KR100311576B1 - 경구투여용 항균성 조성물 - Google Patents

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마사토 오오타
히로유키 야마구치
도시히로 깃코지
치카코 무라카미
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이치로 키타사토
메이지 세이카 가부시키가이샤
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Abstract

세프디토렌 피복실과 수용성 카세인염의 혼합물로 이루어진 신규한 경구 투여용 항균성 조성물이 제공된다.
본 조성물은 세프디토렌 피복실의 쓴 맛을 줄이고, 세프디토렌 피복실의 수중 용해속도, 농도 및 용해율에 관한 성질을 개선한다.
또한, 세프디토렌 성분의 소화관 경구 흡수성을 향상시킬 수 있다. 세프디토렌 피복실과 카세인염의 배합비(중량)는 1 : 0.1 내지 1 : 4의 범위가 바람직하다.
본 조성물에 수용성 다중인산염을 첨가하면 엄격한 조건하에서 저장된 후에도 세프디토렌 피복실 성분의 용출율이 저하되는 것을 막을 수 있다.

Description

경구투여용 항균성 조성물
세프디토렌은 아래의 화학식 1에 나타낸 세펨(cephem)화합물이다.
이것은 (+)-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)-에테닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4. 2. 0]옥트-2-엔-2-카복실산이라고 명명한다. 이러한 세펨화합물은 속명이 "세프디토렌"이며, 또한 일본특허 No. 16988887(일본특허공고 "코코쿠" No. 헤이-3-64503, 1991. 10. 7자 발행), 미국 특허 No.483950 및 유럽특허 No.0175610의 명세서에서는 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카복실산(신-아이소마, 시스-아이소마)라고 명명한다. 세프디토렌의 피발로일옥시메틸 에스테르는 경구투여시 소화관을 거쳐 세펨화합물의 흡수성(이하, 이러한 의미의 세펨화합물의 흡수력을 간단하게 "경구의 흡수성"이라 한다.)을 강화하기 위해서 상기 세펨화합물의 2-카복실 그룹을 피발로일옥시메틸 그룹으로 에스테르화한 것으로, 속명 "세프디토렌 피복실"로 알려져 있을 정도의 프로드러그(pro-drug)이다.
이러한 프로드러그 화합물은 다음의 화학식 2로 나타낸다.
상기 화합물의 화학적 명칭은 "(-)-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4. 2. 0]옥트-2-엔-2-카복실산 2, 2-다이메틸프로파이오닐옥시메틸 에스테르"이다.
의약적 화합물(이하, 약물이라 한다.)이 본래 산의 형태에서 산 그룹이 에스테르화 그룹으로 에스테르화 될 때, 생성된 에스테르 화합물은 소화관에서의 약의 막 투과성을 증가시킬 만큼 에스테르화를 통해 친유성이 향상될 수 있으며, 그에 따라, 에스테르 화합물은 소화관에서 흡수성이 향상된다. 즉, 원래 산 형태인 약의 흡수성보다 더 뛰어난 경구 흡수성을 얻을 수 있다. 그러나, 알려져 있는 바와 같이, 소화관에서의 약의 흡수성은 상기 약물의 물에 대한 용해성과 밀접하게 관련되어 있다. 에스테르화합물은 친유성이 강화되었기 때문에 습윤성, 물에서의 분산성 등과 같이 약의 용해성과 관계있는 특성들이 감소될 수 있다. 따라서, 의약적 화합물의 에스테르화는 필연적으로 소화관에서 만족할 정도로 화합물의 흡수를 얻을 수 없다는 문제점이 있다.
세프디토렌은 향균적으로 활성적인 종이며, 경구 투여시 그것만으로는 쓴 맛을 내지 않는 반면에, 에스테르형인 세프디토렌 피복실은 경구 투여를 받는 환자에게 불쾌하게 강한 쓴 맛을 낼 수 있는 프로 드러그이다. 따라서, 세프디토렌 피복실의 쓴 맛을 환자들이 허용할 수 있을 정도로 줄이거나 최소화시킬 것이 강하게 요구된다. 한편, 세프디토렌 피복실의 경구 흡수성에 관한 문제들를 해결하기 위하여 세프디토렌 피복실을 사이클로덱스트린이나 고분자량의 수용성 셀룰로오스 유도체의 하나인 하이드록시프로필 셀룰로오스와 혼합하는 제제가 근년에 제안되었다.(일본 특허출원공개 "코카이" Nos. 헤이-1-268637 및 헤이-7-17866). 그러나, 세프디토렌 피복실에 사이클로덱스트린을 첨가하면 세프디토렌 피복실과 사이클로덱스트린의 수용성 복합체가 생길 수 있으며, 이에 따라 세프디토렌 피복실 자체의 물에 대한 용해성이 매우 커지며, 약인 세프디토렌 피복실에서 기인하는 매우 쓴 맛이 강해진다. 사이클로덱스트린의 첨가로 상기 약의 쓴 맛이 강해졌기 때문에 세프디토렌 피복실과 사이클로덱스트린의 혼합으로 이루어진 상기 제제를 경구 투여받는 환자들은 커다란 고통을 받게 된다.
한편, 하이드록시프로필 셀룰로오스를 첨가하여 세프디토렌 피복실의 경구 흡수성을 향상시키기 위해서는, 종래 결합제로 사용한 하이드로프로필 셀룰로오스의 통상의 첨가량(제제의 중량에 대하여 1%정도의 첨가량)보다 훨씬 많은 양의 하이드로프로필 셀룰로오스를 배합하는 것이 필요하다. 상당히 증가된 하이드로프로필 셀룰로오스의 양이 세프디토렌 피복실에 첨가되어 혼합될 때, 하이드록프로필 셀룰로오스의 결합제로서의 기능이 강하게 발현된다.
상기의 증가된 양에 따른 하이드로프로필 셀룰로오스의 강한 결합 기능을 억제하기 위해서, 세프디토렌 피복실에 첨가되는 붕괴제의 양을 늘려서 제제된 정제 조제품 또는 과립 조제품의 붕괴성이 적정정도로 유지될 수 있도록 하는 것이 필요하다. 이는 생성된 정제 조제품 또는 과립 조제품의 부피가 매우 커져서, 환자들에게 경구적으로 투여하기 어려운 문제를 일으킨다. 게다가, 세프디토렌 피복실에 하이드로프로필 셀룰로오스를 첨가하면 하이드로프로필 셀룰로오스와 세프디토렌 피복실의 혼합으로 이루어진 조제품에 존재하는 물 성분이 제거되기 어렵고 그에 따라 상기 조제품의 물 함유량을 최소화할 수 없으므로 물 함유량은 상기 조제품에 존재하는 활성적인 약 성분의 안정성을 떨어뜨리는 문제가 생길 수 있다. 게다가, 하이드로프로필 셀룰로오스와 세프디토렌 피복실을 혼합하는 방법은 원래의 세프디토렌 피복실 자체의 쓴 맛을 만족할 정도로 줄일 수 없다.
