a vízben elérhető koncentrációja. Ennek következtében akkor, ha az említett, cefditoren pivoxilnak egy előírt arányú vízoldható kazeinsóval alkotott keverékét tartalmazó készítményt orálisan adjuk be, a cefditorenkomponens orális abszorpcióképességének megnövekedését tapasztalhatjuk ahhoz a mértékhez képest, amely a cefditoren pivoxilt önmagában tartalmazó készítmény orális beadásakor megfigyelhető. A kazeinsó, ahogy az említett, cefditoren pivoxilnak kazeinsóval alkotott keverékét tartalmazó készítménybe bevittük, olyan természetű, hogy kazeinmicellát képez, amikor a kazeinsót vízbe helyezzük. Feltételezzük, hogy ha kazeinmicella képződik a vízben, ez előnyösen befolyásolja a cefditoren pivoxil komponenst az előbb említett szempontokból.
így megnövekszik a készítménynek a vízben való diszpergálhatósága, fokozódik a cefditoren pivoxil komponensnek a készítményből a vízbe való kioldódása, és megnövekszik a vízben a cefditoren pivoxil komponensnek az a koncentrációja, amely egy előre meghatározott idejű oldással érhető el, valamint csökken a cefditoren pivoxil komponens keserű íze.
Azt találtuk továbbá, hogy a vízoldható kazeinsónak a készítménybe való bevitelével erősen csökkenthetjük vagy minimalizálhatjuk a cefditoren pivoxil keserű ízét. E megfigyelések alapján dolgoztuk ki a találmányt, melynek részleteit az alábbiakban ismertetjük.
A találmány első változatát tekintve orális beadással alkalmazható, cefditoren pivoxilt tartalmazó, tompított keserű ízű antibakteriális kompozíciót biztosít, mely vízben fokozottan diszpergálható, és amelynek cefditoren pivoxil komponense vízben fokozottan oldható, amelynek az a jellemzője, hogy cefditoren pivoxil és egy gyógyászati szempontból elfogadható vízoldható kazeinsó arányos mennyiségének keverékét tartalmazza.
A találmány szerinti kompozícióba bevitt kazeinsó bármely ismert vízoldható kazeinsó lehet, nem korlátozódik a kazeinsók valamely különös típusára. Előnyösen azonban a készítmény nátrium-kazeinátot vagy kálium-kazeinátot tartalmaz, mert ezek vízben nagyon jól oldódnak. Még előnyösebb, ha a találmány szerinti kompozíció olyan nátrium-kazeinátot tartalmaz, amelyet friss fölözött tejből mint nyersanyagból nyertünk ki a kazeinalvadék elválasztásával, a kazeinalvadék semlegesítésével, majd a kapott, enyhe ízű és színű tejprotein porlasztva szárításával. Megengedhető, hogy a találmány szerinti kompozícióhoz használt kazeinsó kis mennyiségű kazeint tartalmazzon.
A találmány szerinti kompozícióba bevitt kazeinsó mennyiségének legalább 0,1 tömegrésznek kell lennie 1 tömegrész cefditoren pivoxilra számítva, hogy biztosítsuk a cefditoren pivoxil keserű ízének jelentős tompítását. A cefditoren pivoxilnak a kazeinsóhoz viszonyított tömegaránya a találmány szerinti kompozícióban
HU 224 922 Β1 előnyösen 1:0,4 és 1:4 között lehet, még előnyösebben azonban 1:0,6 és 1:2 között van. Erre avégett van szükség, hogy a találmány szerinti kompozíció lehetővé tegye az ilyen kompozícióval készített készítmények vízben való jó diszpergálhatóságát, a cefditoren pivoxil komponens fokozott vízoldhatóságát, valamint a cefditoren pivoxil komponens megnövelt százalékos mennyiségű kioldódását a kompozícióból egy előre meghatározott ideig, például 60 percig folytatott vizes oldás során. Ha a kompozícióba bevitt kazeinsó mennyisége 1 rész cefditoren pivoxilra számítva 0,1 résznél kisebb, akkor a kapott készítmény nem rendelkezik a kívánt nagy diszperzibilitással, valamint a hatóanyag nagy százalékarányú kioldhatóságával a vizes oldás során. Ha viszont a kompozícióba bevitt kazeinsó mennyiségi aránya meghaladja a felső határt, azaz a kompozíció 1 rész cefditoren pivoxilra számítva 4 résznél több kazeinsót tartalmaz, akkor az a probléma adódhat elő, hogy a kompozícióból előállított készítmény túl nagy méretű lesz, és így nehezen tudják bevenni a betegek az orális beadáskor. Ezért kívánatos, hogy a cefditoren pivoxilnak a kazeinsóhoz viszonyított tömegaránya az 1:0,4 és 1:4 határértékek között legyen, amint már említettük.
A találmány szerinti kompozícióból minden különös korlátozás nélkül, bármilyen alkalmas eljárással vagy gyártástechnológiával előállíthatunk bármilyenfajta orálisan beadható készítményt. így például bármilyen szokásos eljárással készíthetünk a találmány szerinti kompozícióból tablettát, granulát, száraz szirupot, port, kapszulát vagy más hasonló orálisan beadható készítményt.
Lehetséges továbbá, és előnyös, hogy a találmány szerinti kompozíció még egy vagy több vivőanyagot, mint szacharózt, laktózt, D-mannitot, burgonyakeményítőt, xilitet, D-szorbitot és más hasonló anyagokat, valamint a találmány szerinti kompozícióból előállított készítmények szétesésének és diszpergálhatóságának további javítása végett egy vagy több szétesést javító anyagot, mint nátrium-karboxi-metil-keményítőt, kroszpovidont, kroszkarmellóz-nátriumot, karmellóz-kalciumot, kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulózt, részben előzselatinizált keményítőt, kristályos cellulózt vagy más hasonló anyagokat tartalmazzon. A kompozícióhoz utóbb hozzáadott szétesést javító anyagok lehetséges mennyisége a kompozíció vagy a kompozícióból készített orális készítmény teljes tömegére számítva 0-45% lehet. Kívánt esetben a találmány szerinti kompozíció tartalmazhat még egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható adalékot, mint kötőanyagot, édesítőszert, ízesítőanyagot, csúsztatóanyagot, antiszeptikumot, ízjavítót, színezőanyagot és más hasonló anyagokat.
A találmány első változata szerinti antibakteriális kompozíciót a továbbiakban tárolási stabilitási vizsgálatoknak vetettük alá.
Azt találtuk, hogy ha a találmány első változata szerinti kompozíciót hosszabb ideig, például 2-3 hónapig tároljuk emelt hőmérsékleten, például 40 °C-on, akkor a cefditoren pivoxil komponens vízzel való kioldhatósága, valamint a cefditoren pivoxilnak előre meghatározott vizes oldással elérhető koncentrációja a vizes oldatban e komponensnek az így tárolt kompozícióból való kioldásakor elfogadhatatlan mértékben lecsökken azokhoz az értékekhez viszonyítva, amelyek a találmány első változata szerinti kompozíciónak a szükséges alkotórészek, nevezetesen a cefditoren pivoxil és a kazeinsó, valamint az adott esetben szükséges adalékok összekeverésével való előállítása után közvetlenül elérhetők.
E probléma megoldására további kísérleteket folytattunk, és azok eredményeként az alábbi megállapításra jutottunk. Azt találtuk, hogy ha a találmány első változata szerinti kompozícióba még egy gyógyászati szempontból elfogadható, arányos mennyiségű vízoldható polifoszforsavas sót viszünk be, és az ily módon, a vízoldható polifoszforsavas só bevitelével készített kompozíciót 3 hónapig tároljuk emelt hőmérsékleten, 40 °C-on, ezen a kompozíción a 40 °C-os hosszú idejű tárolás után nem figyelhető meg semmilyen elfogadhatatlan csökkenés a cefditoren pivoxil oldhatóságában a tárolt kompozícióból való kioldáskor, és nem csökken elfogadhatatlan mértékben a cefditoren pivoxilnak a vízben előre meghatározott idejű oldással elérhető koncentrációja, amikor ezt a komponenst a tárolt kompozícióból kioldjuk.
