CN1202110A - 口服抗菌组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了一种新型的用于口服的抗菌组合物,该组合物含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与一种水溶性酪蛋白盐的混合物。该组合物减少了新戊酰氧基甲基头孢地托仑苦味,还改进了有关新戊酰氧基甲基头孢地托仑水中溶解速率及溶解浓度、以及与新戊酰氧基甲基头孢地托仑到水中的溶出率有关的性质。该组合物进一步能够使口服给药的头孢地托仑成分在消化管达到较高的吸收度。在该组合物中,新戊酰氧基甲基头孢地托仑与所加入的酪蛋白盐之(重量)比可优选在1∶0.1至1∶4的范围内。通过向组合物中进一步加入一种水溶性聚磷酸盐,能够防止该组合物在恶劣条件贮存时新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分到水中的溶出率的降低。

Description

口服抗菌组合物
本发明涉及一种新颖的用于口服的新戊酰氧基甲基头孢地托仑(Cefditoren pivoxyl)抗菌组合物，该组合物含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与药学上可接受的水溶性酪蛋白盐的混合物，该组合物减少口服给病人带来的苦味或将其减小到最低程度，由于该组合物可迅速溶解于水，也使头孢地托仑成分在消化管中的吸收度较高。本发明也涉及一种新颖的用于口服的新戊酰氧基甲基头孢地托仑抗菌组合物，该组合物含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与水溶性酪蛋白盐和药学上可接受的及水溶性聚磷酸盐的混合物，该组合物减少口服给病人带来的苦味或将其减小到最低程度，由于该组合物可迅速溶解于水，也使头孢地托仑成分在消化管中的吸收度较高，进一步地，即使该组合物在高温下贮存以后，依然能保持新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分在水中的较高溶出率。
本发明进一步包括降低新戊酰氧基甲基头孢地托仑苦味和提高新戊酰氧基甲基头孢地托仑在水中的溶解速度的方法，该方法包括将新戊酰氧基甲基头孢地托仑与一定比例的、药学上可接受的及水溶性酪蛋白盐混合。
头孢地托仑是一种头孢烯类化合物，由下式(A)表示：
Figure A9619829500041
其命名为(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)-乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。该头孢烯化合物通用名为“头孢地托仑”，在日本专利1698887(特公平3-64503，1991年10月7日公布)、美国专利4839350和欧洲专利0175610的说明书中也被命名为7-[2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸(顺式(syn)异构体，顺式(cis)异构体)。为了提高头孢烯化合物的消化管吸收度(在此意义上的头孢烯化合物吸收度以下有时简用名为“口服吸收度”)，将该头孢烯化合物的2-羧酸根用新戊酰氧基甲基酯化，所生成的头孢地托仑的新戊酰氧基甲基酯是已知通用名为“新戊酰氧基甲基头孢地托仑”的前药。该前药化合物由下式(B)表示：
Figure A9619829500051
其化学名为“(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)-乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2，2-二甲基丙酰氧基甲基酯”。
一般认为当这样一种主要是以酸形式存在的药用化合物(以下简称为“药物”)在其酸根被一种成酯基团酯化后，该酯化反应增强或提高了所得酯化合物的亲脂性，也就提高了药物在消化管的膜透过性，从而提高了所得酯化合物的消化管吸收度，也就是说，其口服吸收度比最初的酸形式的药物高得多。不过众所周知的是，药物的消化管吸收度与该药物在水中的溶解度密切相关。酯化了的药物由于亲脂性提高了，也就降低了与药物溶解度有关的性质，这些性质是关于水可润湿性、水中的分散性及其它。由此引发的问题是，药用化合物的酯化作用未必能将该化合物的消化管吸收度提高或增强到令人满意的程度，因此成为一个大问题。