한편, 약물을 포함하고 있는 의약적 조성물이나 제제의 쓴 맛을 차단하거나 줄이는데 사용되는 다양한 방법들이 지금까지 널리 알려져 있다. 예를 들어, 약물의 쓴 맛을 차단하는 공지의 방법들은 코트필름(coat-film)으로 약물 입자의 표면을 코팅하는 방법이 있다. 코트필름으로 약물의 입자 표면을 코팅하는 이러한 방법은 정제 형태의 조제품에 적절하게 적용될 수 있다. 그러나, 이러한 방법이 과립제형이나 세립제형의 조제품에 실행될 때, 코팅된 과립이나 세립의 표면이 거칠어져서 입과 혀에 불쾌감을 주고, 필름으로 코팅된 과립이나 세립의 제조단계는 복잡하다는 등의 단점이 있다. 또한, 쓴 맛이 있는 약에 감미제 또는 향료를 혼합하는 방법을 채택할 수 있으나, 이러한 방법은 충분한 정도로 효과적이지 않다. 따라서, 약의 쓴 맛을 환자들이 허용할 수 있을 정도로 줄이거나 최소화시켜야 하는 문제를 해결하기 위해서는 새롭고 좀 더 효과적인 수단이 제공되어야 하는 과제가 남는다.
본 발명은 경구투여에 사용하기 위한 세프디토렌 피복실(cefditoren pivoxyl)의 새로운 항균성 조성물에 관한 것으로, 경구투여시 환자들에게 쓴 맛을 줄이거나 최소화시키고, 물에 빨리 녹으며, 또한 소화관에서 세프디토렌 성분의 흡수성을 높인다. 여기서 조성물은 세프디토렌 피복실과 제약적으로 허용할 수 있는 일정한 비율의 수용성 카세인 염의 혼합물로 이루어진다. 또한, 본 발명은 고온에서 저장된 후에도 세프디토렌 피복실 성분이 물에 대하여 높은 용해속도를 유지할 수 있는 항균성 조성물에 관한 것으로, 세프디토렌 피복실과 제약적으로 허용할 수 있는 일정한 비율의 수용성 카세인 염과 제약적으로 허용할 수 있는 일정한 비율의 수용성 다중인산염으로 이루어진다.
게다가, 본 발명은 세프디토렌 피복실의 쓴 맛을 줄이고 세프디토렌 피복실의 물에서의 용해속도를 증가시키기 위한 수단을 포함하고 있으며, 이러한 수단은 세프디토렌 피복실과 제약적으로 허용할 수 있는 일정한 비율의 수용성 카세인 염을 혼합하는 것으로 이루어진다.
도 1 은 제 1의 본 발명의 실시예 1에 의한 조성물로 제조된 세립제로부터의 세프디토렌 피복실의 용출율 및 카세인염을 포함하지 않는 동일한 비율의 세립제로부터의 세프디토렌 피복실의 용출율의 변화를 시간(분)에 대하여 나타낸 그래프이고,
도 2 는 제 1의 본 발명의 실시예 2 내지 8에 의한 조성물로 제조된 정제로부터 세프디토렌 피복실의 용출율 및 참고예 2에서 제조된 카세인염을 함유하지 않는 동일한 비율의 정제로부터의 세프디토렌 피복실의 용출율의 변화를 시간(분)에 대하여 나타낸 그래프이고,
도 3 은 제 1의 본 발명의 실시예 4에 의해 제조된 정제를 경구 투여한 비글 개 또는 본 발명에 의하지 않는 참고예 1에 의해 제조된 동일한 비율의 정제를 경구 투여한 비글 개로부터 혈장시료를 취해서 혈장시료 중의 세프디토렌의 농도(μg/ml)의 변화를 시간(시)에 대하여 나타낸 것이고,
도 4 는 제 1의 본 발명의 실시예 4에 의해 제조된 정제로부터 의 세프디토렌 피복실의 용출율 및 제 2의 본 발명의 실시예 10에 의해 제조된 정제로부터의 세프디토렌 피복실의 용출율에 있어서, 시험정제를 제조한 직후에 그리고, 시험정제를 40℃에서 3개월 동안 보존한 후에 정제의 세프디토렌 피복실의 용출율의 변화를 시간(분)에 대하여 나타낸 그래프이고,
도 5 는 제 1의 본 발명의 실시예 4에 의하여 제조된 정제로부터의 세프디토렌 피복실의 용출율 및 제 2의 본 발명의 실시예 12에 의하여 제조된 정제로부터의 세프디토렌 피복실의 용출율을 측정하여 용출율의 변화를 시간(분)에 대하여 나타낸 그래프이다.
본 발명은 활성 약물 성분으로 세프디토렌 피복실을 포함하지만 경구 투여시 환자들에게 불쾌할 정도의 강한 쓴 맛을 내지 않으며, 또한 소화관에서 세프디토렌 성분의 높은 흡수성을 가져올 수 있는 즉, 세프디토렌 성분의 증가된 경구 흡수성을 갖는 조성물이다. 세프디토렌 피복실과 일정한 비율의 카세인 염의 혼합으로 이루어진 조제품은 물에서 분산성을 향상시킬 수 있으며, 그에 따라 세프디토렌 피복실의 물에서의 용해속도를 현저하게 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 소정의 시간동안 상기 성분이 물속에 용해됨으로써 얻을 수 있는 세프디토렌 피복실의 농도를 현저하게 증가시킬 수 있으며, 따라서, 일정한 비율의 수용성 카세인 염과 세프디토렌 피복실의 혼합으로 이루어진 상기 조제품은 경구로 처방될 때 단지 세프디토렌 피복실만을 경구 투여하는 것보다 세프디토렌성분의 경구 흡수성을 높일 수 있다. 카세인 염과 세프디토렌 피복실의 혼합으로 이루어진 상기 조제품에 혼합되어 있는 카세인 염은 물속에서 카세인 미셀을 형성하는 특징이 있다. 물 속에서 카세인이 미셀을 형성하는 것은 물속에서 상기 조제품의 분산성을 향상시키고, 소정의 시간동안 상기 성분의 용출에 의한 세프디토렌 피복실 성분의 수중 용해농도를 향상시킬 뿐만 아니라, 쓴 맛을 줄인다는 점에서 세프디토렌 피복실 성분에 유익하게 효과를 준다.
게다가, 상기 조제품에 혼합되어 있는 수용성 카세인 염은 세프디토렌 피복실 자체의 쓴맛을 상당이 줄이거나 최소화할 수 있다.
이하, 상세하게 설명한다.