Ezért a találmány második változata szerint olyan cefditoren pivoxilt tartalmazó, tompított keserű ízű antibakteriális kompozíciót biztosít orális beadásra, amely vízben fokozottan diszpergálható, és amelynek cefditoren pivoxil komponense vízben fokozottan oldható, és amelyben a cefditoren pivoxil komponens fokozott vízoldhatósága a kompozíció emelt hőmérsékleten való tárolása után is megmarad, amelynek jellemzője, hogy cefditoren pivoxil és egy gyógyászati szempontból elfogadható vízoldható kazeinsó arányos mennyiségének, valamint egy gyógyászati szempontból elfogadható vízoldható polifoszforsavas só arányos mennyiségének keverékét tartalmazza.
A találmány második változata szerinti kompozícióban a kazeinsó előnyösen nátrium-kazeinát vagy kálium-kazeinát, hasonlóan a találmány első változata szerinti kompozícióhoz, és a cefditoren pivoxilnak a kazeinsóhoz viszonyított tömegaránya is előnyösen 1:0,4 és 1:4 között, még előnyösebben 1:0,6 és 1:2 között van.
A találmány második változata szerinti kompozíció a kazeinsót és a vízoldható polifoszforsavas sót előnyösen olyan arányban tartalmazza, hogy a kazeinsónak a polifoszforsavas sóhoz viszonyított tömegaránya 1:0,02 és 1:0,06 között, még előnyösebben 1:0,02 és 1:0,05 között változik. így biztosítható, hogy a találmány második változata szerinti kompozíció rendelkezzék a cefditoren pivoxil komponensnek a kompozícióból vízzel való kioldásával kapcsolatos kívánt jó tulajdonságokkal, és azokat megtartsa még a kompozíció emelt hőmérsékleten való hosszú idejű tárolása után is.
Ezért akkor, ha a találmány második változata szerinti kompozícióban a polifoszforsavas só mennyiségi arányát úgy állítjuk be, hogy a kazeinsónak a polifoszforsavas sóhoz viszonyított tömegaránya 1:0,02 és 1:0,06 között legyen, akkor a kompozíció képes megőrizni a sajátságait, így a cefditoren pivoxil komponens eredeti jó oldhatóságát ennek a kompozícióból vízzel
HU 224 922 Β1 való kioldása során, és elkerülhető az is, hogy a cefditoren pivoxil komponensnek a kompozícióból vízben előre meghatározott ideig való kioldással eredetileg elérhető nagy koncentrációja elfogadhatatlan mértékben csökkenjen, kisebb legyen, mint ami az éppen elkészített kompozíció esetében elérhető, még akkor is, ha a kompozíciót hosszú ideig tároljuk emelt hőmérsékleten.
A találmány második változata szerinti kompozícióba bevitt vízoldható polifoszforsavas só legelőnyösebben tiszta nátrium- vagy kálium-tripolifoszfát. Használhatunk azonban e célra kereskedelmi forgalomban beszerezhető nátrium- vagy kálium-polifoszfátot is, amely általában a nátrium- vagy kálium-tripolifoszfát fő komponensek mellett kis mennyiségű nátrium- vagy kálium-pirofoszfátot, nátrium- vagy kálium-trimetafoszfátot és nagymértékben polimerizált nátrium- vagy kálium-foszfátot tartalmaz.
Ha a találmány második változata szerinti kompozícióban a kazeinsónak a polifoszforsavas sóhoz viszonyított tömegaránya 1:0,02 és 1:0,04 között van, akkor a kompozíció valamivel könnyebben szétesik, mint a polifoszforsavas sót nem tartalmazó kompozíció. Ha azonban a bevitt polifoszforsavas só aránya meghaladja az 1 rész kazeinsóra vonatkoztatott 0,06 rész felső határértéket, akkor romlik az ilyen fölösleges mennyiségű polifoszforsavas sót tartalmazó kompozíció szétesése, mert a polifoszforsavas só által kifejtett kötőerő nem kívánt mértékben túl nagyra növekszik. Megfigyeltük ezenkívül azt, hogy a találmány szerinti kompozícióba bevitt polifoszforsavas só jelenléte lényegesen nem gátolja a kazeinsó-komponensnek azt a szerepét, hogy tompítja a kompozícióban lévő cefditoren pivoxil komponens keserű ízét.
A találmány második változata szerinti kompozíciót bármilyen ismert módon előállíthatjuk, így például a cefditoren pivoxil, a kazeinsó, az adott esetben alkalmazandó adalék(ok) és a polifoszforsavas só egymással való egyszerű összekeverésével, amikor is egyenletes porkeveréket kapunk. Ha ezt a kompozíciót granulátum alakjában kívánjuk elkészíteni, akkor eljárhatuk úgy, hogy a cefditoren pivoxilt összekeverjük a kazeinsóval és az adott esetben hozzáadandó adalékokkal, azután a kapott porkeverékhez hozzáadjuk a polifoszforsavas só vizes oldatát, végül a kapott keveréket granulákká formáljuk egy ismert nedvesgranulálási eljárással. Az így kapott granulákat azután tablettává alakíthatjuk egy szokásos tablettázási eljárással. Oly módon is eljárhatunk, hogy előbb cefditoren pivoxilt, kazeinsót és az adott esetben alkalmazott adalékokat tartalmazó egyenletes porkeveréket készítünk, ezt ismert módon, nedvesgranulálással granulákká formáljuk, a granulákat megszárítjuk, azután a száraz granulákra ráporlasztjuk a polifoszforsavas só vizes oldatát, végül a granulákat víztelenítjük.
A találmány második változata szerinti kompozíció természetesen tartalmazhat adott esetben egy vagy több adalékot, mint szétesést elősegítő anyagot, vivőanyagot, csúsztatóanyagot és más hasonló anyagokat, melyek a találmány első változatával kapcsolatban már említett anyagok lehetnek.
Ezen túlmenően, amint a találmány első változatának fenti ismertetéséből világosan kitűnik, azzal, hogy a cefditoren pivoxilt egy arányos mennyiségű gyógyászati szempontból elfogadható és vízoldható kazeinsóval keverjük össze, a cefditoren pivoxil keserű ízét oly mértékben tompíthatjuk, hogy az elviselhető lesz a betegek részéről a cefditoren pivoxil orális beadásakor, és valamelyest javíthatjuk a cefditoren vízben való oldékonyságát.
Ennek megfelelően a találmány eljárást biztosít a cefditoren pivoxil keserű ízének tompítására és a cefditoren vízben való oldódásának fokozására, valamint vízben előre meghatározott idejű oldással elérhető koncentrációjának növelésére, amely eljárás során a cefditoren pivoxilt egy gyógyászati szempontból elfogadható vízoldható kazeinsóval 1:0,4 és 1:4 közötti, előnyösen 1:0,6 és 1:2 közötti cefditoren pivoxil-kazeinsó tömegarányban összekeverjük és egyenletes keverékké alakítjuk.
Az alábbiakban ismertetjük a mellékelt ábrákat.
Az 1. ábra diagramja mutatja a cefditoren pivoxil százalékos kioldódási arányának változását az idő (eltelt percek) függvényében, egyrészt a találmány első változatát szemléltető 1. példa szerint előállított kompozícióból készített finomgranulákból, másrészt olyan összehasonlító finomgranulákból, melyek anyaga nem tartalmaz kazeinsót.
A 2. ábra diagramján a cefditoren pivoxil százalékos kioldódási arányának változását tüntettük fel az idő (eltelt percek) függvényében, egyrészt a találmány első változatának megfelelő, a 2-8. példák szerint előállított kompozíciókból készített tablettákból, másrészt ezekhez hasonló olyan összehasonlító tablettákból, melyeket kazeinsó nélkül állítottunk elő a 2. referenciapélda szerint.