单独口服具有抗菌活性的头孢地托仑后并不表现出来苦味，而酯形式的新戊酰氧基甲基头孢地托仑属于那种给口服该药的病人带来令人不快的强烈苦味的前药。因此人们强烈要求将新戊酰氧基甲基头孢地托仑的苦味降低或减小到口服新戊酰氧基甲基头孢地托仑的病人能够接受的程度。另一方面，为解决一些有关新戊酰氧基甲基头孢地托仑口服吸收度的问题，有人在若干年前提出了一种制剂，在该制剂中使新戊酰氧基甲基头孢地托仑与环糊精或羟丙基纤维素混合，羟丙基纤维素是一种高分子的水溶性纤维素衍生物(特开平1-268637与特开平7-17866)。不过，向新戊酰氧基甲基头孢地托仑加入环糊精可导致新戊酰氧基甲基头孢地托仑与环糊精的水溶性复合物的生成，这意味着新戊酰氧基甲基头孢地托仑本身在水中的溶解度大大提高了，于是苦味也大大增加了，苦味正是由该药物、即新戊酰氧基甲基头孢地托仑所带来的。由于加入环糊精引起药物苦味大大增加，会给那些口服上述含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与环糊精混合物的制剂的病人带来巨大麻烦。
加入羟丙基纤维素的目的是为了提高新戊酰氧基甲基头孢地托仑的口服吸收度，为此，有必要显著增加加入新戊酰氧基甲基头孢地托仑中并与之混合的羟丙基纤维素的用量，而且要大大超出羟丙基纤维素的常用量(羟丙基纤维素作为常规粘合剂的用量为1重量％左右，整个制剂计)。当显著增加加入新戊酰氧基甲基头孢地托仑中并与之混合的羟丙基纤维素的用量时，所加入的羟丙基纤维素会表现出明显的粘合剂的作用。
为了抑制羟丙基纤维素因用量显著增加而表现出来的明显的粘合剂作用，为使如此配制而成的片剂或颗粒剂的崩解性能保持在一个合理的程度，也有必要显著增加加入新戊酰氧基甲基头孢地托仑的崩解剂的用量。这种必要性的做法会带来另一些问题，如所得片剂或颗粒剂的体积庞大，病人口服较困难。
此外，向新戊酰氧基甲基头孢地托仑中加入羟丙基纤维素可能还会带来一个问题，那就是存在于含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与羟丙基纤维素混合物的制剂中的水分很难从中除去，而不能将该制剂中的水分减少到最低程度，以致于水分可能会降低存在于该制剂中的活性药物成分的稳定性，其结果是不利的。而且，新戊酰氧基甲基头孢地托仑与羟丙基纤维素的混合方法基本上不能将新戊酰氧基甲基头孢地托仑本身的苦味减小到完全令人满意的程度。
不过迄今为止，一般已知有许多方法用来掩蔽或减小含有苦味药物的药用组合物或制剂的苦味。例如，已知的药物化合物苦味的掩蔽方法包括用一种包衣膜将药物颗粒表面进行包衣处理。这种用一种包衣膜将药物化合物颗粒表面进行包衣处理的方法适用于片剂的制备。不过在采用这种方法制备颗粒剂或微颗粒剂时，会涉及这样一些缺点，如包衣后的颗粒或微颗粒表面变得较为粗糙，带给口腔及舌头的感觉是令人不快的，还有，颗粒或微颗粒膜包衣的制备步骤较为复杂，等等。也可使用将甜味剂或香料与苦味药物混合的方法，但是该方法不足以有效地掩蔽苦味。
因此，人们仍然迫切需要提供一种新的更加有效的方法，来解决苦味问题，应当使苦味药物的苦味减少或减小到病人可以接受的程度。
本发明人等进行了广泛研究，以开发新的可供口服的新戊酰氧基甲基头孢地托仑制剂，该制剂含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑作为药物活性成分，但是在口服基础上并不对病人表现出任何令人不快的强烈苦味，该制剂也能赋予头孢地托仑成分较高的消化管吸收度，也就是提高了头孢地托仑成分的口服吸收度。本发明人基于广泛研究的结果，现已发现含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与指定比例的水溶性酪蛋白盐混合物的制剂能提高该制剂在水中的分散性，由此不仅能显著提高头孢地托仑成分从制剂到水中的溶解率，还能显著提高头孢地托仑成分在水中由制剂溶出一定时间后所达到的浓度。然后，本发明人还发现，含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与指定比例的水溶性酪蛋白盐混合物的该制剂在由口服途径给药时，较之单用新戊酰氧基甲基头孢地托仑口服给药，能提高头孢地托仑成分的口服吸收度。
在含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白盐混合物的该制剂中加入的酪蛋白盐具有这样一种性质，即当该酪蛋白盐置于水中时，酪蛋白盐就会形成酪蛋白胶团。据本发明人推测，酪蛋白在水中形成胶团对新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分具有有利影响，就上述而言，该有利影响是提高了该制剂在水中的分散性，提高了新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分从制剂到水中的溶解速率，提高了该新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分通过在水中溶解预定时间后所达到的水中溶解浓度，还降低了新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分的苦味。
本发明人进一步还发现，在该制剂中加入一定量的水溶性酪蛋白盐，能够大大减少新戊酰氧基甲基头孢地托仑本身的苦味，或将其减小到最低程度。基于这些发现，本发明人现已完成了本发明，以下将进行详细描述。