제 1 본 발명에 있어서는, 경구 투여에 사용되고, 쓴 맛을 줄이고, 물 속에서 조성물의 분산성을 강화하고, 물 속에서 세프디토렌 피복실성분의 용해속도를 향상시키는 세프디토렌 피복실과 제약적으로 허용할 수 있는 일정한 비율의 수용성 카세인 염의 혼합으로 이루어진 항균성 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물에서 혼합되어 있는 카세인 염은 공지의 수용성 카세인 염 물질이며, 특정한 종류의 카세인 염에 한정되지 않는다. 그러나, 수용성 카세인 염으로는 물에 매우 잘 용해되는 나트륨 카세이네이트와 칼륨 카세이네이트를 사용하는 것이 좋다. 보다 바람직하게, 본 발명의 조성물은 원료로 신선한 탈지유를 사용하여 그것으로부터 카세인 응유를 분리한 후, 카세인 응유를 중화한 후, 향과 색을 줄인 우유 단백질 물질을 스프레이 건조시켜서 얻는 나트륨 카세이네이트를 포함하는 것이 좋다. 본 발명의 조성물에 사용된 카세인 염은 카세인 자체를 소량 포함하고 있어도 된다.
본 발명의 조성물에 혼합되어 있는 카세인 염의 양은 세프디토렌 피복실의 쓴 맛을 확실하게 줄이기 위하여 세프디토렌 피복실 1중량에 대하여 카세인 염의 비율을 0.1 또는 그 이상으로 하는 것이 바람직하다. 그러나, 조성물에서 카세인 염에 대한 세프디토렌 피복실의 중량비는 본 발명의 조성물이 상기 조성물로 만든 제조품의 물속에서의 높은 분산성, 물속에서 세프디토렌 피복실 성분의 증가된 용해속도, 조성물 중의 세프디토렌 피복실 성분의 소정의 시간 예를 들면, 60분 동안 물속에서 증가된 용출율(퍼센트)을 갖도록 하기 위하여 1 : 0.4 내지 1 : 4의 범위로 하는 것이 바람직하며, 보다 구체적으로 1 : 0.6 내지 1 : 2의 범위가 바람직하다. 여기서, 조성물에 혼합되어 있는 카세인 염의 비율이 세프디토렌 피복실 1당 0.1 보다 적으면, 이 조성물은 생성 제조품의 원하는 만큼의 높은 분산성과 물속에서 약 조성물의 원하는 만큼의 높은 용해 퍼센트를 나타낼 수 없다. 한편, 조성물에 혼합되어 있는 카세인 염의 비율이 상기의 제한을 초과하면, 즉 세프디토렌 피복실 1당 4보다 더 많아지면 이 조성물로 만든 제조품의 부피가 과도하게 커져서 환자들에게 경구로 투여하기 어려운 문제가 발생한다. 이러한 이유에서 카세인 염에 대한 세프디토렌 피복실의 중량비는 상기 지적한 바와 같이 1 : 0.4 내지 1 : 4의 범위로 하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물로 경구 투여용 제조품을 제조하는데는 생성 제조품의 제제 형태 및 상기 제조품을 제조하는 방법들에 특정한 제한이 없다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물을 정제, 과립제, 건조 시럽, 분말, 캡슐 등과 같이 경구로 투여할 수 있는 제조품으로 일반적인 방법에 의해서 제조할 수 있다.
더우기, 본 발명의 조성물은 본 발명에 의한 조성물로 만든 제조품의 분해성 및 분산성을 더욱 향상시키기 위하여, 나트륨 카복실메틸 전분, 크로스포비돈, 크로스카말로스 나트륨, 카멜로스 칼슘, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 부분 프리-젤라틴 전분, 결정상태의 셀룰로오스 등과 같은 붕괴제 하나 이상 및 수크로스, 락토스, D-마니톨, 감자전분, 크실리톨, D-소비톨 등과 같은 부형제 하나 이상을 포함하는 것이 바람직하다. 조성물에 혼합된 붕괴제의 양은 상기 조성물로 만든 경구투여 제제의 전체 조성에 대하여 중량기준으로 0 내지 45%의 범위로 하는 것이 좋다. 경우에 따라, 본 발명에 의한 조성물은 임의로 접합제, 감미제, 향료, 윤활제, 방부제, 교미제, 색소 등과 같은 제약적으로 허용할 수 있는 부가제 중 하나 이상을 첨가하여 함유할 수 있다.
제 1 본 발명에 따른 조성물을 예를 들어, 40℃의 고온에서 2 내지 3개월의 장기간동안 저장할 때 저장된 조성물에서 세프디토렌 피복실 성분의 물로의 용출속도 뿐만 아니라, 소정의 시간동안 저장된 조성물에서 상기 성분의 물로의 용출에 의한 세프디토렌 피복실의 농도는 제 1 본 발명에 따른 조성물의 필수적인 성분, 즉, 세프디토렌 피복실, 카세인 염, 임의적으로 부가되는 첨가물들을 혼합함하여 제조된 후 즉시 얻을 수 있는 것에 비하여 매우 낮아진다.
이러한 문제를 해결하기 위하여, 제약적으로 허용할 수 있는 일정한 비율의 수용성 다중인산염을 제 1 본 발명의 조성물에 부가적으로 혼합하고, 수용성 다중인산염을 혼합하여 제조한 조성물을 40℃의 높은 온도에서 3개월동안 저장할 때, 오랜시간동안 40℃에서 저장된 같은 조성물은 물속에서 세프디토렌 피복실성분의 농도가 심하게 감소하지 않으며, 소정의 시간동안 저장된 조성물에서 물속으로 상기 성분의 용출에 의한 세프디토렌 피복실성분의 농도가 심하게 감소하지 않는다.
따라서, 제 2의 본 발명에 있어서는, 쓴 맛을 줄이고, 조성물의 분산성을 향상시키며, 물속에서 세프디토렌 피복실 성분의 용해속도를 향상시키며, 또한, 높은 온도에서 저장된 후 물속에서 세프디토렌 피복실 성분의 높은 용해속도를 유지할 수 있는 경구 투여용 세프디토렌 피복실의 항균성 조성물이 제공되는데 이것은 제약적으로 허용할 수 있는 일정한 비율의 수용성 카세인 염과 제약적으로 허용할 수 있는 수용성 다중인산염을 세프디토렌 피복실의 혼합하여 이루어지는 것을 특징으로 한다.
제 2의 본 발명에 따른 조성물에서, 조성물에 존재하는 카세인 염은 제 1의 본 발명의 조성물과 유사하게 나트륨 카세이네이트와 칼륨 카세이네이트가 바람직하며, 세프디토렌 피복실과 카세인 염의 배합비(중량)는 1 : 0.4 내지 1 : 4, 구체적으로 1 : 0.6 내지 1 : 2의 범위가 바람직하다.
제 2의 본 발명에 따른 조성물은 장시간 동안 고온에서 저장된 후에도 조성물에서 물로 세프디토렌 피복실 성분이 용해되기에 원하는 좋은 성질을 나타내고 유지할 수 있도록 하기 위하여, 카세인 염과 다중인산염의 배합비(중량)는 1 : 0.02 내지 1 : 0.06, 구체적으로 1 : 0.02 내지 1 : 0.05의 비율로 카세인 염과 수용성 다중인산염을 포함하는 것이 바람직하다.