A 3. ábra diagramja a cefditoren pg/ml-ben mért koncentrációjának változását mutatja az idő (eltelt órák) függvényében, egyrészt olyan plazmamintákban, amelyeket a találmány első változatának megfelelő, 4. példa szerinti tabletták orális alkalmazásával kezelt beagle kutyákból vettünk, másrészt olyan plazmamintákban, melyeket a találmánynak nem megfelelő, az 1. és 2. referenciapéldák szerinti tablettákkal orálisan kezelt kontrollállatokból vettünk.
A 4. ábra diagramja a cefditoren pivoxil százalékos kioldódási arányát mutatja az idő (eltelt percek) függvényében olyan tablettákból, amelyeket a találmány első változatának megfelelően a 4. példa szerint állítottunk elő, valamint olyan tablettákból, melyeket a találmány második változatának megfelelően a 10. példa szerint állítottunk elő, olyan mérések alapján, melyeket rögtön a tabletták
HU 224 922 Β1 elkészítése után végeztünk, valamint olyan mérések alapján, melyeket 40 °C hőmérsékleten 3 hónapig tárolt tablettákon végeztünk.
Az 5. ábra diagramján a cefditoren pivoxil százaié- 5 kos kioldódási arányának változását mutatjuk be az idő (eltelt percek) függvényében olyan tablettákból, melyeket a találmány első változatának megfelelően a 4. példában leírt módon állítot- 10 tünk elő, valamint olyan tablettákból, melyeket a találmány második változatának megfelelően a 12. példában leírt módon állítottunk elő, olyan mérések alapján, melyeket közvetlenül a tablet- 15 ták elkészítése után végeztünk, valamint olyan mérések alapján, melyeket 3 hónapon át 40 °C hőmérsékleten tárolt tablettákon végeztünk.
A találmány első változatát az alábbi 1-9. példák- 20 kai, valamint az 1-4. kísérleti példákkal szemléltetjük.
A találmány azonban semmiképpen nem korlátozódik a példákban bemutatottakra.
1. példa 25
130 g cefditoren pivoxilt alaposan összekeverünk 520 g nátrium-kazeináttal. A kapott egyenletes porkeveréket a japán gyógyszerkönyv 13. kiadásában előírt szabályok szerint készített tisztított víz megfelelő mennyiségének hozzáadásával összegyúrjuk. Az összegyúrt keveréket hagyományos nedvesgranulálással finomgranulákká granuláljuk, melyek orálisan porként beadhatók.
2-8. példák
Por alakú cefditoren pivoxilt, nátrium-kazeinátot, D-mannitot és kroszkarmellóz-nátriumot egymással összekeverve egyenletes porkeverékeket készítünk, az alkotórészeket mindig eltérő arányban véve. Az összetételi arányok az 1. táblázatban bemutatott hét különböző összetételnek felelnek meg.
Ezeket a porkeverékeket megfelelő mennyiségű víz hozzáadása után hagyományos nedvesgranulálási eljárással granuláljuk. Az így kapott granulákat azután magnézium-sztearát csúsztatóanyaggal keverjük össze, majd sajtolással tablettákká formáljuk hagyományos módon. Ily módon olyan tablettákat készítünk, melyek 7 különböző összetételnek felelnek meg, melyekben a cefditoren pivoxilnak a nátrium-kazeináthoz viszonyított tömegaránya 1:0,1, 1:0,2, 1:0,4, 1:0,6, 1:0,8, 1:1,0, illetve 1:2,0. Minden összetételben 1000 db tablettát készítettünk.
Az így készített tabletták összetételét az 1. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat
| Összetevők | A példa száma és az összetétel (mg összetevő/tabletta) | ||||||
| 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | 7. | 8. | |
| Cefditoren pivoxil | 130 | 130 | 130 | 130 | 130 | 130 | 130 |
| Nátrium-kazeinát | 13 | 26 | 52 | 78 | 104 | 130 | 260 |
| D-mannit | 9,5 | 11 | 12 | 14 | 15 | 17 | 25 |
| Kroszkarmellóz-nátrium | 75 | 80 | 95 | 110 | 120 | 135 | 150 |
| Mg-sztearát | 2,5 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 4 |
| Az összetevők összmennyisége | 230 | 250 | 292 | 335 | 372 | 415 | 569 |
| Cefditoren pivoxiknátrium-kazeinát tömegarány | 1:0,1 | 1:0,2 | 1:0,4 | 1:0,6 | 1:0,8 | 1:1,0 | 1:2,0 |
9. példa
130 g cefditoren pivoxilból, 390 g nátrium-kazeinátból és 480 g D-mannitból egyenletes porkeveréket készítünk. A keveréket hagyományos nedvesgranulálási eljárással granuláljuk. így olyan granulákat kapunk, melyek az alábbi, 1000 mg granulátumra megadott összetétellel rendelkeznek:
cefditoren pivoxil 130 mg nátrium-kazeinát 390 mg
D-mannit_480 mg összesen 1000 mg
1. referenciapélda
130 g cefditoren pivoxilból, 130 g β-ciklodextrinből és 5 g hidroxi-propil-metil-cellulózból egyenletes porkeveréket készítünk. Ehhez megfelelő mennyiségű vizet adunk és alaposan összegyúrjuk. Az összegyúrt keveréket ismert nedvesgranulálási eljárással granulátummá alakítjuk. A kapott granulákat összekeverjük egy előre elkészített homogén porkeverékkel, mely 10 g kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-metil-cellulózt és 150 g citromsavat tartalmaz. (Megjegyzendő, hogy a citromsav összeférhetetlensége miatt közvetlenül nem lenne bevihető az említett granulátumba, ugyanis árta55 na a hatóanyagnak, ha azzal közvetlen érintkezésbe kerülne.) Az így kapott keverékhez 6 g magnézium-sztearátot adunk és azzal összekeverjük, majd a kapott keveréket préseléssel, ismert tablettakészítési eljárással tablettává alakítjuk. Ily módon olyan tablettákat kapunk (1. összehasonlító minta), melyek tablettánként
HU 224 922 Β1 az alábbi összetételűek. (Az 1. összehasonlító minta a Hei-1 -268237 számú „Kokai” japán közrebocsátási iratnak felel meg, mely a technika állásához tartozik.) cefditoren pivoxil 130 mg β-ciklodextrin 130 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 5 mg kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-metil-cellulóz 10 mg citromsav 150 mg magnézium-sztearát_6 mg összesen 431 mg
2. referenciapélda
130 g cefditoren pivoxilból, 64 g D-mannitból és 95 g kroszkarmellóz-nátriumból egyenletes porkeveréket készítünk, megfelelő mennyiségű vízzel keverjük össze, és ismert nedvesgranulálási eljárással granuláljuk. A kapott granulákat összekeverjük 3 g magnéziumsztearáttal, és a kapott keveréket tablettává formáljuk ismert tablettázási eljárással, préselés útján. így olyan tablettákat kapunk (2. összehasonlító minta), melyek tablettánként az alábbi összetevőket tartalmazzák:
cefditoren pivoxil 130 mg
D-mannit 64 mg kroszkarmellóz-nátrium 95 mg magnézium-sztearát_3 mg összesen 292 mg
3. referenciapélda
130 g cefditoren pivoxilból és 390 g (L típusú) hidroxi-propil-cellulózból egyenletes porkeveréket készítünk, és azt feloldjuk 3 kg diklór-metánban. A kapott oldatban felszuszpendálunk 480 g D-mannitot. A kapott szuszpenziót bepárlóban melegítve eltávolítjuk a szerves oldószert. A kapott maradékot megőröljük, az őrleményt leszitáljuk a megfelelő méretű részecskék összegyűjtése végett. így olyan granulákat kapunk (3. összehasonlító minta), amelyek 1000 mg granulátumra számítva az alábbi összetevőket tartalmazzák:
cefditoren pivoxil 130 mg hidroxi-propil-cellulóz 390 mg
D-mannit_480 mg összesen 1000 mg
A következő 1-4. kísérleti példákkal demonstráljuk részletesen a találmány első változata szerinti cefditoren pivoxil tartalmú kompozíció előnyös tulajdonságait, nevezetesen a cefditoren pivoxil komponens fokozott vízoldhatóságát, amikor azt a kompozícióból kioldjuk, az ugyanakkor vízben előre meghatározott idejű oldás5 sál elérhető megnövelt cefditoren pivoxil koncentrációt, a cefditorenkomponensnek a találmány szerinti kompozíció révén elérhető nagy orális abszorpcióképességét, valamint a kompozícióból előállított készítmény keserű ízének csökkenését.