따라서, 제 2의 본 발명의 조성물에는 카세인 염과 다중인산염의 배합비(중량)가 1 : 0.02 내지 1 : 0.06이 되도록 조성물에 존재하는 다중인산염의 분량을 조정함으로써 조성물을 고온에 장기간 보존한 후에도 보존전의 원래의 높은 세프디토렌 피복실 성분의 수중 용해속도와 소정의 시간동안 얻어지는 원래의 높은 세프디토렌 피복실성분의 수중 용해농도가 제조직후의 조성물에서 얻는 속도나 농도에 비하여 매우 낮아지는 것을 방지할 수 있는 특성이 있다.
제 2의 본 발명의 조성물에 혼합되어 있는 수용성 다중인산염은 순수한 나트륨 또는 칼륨 3중인산염으로 하는 것이 가장 바람직하나, 시판되는 나트륨 또는 칼륨 다중인산염도 좋다. 시판되는 나트륨 다중인산염은 통상은 나트륨 또는 칼륨 3중인산염을 주성분으로 하고 나트륨 또는 칼륨 피로인산염, 나트륨 또는 칼륨 트리메타인산염과 고중합된 나트륨 또는 칼륨인산염을 포함하고 있는 것이다.
제 2의 본 발명의 조성물에 카세인 염과 다중인산산염이 배합비(중량) 1 : 0.02 내지 1 : 0.04로 포함될 때, 상기 조성물의 붕괴성은 다중인산염을 포함하지 않은 조성물보다 약간 향상된다. 한편, 혼합된 다중인산염의 비율이 카세인염 1에 대하여 0.06보다 커지면, 다중인산염 자체의 결합력이 지나치게 증가하기 때문에 조성물의 붕괴성은 감소될 수 있다. 더우기, 본 발명의 조성물에 혼합된 다중인산 염은 본질적으로 조성물내의 세프디토렌 피복실 성분의 쓴 맛을 줄이도록 하는 카세인 염 성분의 기능에 영향을 주지 않는다.
제 2의 본 발명의 조성물은 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 세프디토렌 피복실, 카세인 염, 임의적으로 부가할 수 있는 첨가제 및 다중인산염을 균일한 분말 혼합물이 되도록 서로 혼합하는 방법이 있다. 상기 조성물이 과립의 형태로 제조될 때, 세프디토렌 피복실에 카세인 염과 임의적으로 부가할 수 있는 첨가제를 혼합하고, 생성된 분말 혼합물에 다중인산염의 수용액을 첨가하고, 마지막으로 공지의 습식조립법으로 생성된 혼합물을 과립형으로 할 수 있다. 이렇게 제조된 과립은 일반적인 정제 제조방법으로 정제로 만들 수 있다. 또한, 먼저 세프디토렌 피복실, 카세인 염 및 임의적인 첨가제로 이루어진 균일한 분말 혼합물을 준비한 후, 공지의 습식조립법에 의하여 과립형으로 만든 다음, 과립을 건조시키고 건조된 과립에 다중인산염의 수용액을 분무한 후, 마지막으로 과립제를 탈수시키는 것도 가능하다.
물론, 제 2의 본 발명의 조성물에는 부가적, 임의적으로 분해제, 부형제, 윤활제 등과 같은 첨가제를 첨가할 수 있으며, 이것은 상기 제 1의 본 발명에서 언급한 것과 같다.
그리고, 제 1의 본 발명에서 상술한 바와 같이, 세프디토렌 피복실을 제약적으로 허용할 수 있는 일정한 비율의 수용성 카세인 염과 혼합하면, 세프디토렌 피복실의 경구투여시 환자들이 수용할 수 있을 정도로 세프디토렌 피복실 자체의 쓴 맛을 줄일 수 있으며, 세프디토렌 피복실의 물속에서의 용해에 관한 성질이 어느 정도 향상된다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에 있어서는 세프디토렌 피복실의 쓴 맛을 줄이고, 세프디토렌 피복실의 물에서의 용해속도 및 소정의 시간동안 물에 용출된 것에 의해 얻을 수 있는 세프디토렌 피복실의 물에서의 농도를 향상시키는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 세프디토렌 피복실과 제약적으로 허용할 수 있는 일정한 비율의 수용성 카세인 염을 1 : 0.4 내지 1 : 4, 바람직하게는 1 : 0.6 내지 1 : 2로 배합(중량)하여 세프디토렌 피복실과 카세인염의 균일한 혼합물을 형성하는 것으로 이루어진다.
제 1의 본 발명을 다음의 실시예 1 내지 9와 시험예 1 내지 4에 의하여 구체적으로 설명한다.
그러나, 본 발명은 상기 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
세프디토렌 피복실(130g)을 나트륨 카세이네이트(520g)와 잘 혼합하여 균일한 분말 혼합물을 만든 후, 적량의 정제수(일본 약전 제13판의 규정에 따라 제조된 것)를 혼합한다. 그 후 혼합물을 통상의 습식조립법에 의하여 경구로 투여할 수 있는 세립제로 만든다.
[실시예 2 내지 8]
다음 표 1에 나타낸 것과 같이 상이한 7가지의 여러가지 조성처방 비율에 따라서, 세프디토렌 피복실 분말, 나트륨 카세네이트, D-마니톨 및 크로스카멜로스 각 분말을 혼합하여 균일한 분말혼합물을 만든다.
이러한 분말 혼합물에 적당한 양의 물을 첨가한 후 통상의 습식조립법에 의하여 분말로 만든다. 이러한 분말을 윤활제인 마그네슘 스테아린산염과 혼합한 후 통상적인 방법으로 정제로 압축성형한다.
그에 따라, 각 처방에는 세프디토렌 피복실과 나트륨 카세이네이트의 배합비(중량)가 각각 1 : 0.1, 1 : 0.2, 1 : 0.4, 1 : 0.6, 1 : 0.8, 1 : 1.0 및 1 : 2.0인 7종의 처방을 가진 정제가 제조된다. 각 처방에따라 동일한 처방의 정제를 1000정 스케일로 얻는다.
제조된 정제의 처방을 다음 표 1에 나타내었다.
성분 처방[1정당 성분량(mg)]
예2 예3 예4 예5 예6 예7 예8
세프디토렌 피복실나트륨 카세이네이트D-마니톨크로스카멜로스나트륨마그네슘스테아린산염 130139.5752.5 1302611803 1305212953 13078141103 130104151203 130130171353 130260251504
성분의 전체량 230 250 292 335 372 415 569
세프디토렌 피복실/나트륨카세네이트(중량) 1:0.1 1:0.2 1:0.4 1:0.6 1:0.8 1:1.0 1:2.0
[실시예 9]
세프디토렌 피복실 130g, 나트륨 카세이네이트 390g 및 D-마니톨 480g으로 이루어진 균일한 분말혼합물을 준비한 후, 통상적인 습식법으로 과립으로 만든다. 그에 따라, 1000mg당 아래의 분량으로 각 성분을 함유한 조성물로 이루어진 과립제가 제조된다.
세프디토렌 피복실 130mg
나트륨 카세이네이트 390mg
D-마니톨 480mg
전체 1000mg
참고예 1
세프디토렌 피복실 130g, β-사이클로덱스트린 130g, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 5g을 준비한 후, 적당한 양의 물을 첨가하여 혼합한다. 생성된 혼합물을 통상적인 습식법으로 과립으로 만든다. 구연산 150g과 저치환 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 10g을 혼합하여 별도로 준비한 균질의 분말에 상기 과립를 혼합한다.(그런데, 구연산은 직접 약물과 접촉하면 약물의 품질을 저하시키시 때문에 상기 과립에 직접적으로 혼합할 수 없다.) 상기 혼합물에 마그네슘 스테아린산염 6g을 혼합하고 생성된 혼합물을 공지의 정제 제조방법에 의하여 정제로 만든다. 이에 따라, 1정당 다음의 양으로 각 성분을 함유하고 있는 조성의 정제가 제조된다. (비교시료 1 ; 일본특허출원 공개 "코카이" No. 헤이-1-268637의 종래 기술 발명 참조)
세프디토렌 피복실 130mg
β-사이클로덱스트린 130mg
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 5mg
저치환 하이드록시프로필
메틸셀룰로오스 10mg
구연산 150mg
마그네슘 스테아린산염 6mg
전체 431mg
[참고예 2]
세프디토렌 피복실 130g, D-마니톨 64g, 크로스카멜로스 나트륨 95g으로 이루어진 균일한 분말 혼합물을 준비한 후, 적당한 양의 물을 첨가하고, 통상적인 습식법에 의하여 과립으로 만든다. 생성된 과립에 마그네슘 스테아린산염 3g을 첨가하여 혼합한 다음, 혼합물을 공지의 정제 제조방법에 의하여 압착하여 정제로 만든다. 이에 따라, 1정당 아래 분량의 성분을 함유하는 조성의 정제(비교시료2)가 제조된다.
세프디토렌 피복실 130mg
D-마니톨 64mg
크로스카멜로스 나트륨 95mg
마그네슘 스테아린산염 3mg
전체 292mg
[참고예 3]
세프디토렌 피복실 130g, 하이드록시프로필 셀룰로오스(L-타입) 390g으로 이루어진 균일한 분말 혼합물을 준비한 후, 디클로로메탄 3kg에 용해시킨다. 생성된 용액에 D-마니톨 480g을 첨가하여 현탁하게 만든다. 제조된 현탁액을 가열하여 유기용매를 증발시키고, 잔유물을 갈아서 여과하여 적당한 크기의 입자로 모은다. 그에 따라, 1000mg 당 다음에서 지적된 비율의 각각의 성분을 포함하는 과립제(비교시료 3)가 제조된다.
세프디토렌 피복실 130mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 390mg
D-마니톨 480mg
전체 1000mg
다음, 제 1의 본 발명의 조성물에 의한 시험예 1 내지 4에 의하여, 본 발명의 조성물이 세프디토렌 피복실 성분의 수중 용해속도를 증대시키고, 소정의 시간동안 약물성분의 수중 용해농도도 증대시키고, 또한, 본 발명 조성물에서 얻을 수 있는 세프디토렌 성분의 경구 투여성이 높아지고, 본 발명 조성물로 만든 조제품의 쓴 맛을 감소시키는 유익한 특성을 나타낼 수 있음을 상세하게 입증한다.
[시험예 1]
세프디토렌 피복실과 나트륨 카세이네이트을 여러가지 비율로혼합하여 만든 11종류의 분말(세립제), 보다 구체적으로 세프디토렌 피복실과 나트륨 카세이네이트간의 각각의 중량배합비가 (즉, A/B 비) 1 : 0.0, 1 : 0.1, 1 : 0.2, 1 : 0.3, 1 : 0.4, 1 : 0.5, 1 : 0.6, 1 : 0.8, 1 : 1, 1 : 2 및 1 : 4인 11종류의 분말을 제 1의 본 발명의 실시예 1에 따른 습식조립법에 의하여 제조한다. 이렇게 제조된 11종류의 분말 중에 나트륨 카세이네이트를 포함하지 않은 한 종류의 분말(A/B비가 1 : 0.0인 것)은 본 발명에 의하지 않은 비교시료이다.
반구형 바닥의 원추형 용기에 37℃ 물 100ml과 세프디토렌 피복실 100mg을 각각의 분말에 첨가한다. 첨가된 약 분말과 용기에 있는 물을 37℃에서 블레이드-타입의 교반기로 즉시 섞은 다음, 물에 용해되어 있는 약물(세프디토렌 피복실)의 농도(mg/ml)를 분말의 첨가 후 60분동안 시간에 따라 측정한다. 전체 세프디토렌 피복실이 분말에서 물로 완전하게 용해될 때 세프디토렌 피복실의 물에 대한 용출율이 시간에 따라 100%가 된다고 가정할 때 상기 약물의 물에 대한 용출율(퍼센트)을 시간에 따라 산정한다.
보다 구체적으로, 물에 용해된 세프디토렌 피복실과 약물의 용출율(퍼센트)은 측정되는 시간에 대하여 다음 식에 의하여 계산된다.
약물의 용출율(%) = b/a x 100
여기서, b는 측정시 물에 용해되어 있는 세프디토렌 피복실의 농도(mg/ml)를 의미하고, a는 분말에 존재하는 세프디토렌 피복실 전부가 분말에서 물로 완전히 용출될 때 얻어지는 세프디토렌 피복실의 수중 용해농도의 이론적 최고치(mg/ml)를 나타내는 것이다.
시험결과는 아래 표 2에 나타내었다.
약물의 용출율(%)
경과시간(분)
시료 0 1 3 5 10 30 60
시료 1 (비교)(A/B비, 1:0.0) 0 29.39 45.01 53.31 58.15 61.38 61.92
시료 2(A/B비, 1:0.1) 0 50 57.88 61.28 63.55 68.46 66.03
시료 3(A/B비, 1:0.2) 0 48.24 57.94 59.79 62.39 64.23 64.25
시료 4(A/B비, 1:0.3) 0 60.12 63.46 65.63 66.88 69.07 69.77
시료 5(A/B비, 1:0.4) 0 72.89 79.46 81.02 80.4 80.03 79.07
시료 6(A/B비, 1:0.5) 0 76.38 79.37 79.99 80.62 79.92 80.88
시료 7(A/B비, 1:0.6) 0 84.62 88 88.48 90.61 88.86 88.42
시료 8(A/B비, 1:0.8) 0 85.26 89.2 90.06 91.25 91.02 90.58
시료 9(A/B비, 1:1) 0 85.05 88.94 91.13 92.23 91.89 90.74
시료 10(A/B비, 1:2) 0 84.76 89.41 91.86 91.52 90.63 91.07
시료 11(A/B비, 1:4) 0 85.11 90.25 90.64 92.38 92.26 91.58
표 2의 수치결과를 첨부한 도면 중 제 1 도에 곡선으로 나타내었으며, 그래프는 약물의 수중 용출율(%)의 시간적 변화를 곡선으로 나타낸 것이다.