1. kísérleti példa
Az 1. példa szerinti módon, nedvesgranulálási eljárással a találmány első változatának megfelelően 11 port (finomgranulátumot) készítettünk, melyek cefdi15 torén pivoxilt és nátrium-kazeinátot tartalmaztak különböző arányokban, nevezetesen 11 olyan port (finomgranulátumot), melyben a cefditoren pivoxilnak a nátrium-kazeináthoz viszonyított tömegaránya (A/B arány) 1:0,0, 1:0,1, 1:0,2, 1:0,3, 1:0,4, 1:0,5, 1:0,6, 1:0,8, 1:1,
1:2, illetve 1:4 volt. Még pontosabban, a 11 por egyike (amelyben az A/B arány 1:0,0) nem tartalmazott nátrium-kazeinátot. Ez az összehasonlító kontrollminta, mely nem felel meg a találmánynak.
Ezekből a porokból 100 mg cefditoren pivoxilnak megfelelő mennyiséget hozzáadtunk 100 ml 37 °C-os vízhez, melyet egy félgömb fenekű hengeres edényben helyeztünk el. A hatóanyagot tartalmazó por hozzáadása után azonnal megindított keverést 37 “C-on folytattuk egy lapátos keverővei, és az eltelt időt regisztrálva mértük a vízben feloldott hatóanyag (cefditoren pivoxil) koncentrációját (mg/ml), a mérést a por hozzáadásától számított 60 percen át folytatva. Kiértékeltük a hatóanyag százalékos kioldódását az idő függvényében, 100%-nak tekintve azt az értéket, amelyet a cefditoren pivoxilnak a porból a vízbe való teljes kioldódása időpontjában lehet elérni.
Még pontosabban, a vízzel kioldott cefditoren pivoxil kioldódási százalékát a mérés idején az alábbi egyenlettel számítottuk ki:
A hatóanyag százalékos kioldódása=b/ax100 ahol b a vízben oldott cefditoren pivoxil koncentrációja (mg/ml) a mérés időpontjában, a pedig a cefditoren pivoxil koncentráció elméleti maximuma (mg/ml), amely abban az időpontban lenne elérhető, amikor a porban lévő cefditoren pivoxil teljesen kioldódna a porból a vízbe.
Eredményeinket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
| Minták | A hatóanyag kioldódása (%) | ||||||
| A minta száma | 0 | 1 | 3 | 5 | 10 | 30 | 60 |
| A/B arány | perc idő eltelte után | ||||||
| 1. sz. 1:0,0 | 0 | 29,39 | 45,01 | 53,31 | 58,15 | 61,38 | 61,92 |
| 2. sz. 1:0,1 | 0 | 50 | 57,88 | 61,28 | 63,55 | 68,46 | 66,03 |
| 3. sz. 1:0,2 | 0 | 48,24 | 57,94 | 59,79 | 62,39 | 64,23 | 64,25 |
| 4. sz. 1:0,3 | 0 | 60,12 | 63,46 | 65,63 | 66,88 | 69,07 | 69,77 |
| 5. sz. 1:0,4 | 0 | 72,89 | 79,46 | 81,02 | 80,4 | 80,03 | 79,07 |
HU 224 922 Β1
2. táblázat (folytatás)
| Minták | A hatóanyag kioldódása (%) | ||||||
| A minta száma | 0 | 1 | 3 | 5 | 10 | 30 | 60 |
| A/B arány | perc idő eltelte után | ||||||
| 6. sz. 1:0,5 | 0 | 76,38 | 79,37 | 79,99 | 80,62 | 79,92 | 80,88 |
| 7. sz. 1:0,6 | 0 | 84,62 | 88 | 88,48 | 90,61 | 88,86 | 88,42 |
| 8. sz. 1:0,8 | 0 | 85,26 | 89,2 | 90,06 | 91,25 | 91,02 | 90,58 |
| 9. sz. 1:1 | 0 | 85,05 | 88,94 | 91,13 | 92,23 | 91,89 | 90,74 |
| 10. sz. 1:2 | 0 | 84,76 | 89,41 | 91,86 | 91,52 | 90,63 | 91,07 |
| 11. sz. 1:4 | 0 | 85,11 | 90,25 | 90,64 | 92,38 | 92,26 | 91,58 |
A 2. táblázat fenti számadatait az 1. ábrán diagramon is bemutatjuk, melynek görbéi szemléltetik a hatóanyag, a cefditoren pivoxil százalékos kioldódásának változását ennek vízben való oldásakor az idő függvényében.
Az 1. ábrán látható, hogy a vízben oldott cefditoren pivoxil koncentrációja, valamint a hatóanyag százalékos kioldódása az 1 tömegrész hatóanyag mellé bevitt nátrium-kazeinát arányának növekedésével egyre nő, és látható az is, hogy a hatóanyag százalékos kioldódása lényegében konstans értéket ér el, amikor a cefditoren pivoxil-nátrium-kazeinát arány (az A/B arány) 1:0,5 vagy annál nagyobb.
Az eredményeket részletesebben vizsgálva megfigyelhető, hogy például a 2. számú minta esetében (ahol az A/B arány 1:0,1) a hatóanyag kioldódása 5, illetve 10 perc elteltével 61,28%, illetve 63,55%, szemben az 1. minta (az 1:0,0 A/B arányú összehasonlító kontrollminta) azonos időpontban mutatkozó 53,31%, illetve 58,15% hatóanyag-kioldódási arányával. Ez arra utal, hogy a találmány első változatának megfelelő 2. számú mintával 5 perc alatt mintegy 15%-os javulást lehet elérni a cefditoren pivoxil kioldódásában a nátrium-kazeinátot nem tartalmazó összehasonlító mintához képest [kiszámítva: (61,28—53,31 )/53,31 x 100=14,9%], és mintegy 9,3%-os javulást lehet elérni 10 perc alatt [kiszámítva: (63,55-58,15)/58,15x100=kb. 9,3%]. Megfigyelhető például az is, hogy a találmány első változatának megfelelő 5. számú mintából (amelyben az A/B arány 1:0,4) a cefditoren pivoxil százalékos kioldódása 5 perc elteltével 81,02%, tehát az 5. számú mintával a cefditoren pivoxil százalékos kioldódásának mintegy 52%-os javulása érhető el 5 perc alatt, amint az az 5. számú minta százalékos cefditoren pivoxil kioldódási értékének az 1. számú összehasonlító minta megfelelő értékével való összevetéséből kitűnik [kiszámítva: (81,02-53,31 )/53,31 x 100=51,96%].
2. kísérleti példa
A 2-8. példák szerint előállított tablettás készítményeket, valamint a 2. referenciapélda szerinti tablettát a japán gyógyszerkönyv 13. kiadásában előírt módon ki60 oldási próbának vetettük alá. A vizsgálathoz oldószerként desztillációval tisztított vizet használtunk, és a vizsgálatot egy lapátos keverővei felszerelt félgömb fenekű hengeres edényben végeztük.