도 1의 곡선에 의하면 세프디토렌 피복실의 수중 용해농도 및 약물의 용출율은 약물 1비율당 혼합된 나트륨 카세이네이트의 양이 증가하면 상당히 증가되며, 또한, 세프디토렌 피복실과 나트륨 카세이네이트의 배합비(A/B비)가 1 : 0.5이상이 될 때 약물의 용출율(%)이 일정한 값에 다다른다는 것을 알 수 있다.
보다 상세하게, 상기 표 2의 시험결과의 수치에서, 예를 들어, 경과시간이 5분 및 10분일 때 시료 2(A/B비가 1:0.1)는 약물 용출율이 61.28% 및 63.55%를 나타내는 반면, 시료 1(비교, A/B비가 1:0.0)은 동일한 측정 시간에서 약물의 용출율이 각각 53.31% 및 58.15%인 것을 관찰할 수 있다. 이것은 제 1의 본 발명에 의한 시료 2는 시간이 5분 경과하였을 때 나트륨 카세이네이트를 포함하지 않는 비교시료 1에 비하여 약물용출율(퍼센트)이 약 15%(식에 따른 계산에 의하여 (61.28-53.31)/53.31 x 100 = 14.9%) 증대될 수 있으며, 시간이 10분 경과하였을 때는 비교시료 1에 비하여 약물용출율(퍼센트)이 약 9.3%(식에 따른 계산에 의하여 (63.55-58.15)/58.15 x 100 = 9.3%) 증대될 수 있음을 의미한다. 또한, 예를 들어, 제 1의 본 발명에 의한 시료 5는 5분의 시간경과시 약물용출율(퍼센트)이 81.02%를 나타냄으로 비교시료 1보다 약물용출율(퍼센트)이 약 52% 증대될 수 있다.(식에 의해 계산하면(81.02-53.31)/53.31 x 100 = 51.96%)
[시험예 2]
실시예 2 내지 8과 참고예 2에 의해 제조된 정제의 각 제품을 일본 약전(13판)에서 규정한 용출시험한다. 상기 용출시험은 증류정제수를 용해제로 사용하고, 반구형 바닦이 있는 원추형의 용기로 형성되고 패들형 교반기가 공급되어 있는 기구를 사용한다.
정제수의 용액을 교반기로 교반시키고 용액에 시험정제를 넣는다. 정제를 물에 넣은 직후부터 60분동안의 시간경과시 시험정제로부터 물로 용출된 약물(세프디토렌 피복실)의 용출율(%)을 시간에 따라 측정한다.
시험은 3번 반복하여 행하고, 결과를 평균적으로 구한다.
얻어진 시험결과(평균적인)를 첨부도면 중 제 2도에 그래프로 나타내었으며, 이는 약물의 용출율(%)의 시간적 변화(분)를 나타낸 것이다.
실시예 2 내지 8에서 제조된 정제 및 각 제품과 참고예 2에서 제조된 정제의 제품은 각각 60분의 시간의 변화에 따라서 35.55%, 54.52%, 68.23%, 68.11%, 68.84%, 67.99%, 67.56% 및 21.82%를 나타낸다.
도 2의 곡선에서 분명한 것과 같이, 시험정제 내의 세프디토렌 피복실과 나트륨 카세이네이트의 배합비가 1 : 0.4 이상의 값이면, 나트륨 카세이네이트를 포함하지 않는 비교정제에 비하여 본 발명 정제의 약물의 용출율에 관한 성질이 현저하게 개선되는 특징이 있으며, 또한, 세프디토렌 피복실과 나트륨 카세이네이트의 배합비가 1 : 2일 때도 약물의 용출성질의 개선효과가 상기와 같은 정도로 향상됨을 알 수 있다.
[시험예 3]
본 예는 제 2의 본 발명 조성물이 세프디토렌 약물의 경구 투여성을 개선하는 뛰어난 효과를 얻을 수 있다는 것을 분명하게 입증한다. 이런 목적을 위하여, 시험동물로 비글개를 사용하여 본 발명의 조성물을 개에게 경구로 투여하였을 때 세프디토렌 성분의 소화관 흡수성을 평가한다.
시험방법 : 실시예 4 및 참고예 1 내지 2에서 제조된 정제의 여러가지 제품을 본 시험에 사용한다. 16시간동안 마시지도 먹지도 않은 대략 10kg의 비글개(암컷)에게 한마리당 세프디토렌 피복실 130mg에 상당하는 투약량의 정제 1정을 물 30ml와 같이 경구로 투여한다. 경구투여후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8시간의 간격으로 개에서 혈장시료를 취한다. 취한 혈장시료 중의 세프디토렌성분의 농도(μg/ml)를 고성능 액체 크로마토그래피 방법으로 측정한다. 5번 반복하여 시험을 행하고, 결과를 평균값으로 구한다.
얻은 시험결과(평균값으로)를 첨부도면 중 제 3도에 그래프로 나타내었으며, 이는 혈장시료에 존재하는 세프디토렌의 농도(μg/ml)가 시간(시)에 따라 변화하는 것을 나타낸 것이다.
시험결과에 의하면, 세프디토렌 피복실, 나트륨 카세이네이트, D-마니톨 및 크로스카멜로스 나트륨 혼합물을 포함하고, 나트륨 카세이네이트에 대한 세프디토렌 피복실의 비가 1 : 0.4인 본 발명의 조성물로부터 실시예 4에 따라 제조된 정제를 경구 투여한 후 1시간후에 취한 혈장시료에서는 세프디토렌을 대략 1.4μg/ml(평균값) 얻을 수 있는 반면에, 참고예 1 내지 2에 의해 제조된 비교의 정제를 경구투여한 후 1시간 후에 취한 혈장시료에서는 세프디토렌를 각각 대략 1.15μg/ml 및 0.6μg/ml(평균값) 얻을 수 있음을 알 수 있다.
제 3도에 의하면, 본 발명에 따라 나트륨 카세이네이트를 포함한 실시예 4의 조성물은 보통의 처방인 참고예 2의 비교정제에 비하여, 세프디토렌성분의 소화관 흡수성이 상당히 증가될 수 있음을 알 수 있다.
또한, 실시예 4의 정제에서 얻은 세프디토렌의 경구흡수성의 뛰어난 증대효과는 상기 일본 특허 출원공개 "코카이" No. 헤이-1-268637 등에 설명된 것과 같은 약물의 경구흡수성의 촉진을 위한 세프디토렌 피복실과 β-사이클로덱스트린을 혼합하는 공지의 기술에 의한 참고예 1에 의하여 제조된 비교의 정제로 얻을 수 있는 세프디토렌의 흡수성 증대의 효과보다 높다.