A vizsgált tablettákat a tisztított vízbe tettük, melyet az említett keverővei kevertünk. Rögtön a tabletták vízbe tétele után mérni kezdtük a hatóanyag (a cefditoren pivoxil) százalékos kioldódását a tablettákból. A mérési eredményekkel együtt rögzítettük az eltelt időt is a tabletta vízbe tételétől kezdve 60 percig.
Három párhuzamos mérést végeztünk, és az eredményeket a mérési átlagok adják.
Az így kapott eredmények (a mérési átlagok) a
2. ábra diagramján vannak feltüntetve, melynek görbéi azt mutatják, hogy a cefditoren pivoxil százalékos kioldódása az eltelt idő függvényében (melyet percekben adtunk meg) változik.
A 2-8. példák szerinti tabletták, illetve a 2. referenciapélda szerinti összehasonlító tabletta vizsgálata során a 60 perc elteltével 35,55%, 54,52%, 68,23%, 68,11%, 68,84%, 67,98%, 67,56%, illetve 21,82% értékeket rögzítettünk.
Amint a 2. ábra diagramjáról világosan kitűnik, azt találtuk, hogy ha a vizsgált tablettában a cefditoren pivoxil-nátrium-kazeinát arány 1:0,4 vagy annál nagyobb, akkor a cefditoren pivoxil kioldódási sajátságai látványosan javulnak a nátrium-kazeinátot nem tartalmazó összehasonlító tablettához képest, és a cefditoren pivoxil kioldódási sajátságaiban azonos mértékű javulás áll be, amikor a cefditoren pivoxil-nátrium-kazeinát arány 1:2.
3. kísérleti példa
Ebben a példában vizsgáljuk és demonstráljuk a találmány első változatának megfelelő kompozíciónak a cefditoren hatóanyag orális abszorpcióképességére kifejtett kiváló hatását, az abban ezáltal elérhető javulást. Hogy felbecsüljük a cefditorenkomponens felszívódóképességét az emésztőcsatornában, beagle kutyákon folytattunk vizsgálatokat. A találmány szerinti kompozíciót orálisan adtuk be a kísérleti állatoknak.
A vizsgálatokhoz a 4. példa szerint előállított tablettát, illetve az 1. és 2. referenciapélda szerinti tablettá8
HU 224 922 Β1 kát használtuk. A mintegy 10 kg-os nőstény kutyáknak, melyek nem ehettek és nem ihattak 16 órán át, fejenként egy kísérleti tablettát adtunk be 30 ml vízzel, mely 130 mg cefditoren pivoxil dózisnak felelt meg egy-egy állatra vonatkozólag. Az orális beadás után időközönként, nevezetesen 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 és 8 óra múlva plazmamintát vettünk az állatokból. Az így összegyűjtött plazmamintákban nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel határoztuk meg a cefditorenkomponens koncentrációját (pg/ml). Öt párhuzamos kísérletet végeztünk, és a kiértékeléshez a mért adatok átlagértékét vettük alapul.
A vizsgálati eredmények (mint átlagértékek), melyeket a 3. ábra diagramján tüntettünk fel grafikusan, azt mutatják, hogy a plazmamintákban lévő cefditoren koncentrációja (pg/ml) az idő (órák) függvényében változik. A kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a 4. példában leírt módon a találmány szerinti kompozícióval készített tablettával, mely cefditoren pivoxil, nátrium-kazeinét, D-mannit és kroszkarmellóz-nátrium keverékét tartalmazza, és amelyben a cefditoren pivoxil-nátrium-kazeinát arány 1:0,4, átlagosan mintegy 1,4 pg/ml cefditorenkoncentráció érhető el a tabletta orális beadása után 1 órával vett plazmamintában, míg az 1. és 2. referenciapéldák szerint előállított összehasonlító tabletták átlagosan mintegy 1,15 pg/ml, illetve 0,6 pg/ml cefditorenkoncentrációt eredményeznek a tabletta orális beadása után 1 órával vett plazmamintákban.
A 3. ábrából kitűnik, hogy a 4. példa szerinti, nátrium-kazeinátot tartalmazó kompozíció, amely a találmánynak felel meg, jelentős mértékben képes fokozni a cefditorenkomponens felszívódóképességét az emésztőcsatornákban, szemben a 2. referenciapélda szerinti szokásos összetételű összehasonlító tablettával.
Emellett a cefditoren orális abszorpcióképességének a 4. példa szerinti tablettával elért jelentős növekedése nagyobbnak bizonyult, mint a cefditoren abszorpcióképességében az 1. referenciapélda szerinti összehasonlító tablettával elért növekedés, mely példa szerint a cefditoren pivoxilt a technika állásának megfelelően β-ciklodextrinnel kevertük össze. A cefditoren abszorpcióképességének ily módon való javítása a már említett Hei-1-268637 számú „Kokai japán közrebocsátási iratból ismeretes.
Megállapítható továbbá, hogy nátrium-kazeinát hozzáadásával a cefditoren orális abszorpcióképességét ugyanolyan mértékig vagy nagyobb mértékig növelhetjük, mint β-ciklodextrin hozzáadásával, még akkor is, ha a hozzáadott nátrium-kazeinát mennyiségét a hozzáadott β-ciklodextrin mennyiségének felére vagy annál kisebbre csökkentjük.
Ezért a találmány révén lehetővé válik, hogy kisebb méretű cefditoren pivoxil tartalmú, és így orálisan könnyebben beadható tablettát készítsünk, mint amilyen tabletták az 1. referenciapélda szerint készíthetők.
4. kísérleti példa
Ebben a példában azt a hatásvizsgálati kísérletünket mutatjuk be, amelyben a 9. példa szerinti finomgranulák és a 3. referenciapélda szerinti finomgranulák keserű ízét vizsgáltuk.
A kísérleti csoportban részt vevő minden személy (a továbbiakban ízlelők) szájába a vizsgált granulák 1 g mennyiségét juttattuk be 5 ml vízzel, 10 másodpercig tartottuk az ízlelők szájában, majd a granulátumot és a vizet teljes egészében eltávolítottuk az ízlelők szájából. Az ízlelők által érzett keserű íz mértékére három fokozatot, enyhén keserű, keserű és nagyon keserű fokozatot állapítottunk meg, melyeket 1,2 és 3 számmal jelöltünk, az előbbi sorrendben. A kísérletet úgy rendeztük el, hogy a 10 ízlelőt két azonos létszámú csoportba osztottuk be. Az első öttagú csoport felbecsülte a 9. példa szerinti granulák keserű ízét, azután nagy mennyiségű vízzel alaposan kiöblítette a száját, és 30 perccel később megkísérelte felbecsülni a 3. referenciapélda szerinti granulák keserű ízét. A második öttagú csoport felbecsülte a 3. referenciapélda szerinti granulák keserű ízét, majd a száját nagy mennyiségű vízzel alaposan átöblítve 30 perccel később megkísérelte felbecsülni a másik granulák, azaz a 9. példa szerinti granulák keserű ízét.
A kapott eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze. Ebből világosan kitűnik, hogy a találmány szerinti kompozíciónak megfelelő granulák - melyeket a 9. példa szerint állítottunk elő - keserű íze gyengébb, mint a 3. referenciapélda szerinti granuláké.
3. táblázat
| Az ízlelők (a személyek sorszáma) | A keserű íz becsült fokozata | |
| a 9. példa szerinti | a 3. referenciapélda szerinti | |
| granulátumok ízlelésekor | ||
| Első csoport | ||
| 1 | 1 | 2 |
| 2 | 1 | 1 |
| 3 | 1 | 2 |
| 4 | 1 | 2 |
| 5 | 2 | 2 |
| Második csoport | ||
| 6 | 1 | 2 |
| 7 | 1 | 1 |
| 8 | 1 | 2 |
| 9 | 2 | 2 |
| 10 | 1 | 1 |
| Átlagérték+S. D. | 1,2±0,4* | 1,7±0,5‘ |
Megjegyzés: S. D.=standard deviáció
A * jel azt jelenti, hogy a megadott két átlagérték szignifikáns 5% kockázati aránnyal.