본 발명의 나트륨 카세이네이트의 첨가량이 β-사이클로덱스트린의 첨가량의 반보다 적어져도 나트륨 카세이네이트의 첨가로 얻을 수 있는 세프디토렌의 경구 흡수성의 증대효과는 β-사이클로덱스트린의 첨가로 얻을 수 있는 효과와 같거나 더 높은 것을 알 수 있다. 이러한 이유로 참고예 1의 정제보다도 소형으로 경구로 복용하기 쉬운 정제제조가 본 발명에 의하여 제조가능한 것이다.
[시험예 4]
본 예는 실시예 9의 세립제와 참고예 3의 세립제의 쓴 맛을 관능시험한 것이다. 시험세립제 1g을 각각 물 5ml와 함께 시험원(패널리스트)에게 투여하고, 10초 후 전체과립제와 물을 뱉어 내게 한다. 그때 느끼는 쓴 맛의 정도를 "조금 씀", "씀" 및 "매우 씀"의 세단계로 분류하고 각각에 1, 2 및 3의 점수를 매긴다. 이러한 시험에서, 10명의 패널리스트를 두 그룹으로 나누고, 다섯명의 패널리스트를 포함하는 첫번째 그룹은 실시예 9의 과립제의 쓴맛을 평가하고 나서 다량의 물로 입을 헹구고, 30분 후에 참고예 3의 다른 과립제의 쓴맛을 평가한다. 또한, 다섯명의 패널리스트로 이루어진 두번째 그룹은 참고예 3의 과립제의 쓴 맛을 평가하고 다량의 물로 입을 잘 헹군후 30분 후에 실시예 9의 다른 과립제의 쓴 맛을 평가한다.
관능시험에서 얻은 결과를 아래의 표 3에 나타내었다. 참고예 3의 과립제의 쓴 맛과 비교하면, 본 발명의 조성물로 만든 실시예 9의 과립제는 쓴 맛이 감소되었음을 명백하다.
쓴맛에 대한 평가점수
패널리스트 No. 실시예 9의 과립제 참고예 3의 과립제
제1그룹 No. 1No. 2No. 3No. 4No. 5 11112 21222
제2그룹 No. 6No. 7No. 8No. 9No. 10 11121 21221
평균값±S.D. 1.2±0.4* 1.7±0.5*
(주) S.D는 표준편차를 의미하고, 마크*는 주어진 두개의 평균값이 5%의 위험율로 의미가 있음을 나타낸다.
더우기, 제 2의 본 발명에 의한 조성물이 높은 온도에서 저장된 후에도 조성물에서 세프디토렌 피복실의 높은 용해속도를 유지할 수 있다는 것을 입증하기 위하여, 제 2의 본 발명을 다음 실시예 10 내지12 및 실시예 5 내지 6에 의 하여 구체적으로 설명한다.
[실시예 10 내지 12]
상기 실시예 4에서 나타낸 것과 같은 성분비율의 세프디토렌 피복실, 나트륨 카세이네이트, D-마니톨 및 크로스카멜로스 나트륨으로 이루어지고, 세프디토렌 피복실과 나트륨 카세이네이트의 배합비가 1 : 0.4인 균일한 분말 혼합물을 제조한다. 상기 혼합물에 시판되는 나트륨 다중인산염(주성분으로 나트륨 3중인산염을 포함하는 것) 0.007%(중량)를 함유하는 수용액을 가한다. 나트륨 다중인산염의 첨가량은 최종적으로 제조된 정제 1정에 1mg, 2mg 또는 3mg의 나트륨 다중인산염이 함유되도록 하는 분량으로 한다.
상기 분말 혼합물에 수용성 나트륨 다중인산염을 첨가하여 제조한 생성 혼합물을 실시예 4와 같은 방법으로 습식조립한다. 제조된 과립에 마그네슘 스테아린산염을 첨가하고 실시예 4와 같은 방법으로 정제로 성형한다. 그것에 의하여, 나트륨 카세이네이트와 나트륨 다중인산염의 배합비가 각각 1 : 0.02, 1 : 0.04 및 1 : 0.06인 3종류의 정제를 제 2의 본 발명에 의하여 1000정 규모로 제조한다.
[참고예 4 내지 5]
실시예 4에 나타낸 것과 같은 성분비율의 세프디토렌 피복실, 나트륨 카세이네이트, D-마니톨 및 크로스멜로스 나트륨으로 이루어지고, 세프디토렌 피복실과 나트륨 카세이네이트의 배합비(중량)가 1 : 0.4인 균일한 분말 혼합물을 실시예 10 내지 12와 같은 방법으로 제조한다.
생성된 분말혼합물에 시판되는 나트륨 다중인산염(주성분으로 나트륨 3중인산염을 포함하는 것) 0.007%(중량)을 함유하는 수용액을 첨가한다. 나트륨 다중인산염 수용액의 첨가량은 최종적으로 얻을 수 있는 정제 1정에 5mg 또는 20mg의 나트륨 다중인산염이 함유되도록 하는 분량으로 한다.
상기의 분말혼합물에 수용성 나트륨 다중인산염을 첨가하여 얻은 혼합물을 실시예 4와 같은 방법으로 습식조립한다. 생성된 과립에 마그네슘 스테아린산염을 혼합하고, 실시예 4와 같은 방법으로 정제로 만든다. 그에 의하여, 나트륨 카세이네이트과 나트륨 다중인산염의 중량비가 각각 1 : 0.1 및 1 : 0.4인 두 종류의 정제를 1000개의 규모로 제조한다.
[시험예 5]
제 1의 본 발명에 의한 실시예 4의 정제 및 제 2의 본 발명에 의한 실시예 10 내지 12의 정제를 각각의 정제를 제조한 직후에 일본 약전(제13판)에 규정된 용출시험의 시험법에 의하여 시험한다. 각각의 정제로부터 물로의 약물성분(세프디토렌 피복실)의 용출율(%)을 측정한다. 또한, 이러한 정제를 밀폐된 용기에 3개월 동안 40℃로 저장한 후에 저장후의 정제를 상기 용출시험과 같은 시험법으로 시험한다.
용출시험의 시험법은 반구형의 바닦으로 된 원추형의 용기로 되어 있으며 패들형의 교반기가 공급된 기구를 사용하고 상기 용기에 물 900ml의 풀(pool)에 시험중의 정제를 넣고 50rpm으로 37℃에서 물 풀을 교반한 후 시간변화에 따라 약물의 수중농도를 측정하여 상기 시험예 1과 같은 방법으로 약물의 수중용출율(%)을 산정한다.
시험은 3번 반복하여 행하고, 결과를 평균값으로 표준오차로 평가하여 아래 표 4에 나타내었다.