A következő 10-12. példákban és 5. és 6. kísérleti példában a találmány második változatát szemléltetjük, és bemutatjuk, hogy a találmány második változata sze9
HU 224 922 Β1 rinti kompozícióból a cefditoren pivoxil emelt hőmérsékleten való tárolás után is nagy arányban kioldódik.
10-12. példák
Egyenletes porkeveréket készítünk, amely cefditoren pivoxilt, nátrium-kazeinátot, D-mannitot és kroszkarmellóz-nátriumot tartalmaz olyan arányban, mint a
4. példában említettük. A cefditoren pivoxil-nátrium-kazeinát arány 1:0,4. Ezt a keveréket összekeverjük kereskedelmi forgalomban beszerezhető (fő komponensként nátrium-tripolifoszfátot tartalmazó) nátrium-polifoszfát 0,007 tömeg%-os vizes oldatával, olyan arányokban, amelyek megfelelnek annak a követelménynek, hogy a készítendő tablettákban 1 mg, 2 mg, illetve 3 mg nátrium-polifoszfát legyen.
A vizes nátrium-polifoszfát-oldatnak az említett porkeverékhez való hozzáadásával készített keverékeket azután a 4. példa szerinti módon nedvesen granuláljuk. A kapott granulákhoz magnézium-sztearátot adunk, és tablettává formáljuk a 4. példa szerinti módon. így a találmány második változatának megfelelő háromféle tablettát állítunk elő 1000 tablettás mennyiségben, melyekben a nátrium-kazeinátnak a nátrium-polifoszfáthoz viszonyított tömegaránya 1:0,02, 1:0,04, illetve 1:0,06.
4. és 5. referenciapélda
A 10-12. példákhoz hasonlóan egyenletes porkeveréket készítünk, amely cefditoren pivoxilt, nátriumkazeinátot, D-mannitot és kroszkarmellóz-nátriumot tartalmaz a 4. példában megadott arányokban, és amelyben a cefditoren pivoxil-nátrium-kazeinát tömegarány 1:0,4.
A kapott porkeveréket összekeverjük kereskedelmi forgalomban kapható (fő komponensként nátrium-tripolifoszfátot tartalmazó) nátrium-polifoszfát 0,007 tömeg%-os vizes oldatával, olyan arányokban, amelyeknek megfelelően a készítendő tabletták mindegyike 5 mg, illetve 20 mg nátrium-polifoszfátot tartalmaz.
A vizes nátrium-polifoszfát-oldatot a porkeverékhez adva a kapott keveréket nedvesen granuláljuk a 4. példában leírtak szerint. A kapott granulákhoz magnézium-sztearátot adunk, és a 4. példa szerinti módon tablettává formáljuk. így kétféle tablettát állítunk elő, 1000 tablettás mennyiségben, mely tablettákban a nátrium-kazeinát-nátrium-polifoszfát tömegarány 1:0,1, illetve 1:0,4.
5. kísérleti példa
A találmány első változatának megfelelő 4. példa szerinti tablettákat, valamint a találmány második változatának megfelelő 10. és 12. példa szerinti tablettákat közvetlenül az előállításuk után a japán gyógyszerkönyv 13. kiadásában előírt kioldási próbának vetettük alá, hogy meghatározzuk, milyen százalékban oldódik ki a hatóanyag (a cefditoren pivoxil), amikor a tabletta vízbe kerül. Emellett az említett tabletták mintáit 3 hónapig tároltuk zárt tartóedényekben 40 °C hőmérsékleten, majd ezeket is alávetettük a kioldási próbának.
A kioldási próbát lapátos keverővei felszerelt félgömbölyű fenekű hengeres edényben hajtottuk végre.
A vizsgált tablettát az edénybe betöltött 900 ml vízbe tettük, és a vizet 37 °C hőmérsékleten kevertük percenként 50 fordulattal. Mértük a cefditoren pivoxil koncentrációját a vízben az eltelt idő (percek) rögzítésével, és az 1. kísérleti példában leírt módon kiértékeltük a cefditoren pivoxil százalékos kioldódását a vízben.
Három párhuzamos vizsgálatot végeztünk, és a kapott eredményeket standard deviációkkal átlagként értékeltük. A kapott eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.
4. táblázat
| A vizsgált minták | A hatóanyag kioldódásának átlagértéke (%) | |||
| 10 | 15 | 20 | 40 | |
| perc idő eltelte után | ||||
| Frissen készült 4. példa szerinti tabletta | 43,5 | 55,5 | 57,3 | 60,0 |
| 4. példa szerinti tabletta tárolás után | 28,8 | 36,0 | 38,1 | 41,8 |
| Frissen készült 10. példa szerinti tabletta | 44,3 | 52,4 | 54,0 | 54,8 |
| 10. példa szerinti tabletta tárolás után | 43,0 | 49,5 | 51,2 | 52,2 |
| Frissen készült 12. példa szerinti tabletta | 38,5 | 50,4 | 54,0 | 55,1 |
| 12. példa szerinti tabletta tárolás után | 41,3 | 51,5 | 53,5 | 53,8 |
A fenti 4. táblázatban összefoglalt eredményeket diagramon is bemutatjuk a 4. és 5. ábrán, hogy érzékeltessük, miként változik a percekben megadott idő függvényében a tabletták vizsgálati mintáiból a vízbe kioldott cefditoren pivoxil százalékos mennyisége.
Amint a 4. és 5. ábra diagramjairól kitűnik, a 4. példa szerinti, nátrium-polifoszfátot nem tartalmazó tablettákban jelentősen csökkent a cefditoren pivoxil százalékos kioldódása a tabletták szigorú körülmények között, 40 °C-on való három hónapos tárolása után. Ezzel szemben megállapíthatjuk, hogy a 10. és 12. példa szerinti tablettákból, amelyek darabonként 1 mg, illetve 3 mg nátrium-polifoszfátot tartalmaznak, a cefditoren pivoxil a százalékarány jelentősebb csökkenése nélkül kioldódott még három hónapos 40 °C-os tárolás után is.
6. kísérleti példa
A 4. példa szerinti tablettát, a 10-12. példák szerinti tablettákat és a 4-5. referenciapéldák szerinti tablettákat a japán gyógyszerkönyv 13. kiadásában előírt szétesési vizsgálatnak vetettük alá. Ennek során azt vizsgáltuk, hogy a tabletták milyen könnyen esnek
HU 224 922 Β1 szét adott térfogatú vízben, illetve a japán gyógyszerkönyv 13. kiadásában a szétesési vizsgálathoz meghatározott 1. számú folyadékban (egy mesterséges gyomornedvben, amelynek pH-ja 1,2) 37 °C hőmérsékleten. 5
A tabletták szétesését azzal a percekben mért idővel határozzuk meg, amely ahhoz szükséges, hogy a darab vizsgálati tabletta a vízbe, illetve az előírás szerinti 1. számú folyadékba helyezve és ott fel-le mozgatással dezintegrálva teljesen diszpergálódjon a folyadékban, annyira, hogy szemmel látható szilárd részecske ne maradjon.
A kísérletet a mért adatok átlagát kiszámítva értékeltük. Eredményeit az 5. táblázatban foglaljuk össze.
5. táblázat
| A vizsgált tabletta (a példa száma) | Na-polifoszfát-tartalom (mg/tabletta) | Na-kazeinát-Na-polifoszfát tömegarány | Dezintegrálhatóság (perc) | |
| vízben | az 1. számú folyadékban | |||
| 4. példa | 0 | 1:0 | 11,8 | 9,7 |
| 10. példa | 1 | 1:0,02 | 11,4 | 9,0 |
| 11. példa | 2 | 1:0,04 | 10,9 | 9,4 |
| 12. példa | 3 | 1:0,06 | 14,2 | 10,0 |
| 4. referenciapélda | 5 | 1:0,1 | 17,1 | 10,7 |
| 5. referenciapélda | 20 | 1:0,4 | 20,5 | 28,4 |
Az 5. táblázat szerinti kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a 10. és 11. példa szerinti tabletták dezintegrálhatósága (szétesésre való képessége) javult a 4. példa szerinti tablettáéhoz képest, míg a 12. példa szerinti tabletta lényegesen kevésbé dezintegrálható, mint a 4. példa szerinti tabletta. Szembetűnő az is, hogy a 4. és 5. referenciapélda szerinti tabletták, melyek nagyobb mennyiségben, 1:0,1, illetve 1:0,4 nátrium-kazeinát-nátrium-polifoszfát aránynak megfelelően tartalmaznak nátrium-polifoszfátot, jóval kisebb mértékben dezintegrálhatók, mint a 4. példa szerinti tabletta.
Amint a találmány első változatának és a találmány második változatának fenti leírásából világosan kitűnik, a találmány szerinti kompozíciók előnye, hogy a cefditoren keserű íze e kompozíciókban gyengébb, a cefdítoren pivoxilnak nagyobb az oldhatósága, és jobb a cefditoren pivoxil orális abszorpcióképessége. Ezért a találmány szerinti kompozíciók révén olyan orálisan beadható cefditoren pivoxil tartalmú készítményeket biztosíthatunk, amelyeket könnyű beadni orális úton.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Cefditoren pivoxilt tartalmazó antibakteriális kompozíció orális adagolásra, amely tompítottan keserű ízű, vízben fokozottan diszpergálható, és amelynek cefditoren pivoxil komponense vízben fokozottan oldható, azzal jellemezve, hogy cefditoren pivoxil és egy gyógyászati szempontból elfogadható és vízoldható kazeinsó arányos mennyiségének keverékét tartalmazza.
- 2. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy kazeinsóként nátrium-kazeinátot vagy kálium-kazeinátot tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy a keverékben a cefditoren pivoxilnak a25 kazeinsóhoz viszonyított tömegaránya 1:0,1 és 1:4 közötti, előnyösen 1:0,4 és 1:2 közötti.
- 4. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy további egy vagy több adalékként gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot30 és/vagy szétesést elősegítő anyagot tartalmaz.
- 5. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy granula, finomgranula vagy tabletta alakjában van elkészítve.
- 6. Cefditoren pivoxilt tartalmazó antibakteriális 35 kompozíció orális beadásra, amely tompítottan keserű ízű, fokozottan diszpergálható és cefditoren pivoxil komponense vízben fokozottan oldható, és amelyben a cefditoren pivoxil komponens fokozott vízoldhatósága a kompozíció emelt hőmérsékleten való tárolása után40 is megmarad, azzal jellemezve, hogy cefditoren pivoxil és egy gyógyászati szempontból elfogadható vízoldható kazeinsó arányos mennyiségének, valamint egy gyógyászati szempontból elfogadható vízoldható polifoszforsavas só arányos mennyiségének keverékét45 tartalmazza.
- 7. A 6. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy kazeinsóként nátrium-kazeinátot vagy kálium-kazeinátot, polifoszforsavas sóként nátrium-polifoszfátot vagy kálium-polifoszfátot tartalmaz.50
- 8. A 7. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy nátrium- vagy kálium-polifoszfátként tiszta nátrium- vagy kálium-trifoszfátot vagy kereskedelmileg hozzáférhető nátrium- vagy kálium-polifoszfátot tartalmaz.55
- 9. A 6. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy a keverékben a kazeinsónak a polifoszforsavas sóhoz viszonyított tömegaránya 1:0,02 és 1:0,06 közötti, előnyösen 1:0,02 és 1:0,05 közötti.
- 10. A 6. igénypont szerinti kompozíció, azzal jelle60 mezve, hogy a keverékben a cefditoren pivoxilnak aHU 224 922 Β1 kazeinsóhoz viszonyított tömegaránya 1:0,1 és 1:4 közötti.
- 11. A 6. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy további egy vagy több adalékként gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot 5 és/vagy szétesést elősegítő anyagot tartalmaz, és granula, finomgranula vagy tabletta alakjában van elkészítve.
- 12. Eljárás cefditoren pivoxil keserű ízének tompítására és cefditoren pivoxil vízben való oldódásának fo- 10 kozására, valamint vízben előre meghatározott idejű oldással elérhető koncentrációjának növelésére, azzal jellemezve, hogy a cefditoren pivoxilt egy gyógyászati szempontból elfogadható vízoldható kazeinsó arányos mennyiségével 1:0,1 és 1:4 közötti, előnyösen 1:0,4 és 1:2 közötti cefditoren pivoxil-kazeinsó tömegarányban összekeverjük és egyenletes keverékké alakítjuk.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kazeinsóként nátrium-kazeinátot vagy kálium-kazeinátot használunk.HU 224 922 Β1Int. Cl.: A61K 31/545H2 NZ 'SC-CONH II NOCH·COOCH2 OCC (CHj)j 0 (B)HU 224 922 Β1Int. Cl.: A61K 31/545 _ >» OQ C ra
f 6 8 sz. minta; sz. minta; sz. minta; sz. minta; ra *» c E N w ra C E N M CM CO w> cd K. o CJ CQ o* CT o' o o* o o* ra ra (8 (9 <·* ♦i +Λ c c c E c É E E N N isi N (0 W 10 (0 Φ o eo 0» V *** cO O *— CJ V
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26584795 | 1995-10-13 | ||
| PCT/JP1996/002967 WO1997013516A1 (fr) | 1995-10-13 | 1996-10-14 | Composition antibacterienne administree par voie orale |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9900609A2 HUP9900609A2 (hu) | 1999-07-28 |
| HUP9900609A3 HUP9900609A3 (en) | 2001-04-28 |
| HU224922B1 true HU224922B1 (en) | 2006-04-28 |
Family
ID=17422903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9900609A HU224922B1 (en) | 1995-10-13 | 1996-10-14 | Antibacterial composition of cefditoren pivoxil for oral administration |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958915A (hu) |
| EP (1) | EP0862915B1 (hu) |
| KR (1) | KR100311576B1 (hu) |
| CN (1) | CN1102046C (hu) |
| AR (1) | AR004014A1 (hu) |
| AT (1) | ATE214930T1 (hu) |
| BR (1) | BR9610836A (hu) |
| CA (1) | CA2234426C (hu) |
| DE (1) | DE69620220T2 (hu) |
| ES (1) | ES2174109T3 (hu) |
| HK (1) | HK1016477A1 (hu) |
| HU (1) | HU224922B1 (hu) |
| MX (1) | MX9802849A (hu) |
| PT (1) | PT862915E (hu) |
| TW (1) | TW458778B (hu) |
| WO (1) | WO1997013516A1 (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100435315B1 (ko) * | 1998-01-07 | 2004-06-10 | 메이지 세이카 가부시키가이샤 | 결정학적으로 안정된 비정질 세파로스포린 조성물과 그제조 방법 |
| JP4613275B2 (ja) * | 1998-11-02 | 2011-01-12 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | 多粒子改質放出組成物 |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| AU2002224053A1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Dry syrup preparations |
| CA2430288C (en) | 2000-12-01 | 2009-03-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | A composition improved in the solubility or oral absorbability |
| US20030060451A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-03-27 | Rajneesh Taneja | Enhancement of oral bioavailability of non-emulsified formulations of prodrug esters with lecithin |
| WO2002096354A2 (en) | 2001-05-29 | 2002-12-05 | Tap Pharmaceutical Products Inc. | Enhancement of oral bioavailability of non-emulsified formulation of prodrug esters with lecithin |