시 료 약물용출율(%)의 평균값
경과시간(분)
10 15 20 40
제조직후의 실시예 4의 정제저장후의 실시예 4의 정제 43.528.8 55.536.0 57.338.1 60.041.8
제조직후의 실시예 10의 정제저장후의 실시예 10의 정제 44.343.0 52.449.5 54.051.2 54.852.2
제조직후의 실시예 12의 정제저장후의 실시예 12의 정제 38.541.3 50.451.5 54.053.5 55.153.8
상기 표 4의 시험결과를 첨부도면 중 제 4도 및 제5도에 곡선 그래프로 나타내었으며, 여기서 그래프는 각 시표의 정제의 약물의 수중용출율(%)이 시간경과(분)에 따라 변화되는 것을 나타낸 것이다.
도 4 및 도 5의 곡선에서 분명한 것과 같이, 나트륨 다중인산염을 포함하지 않는 실시예 4의 정제는 3개월 동안 40℃의 엄격한 조건하에서 저장된 후에는 정제의 약물용출율의 평균값이 상당히 저하되는 것을 알 수 있다. 반대로, 1정당제 각각 1mg, 3mg의 나트륨 다중인산염을 포함하고 있는 실시예 10 및 실시예 12의 정제는 3개월 동안 40℃에서 저장된 후에도 정제의 약물용출율이 실질적으로 저하되는 것을 방지할 수 있음을 알 수 있다.
[시험예 6]
실시예 4 및 실시예 10 내지 12의 정제와 참고예 4 내지 5의 정제를 일본 약전 (제13판)에 규정된 붕괴시험의 시험법에 따라 정제의 붕괴성에 관한 시험을 한다. 시험 정제를 37℃의 물과 37℃에서 일본 약전 (제13판)의 붕괴시험의 제1액(즉, pH 1.2의 인공위액)에 넣고 혼합하여 각각을 분해하여 정제의 붕괴성을 측정한다.
정제의 분괴성은 정제 6개를 물이나 붕괴시험의 제1액에 넣은 다음 상하진동으로 교반시킨 후 액체내에 보이는 고체 입자가 관찰될 수 없을 때까지 액체에 정제가 붕괴되어 완전하게 분산되는데 필요한 시간(분)을 측정하여 평가한다.
시험결과를 평균값으로 구해서 다음 표 5에 나타내었다.
시험정제의 제조실시예 나트륨다중인산염의 양(mg/1정) 나트륨 카세이네이트/나트륨 다중인산염(중량) 분해성(분)
수중 붕괴시험의 제1액 중
실시예 4 0 1 : 0 11.8 9.7
실시예 10 1 1 : 0.02 11.4 9.0
실시예 11 2 1 : 0.04 10.9 9.4
실시예 12 3 1 : 0.06 14.2 10.0
참고예 4 5 1 : 0.1 17.1 10.7
참고예 5 20 1 : 0.4 20.5 28.4
상기 표 5의 시험결과로부터 실시예 10 내지 11의 정제가 실시예 4의 정제보다 높은 붕괴성을 가지고 있는 반면에, 실시예 12의 정제는 실시예 4의 정제에 비하여 붕괴성이 실질적으로 저하됨을 알 수 있다. 또한, 나트륨 카세이네이트와 나트륨 다중인산염의 배합비가 1 : 0.1 또는 1 : 0.4보다 높게 나트륨 다중인산염을 배합한 참고예 4 내지 5의 정제는 실시예 4의 정제에 비하여 붕괴성이 현저하게 저하되었음을 알 수 있다.
이상에서 제 1의 본 발명 및 제 2의 본 발명을 설명한 것과 같이, 본 발명 조성물은 쓴 맛을 줄이고, 세프디토렌 피복실의 용해성을 높이고, 세프디토렌 피복실의 경구투여성을 향상시키는 잇점이 있어서, 복용시 쉽게 경구투여할 수 있는 세프디토렌 피복실제제를 제공할 수 점에서 유용하다.

Claims (13)

  1. 세프디토렌 피복실과 제약적으로 허용할 수 있는 일정한 양의 수용성 카세인 염의 혼합물로 이루어진 조성물인 것을 특징으로 하는 쓴 맛을 줄이고, 조성물의 수중 분산성을 높이며, 세프디토렌 피복실 성분의 수중 용해속도를 증대시키는 경구 투여용 세프디토렌 피복실의 항균성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 카세인 염은 나트륨 카세이네이트 또는 칼륨 카세이네이트인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 항균성 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 세프디토렌 피복실과 카세인 염의 배합비(중량)가 1 : 0.1 내지 1 : 4인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 항균성 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 제약적으로 허용할 수 있는 부형제 및 붕괴제에서 선택된 첨가제 중 하나 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 항균성 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 과립제, 세립제 또는 정제의 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 항균성 조성물.
  6. 세프디토렌 피복실, 제약적으로 허용할 수 있는 일정한 양의 수용성 카세인염과 제약적으로 허용할 수 있는 일정한 양의 수용성 다중인산염의 혼합물로 이루어진 조성물인 것을 특징으로 하는 쓴 맛을 줄이고, 조성물의 수중 분산성을 증대시키며, 세프디토렌 피복실 성분의 수중 용해속도를 증대시키며, 고온에서 조성물이 저장된 후에도 세프디토렌 피복실 성분의 수중 용해속도를 높게 유지할 수 있는 경구 투여용 세프디토렌 피복실의 항균성 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 카세인 염은 나트륨 카세이네이트 또는 칼륨 카세인네이트이고 다중인산염은 나트륨 또는 칼륨 다중인산염인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 항균성 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 나트륨 또는 칼륨 다중인산염은 순수한 나트륨 또는 칼륨 3중인산염이거나 시판되는 나트륨 또는 칼륨 다중인산염인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 항균성 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 카세인 염과 다중인산염의 배합비(중량)는 1 : 0.02 내지 1 : 0.06인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 항균성 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 세프디토렌 피복실과 카세인 염의 배합비(중량)는 1 : 0.1 내지 1 : 4인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 항균성 조성물.
  11. 제6항에 있어서, 제약적으로 허용할 수 있는 부형제 및 붕괴제에서 선택된 첨가제 중 하나 이상을 함유하고, 과립제, 세립제 또는 정제의 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 항균성 조성물.
  12. 세프디토렌 피복실과 카세인 염의 중량비가 1 : 0.4 내지 1 : 4의 범위가 되도록 세프디토렌 피복실을 제약적으로 허용할 수 있는 수용성 카세인 염과 혼합하고, 이에 따라 세프디토렌 피복실과 카세인 염의 균일한 분말 혼합물을 형성한 다음, 세프디토렌 피복실의 쓴 맛을 줄이고, 세프디토렌 피복실의 수중 용해속도를 증대시키고, 소정의 시간동안 물속에서 용출되어 얻을 수 있는 세프디토렌 피복실의 수중 용해농도를 증대시키는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 카세인 염은 나트륨 카세이네이트 또는 칼륨 카세이네이트인 것을 특징으로 하는 방법.
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