| AU2003235395A1 (en) * | 2002-05-22 | 2003-12-02 | Shionogi And Co., Ltd. | Pharmaceutical preparation improved in dissolving property of drug slightly soluble in water |
| AUPS303202A0 (en) * | 2002-06-20 | 2002-07-11 | Pacific Biolink Pty Limited | Protein based oral lubricant |
| DE60334391D1 (de) * | 2002-10-02 | 2010-11-11 | Meiji Seika Kaisha | Antibakterielle medizinische zusammensetzung mit erhöhtem oralem absorptionsvermögen |
| PT1671635E (pt) * | 2003-10-08 | 2012-01-17 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Composição de antibiótico amorfo contendo cefditoreno pivoxil |
| JP2005162696A (ja) * | 2003-12-04 | 2005-06-23 | Nichiko Pharmaceutical Co Ltd | 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤 |
| US10137061B2 (en) | 2004-11-16 | 2018-11-27 | 3M Innovative Properties Company | Dental fillers and compositions including phosphate salts |
| CN101115459B (zh) | 2004-11-16 | 2012-03-21 | 3M创新有限公司 | 包括含磷表面处理的牙科填料 |
| EP1811944B1 (en) * | 2004-11-16 | 2010-09-08 | 3M Innovative Properties Company | Compositions including a caseinate treated dental filler |
| CN101102741B (zh) | 2004-11-16 | 2012-05-02 | 3M创新有限公司 | 具有释放钙和磷的玻璃的牙科组合物 |
| CA2612994A1 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-08 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cefditoren |
| US20080069879A1 (en) * | 2006-05-02 | 2008-03-20 | Ravishekhar Bhiwgade | Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof |
| WO2010068359A1 (en) | 2008-12-11 | 2010-06-17 | 3M Innovative Properties Company | Surface-treated calcium phosphate particles suitable for oral care and dental compositions |
| TR201000688A2 (tr) * | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Aktif madde olarak sefaklor ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar. |
| EP2595631A4 (en) * | 2010-07-23 | 2013-08-28 | Lupin Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF CEFDITOREN PIVOXIL |
| WO2016114727A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Öğün Yusuf Toktamiş | Cefditoren pivoxil compositions with improved stability and production methods thereof |
| CN105663058A (zh) * | 2016-02-01 | 2016-06-15 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂及制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5936609A (ja) * | 1982-08-26 | 1984-02-28 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 粘着性貼付製剤 |
| JPS59184122A (ja) * | 1983-03-31 | 1984-10-19 | Nitto Electric Ind Co Ltd | アクリル系膏体 |
| JPS60102168A (ja) * | 1983-11-08 | 1985-06-06 | Tsukishima Shokuhin Kogyo Kk | エイコサペンタエン酸強化乳化物及び食品の製造方法 |
| IE58487B1 (en) * | 1984-09-07 | 1993-09-22 | Kaisha Maiji Seika | New cephalosporin compounds and the production thereof |
| JPH0678234B2 (ja) * | 1988-04-19 | 1994-10-05 | 明治製菓株式会社 | 経口投与用抗菌組成物 |
| JPH0635394B2 (ja) * | 1989-02-28 | 1994-05-11 | 雪印乳業株式会社 | 薬物の溶解性および吸収性の改善方法 |
| JPH0717866A (ja) * | 1993-06-16 | 1995-01-20 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 医薬組成物 |
| JPH0840907A (ja) * | 1994-08-03 | 1996-02-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン注射剤 |
-
1996
- 1996-10-11 AR ARP960104719A patent/AR004014A1/es active IP Right Grant
- 1996-10-14 DE DE69620220T patent/DE69620220T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-14 EP EP96933635A patent/EP0862915B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-14 CA CA002234426A patent/CA2234426C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-14 WO PCT/JP1996/002967 patent/WO1997013516A1/ja active IP Right Grant
- 1996-10-14 HU HU9900609A patent/HU224922B1/hu unknown
- 1996-10-14 CN CN96198295A patent/CN1102046C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-14 PT PT96933635T patent/PT862915E/pt unknown
- 1996-10-14 BR BR9610836A patent/BR9610836A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-14 AT AT96933635T patent/ATE214930T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-14 ES ES96933635T patent/ES2174109T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-14 KR KR1019980702618A patent/KR100311576B1/ko active IP Right Grant
- 1996-10-14 US US09/051,318 patent/US5958915A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-22 TW TW085112901A patent/TW458778B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-13 MX MX9802849A patent/MX9802849A/es unknown
-
1999
- 1999-04-10 HK HK99101467A patent/HK1016477A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW458778B (en) | 2001-10-11 |
| DE69620220D1 (de) | 2002-05-02 |
| US5958915A (en) | 1999-09-28 |
| CA2234426A1 (en) | 1997-04-17 |
| HUP9900609A2 (hu) | 1999-07-28 |
| ATE214930T1 (de) | 2002-04-15 |
| DE69620220T2 (de) | 2002-11-28 |
| EP0862915A1 (en) | 1998-09-09 |
| CN1202110A (zh) | 1998-12-16 |
| CN1102046C (zh) | 2003-02-26 |
| WO1997013516A1 (fr) | 1997-04-17 |
| BR9610836A (pt) | 1999-07-13 |
| HUP9900609A3 (en) | 2001-04-28 |
| HK1016477A1 (en) | 1999-11-05 |
| EP0862915B1 (en) | 2002-03-27 |
| PT862915E (pt) | 2002-09-30 |
| AR004014A1 (es) | 1998-09-30 |
| ES2174109T3 (es) | 2002-11-01 |
| EP0862915A4 (en) | 1998-11-11 |
| MX9802849A (es) | 1998-11-30 |
| CA2234426C (en) | 2003-07-08 |
| KR19990064137A (ko) | 1999-07-26 |
| KR100311576B1 (ko) | 2001-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224922B1 (en) | Antibacterial composition of cefditoren pivoxil for oral administration | |
| JP6764959B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| RU2260428C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензамида и обладающая повышенной растворимостью и поглощаемостью при оральном применении | |
| CA2632375C (en) | Diclofenac formulations and methods of use | |
| CS225845B2 (en) | The production of the improved pharmaceutical agent in powder form | |
| RU2436576C2 (ru) | Пероральная композиция, содержащая 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовую кислоту или ее соль | |
| PL205325B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aksetyl cefuroksymu | |
| WO2004087096A1 (en) | Pharmaceutical compositions having reduced bitter taste | |
| WO2013024373A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cefuroxime | |
| JPH0717866A (ja) | 医薬組成物 | |
| CZ20798A3 (cs) | Způsob přípravy chuťově korigovaných přípravků antibakteriálně účinných derivátů chinolonu | |
| KR101019769B1 (ko) | 경구 흡수성이 개선된 항균성 약제학적 조성물 | |
| EP1671635B1 (en) | Noncrystalline antibacterial composition containing cefditoren pivoxil | |
| JP3546208B2 (ja) | 経口吸収性が改善された抗菌性医薬組成物 | |
| JP2831135B2 (ja) | 経口投与用の抗菌性組成物 | |
| JP2007106684A (ja) | 抗菌性医薬組成物 | |
| WO1999020277A1 (fr) | Composition medicamenteuse a dissolution rapide | |
| WO2011086577A2 (en) | Pharmaceutical composition of moxifloxacin and its pharmaceutically acceptable salts | |
| JP2003300885A (ja) | 抗菌性医薬組成物 | |
| GB2624171A (en) | An orally disintegrating tablet containing atorvastatin and process of preparing the same | |
| JPH11349492A (ja) | 苦味を低減した経口用医薬組成物および苦味低減化方法 | |
| JPWO2003072095A1 (ja) | ソファルコン含有組成物 | |
| EP1051969A1 (en) | Coated antibiotic granules |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MEIJI SEIKA PHARMA CO., LTD., JP Free format text: FORMER OWNER(S): MEIJI SEIKA KAISHA, LTD., JP |