因此本发明的第一个方面是提供一种用于口服的新戊酰氧基甲基头孢地托仑抗菌组合物，该组合物减少了苦味，提高了组合物在水中的分散性，提高了新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分在水中的溶解速率，其特征在于该组合物含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与一定比例的、药学上可接受的水溶性酪蛋白盐。
加入本发明组合物中的酪蛋白盐可以是任何已知的水溶性酪蛋白盐物质，并不限于某种特殊的酪蛋白盐。不过，由于酪蛋白钠与酪蛋白钾在水中的溶解度较高，它们是优选的水溶性酪蛋白盐。更优选地，本发明组合物可含有这样一种酪蛋白钠，通过使用新鲜的脱脂乳作为原料，从中分离酪蛋白凝结物，中和酪蛋白凝结物，然后将由此所得已降低味道和色泽的乳蛋白物质喷雾干燥，得到该酪蛋白钠。用于本发明组合物的酪蛋白盐允许其中含有微量或少量的酪蛋白。
为了保证能够显著减少新戊酰氧基甲基头孢地托仑的苦味，在本发明组合物中酪蛋白盐的加入量可以是每1份新戊酰氧基甲基头孢地托仑加入0.1份或以上酪蛋白盐这样一种重量比例。不过，为了确保由本发明组合物制成的制剂具有较高的水分散性，为了提高本发明组合物的新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分的水中溶解率，也为了提高本发明组合物的新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分在预定时间段、如60分钟内从组合物到水中的溶出百分率，组合物中新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白盐的重量比优选在1∶0.4至1∶4的范围内，更优选在1∶0.6至1∶2的范围内。因此如果向组合物中每1份新戊酰氧基甲基头孢地托仑加入酪蛋白盐的比例小于0.1份，该组合物就不能表现出来所需的所得制剂的高分散性和所需的药物成分到水中的高溶出百分率。另一方面，如果向组合物中加入酪蛋白盐的比例超过其上限，那相对于每1份新戊酰氧基甲基头孢地托仑大于4份，所产生的问题是由该组合物制成的制剂体积过于庞大，病人口服较为困难。基于这些理由，所需新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白盐的重量比如上所述，在1∶0.4至1∶4的范围内。
有关从按照本发明的组合物制备可口服给药的制剂，对所得制剂的剂型和制备该制剂的可行方法不作任何限制。例如，采用任何常规方法，从本发明组合物制备诸如片剂、颗粒剂、干糖浆剂、散剂、胶囊剂等的可供口服给药的制剂，都是可行的。
而且，为了进一步提高由本发明组合物制成的制剂的崩解度和分散性，本发明组合物适宜优选进一步含有一种或几种赋型剂，如蔗糖、乳糖、D-甘露糖醇、马铃薯淀粉、木糖醇、D-山梨糖醇等，以及一种或几种崩解剂，如羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、部分α化的淀粉、结晶纤维素等。进一步加入组合物中的崩解剂的量可以在0至45％的范围内，以整个组合物或由该组合物制成的口服制剂的重量计。必要时本发明组合物可选地可进一步含有一种或几种药学上可接受的添加剂，如粘合剂、甜味剂、香料、润滑剂、防腐剂、矫味剂、着色剂等。
进一步地，本发明人继续研究了按照本发明第1项的抗菌组合物的贮存稳定性。
从而，本发明人发现，将本发明第1项的组合物在高温、如40℃下贮存较长时间、如2至3个月后，则新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分从所贮存的组合物到水中的溶解速率、以及由于新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分从贮存了预定时间的组合物溶出入水而达到的水中该成分浓度，与由必要成分、即新戊酰氧基甲基头孢地托仑、酪蛋白盐及可选的任意添加剂相互混合而制得本发明第1项的组合物后立即测得的水中溶解速率和水中溶解浓度相比都大大降低了，这一点是不能令人接受的。
为了解决这个问题，本发明人作了进一步研究，成功地得到下列发现。本发明人现已发现，如果向本发明第1项的组合物中另外加入一定比例的、药学上可接受的水溶性聚磷酸盐，并将加入了此水溶性聚磷酸盐的组合物在40℃高温下贮存3个月的时间，同样的组合物在40℃下贮存较长时间后既不会出现新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分从所贮存的组合物到水中的溶解速率有任何令人不能接受的降低，也不会发生由于新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分从贮存了预定时间的组合物中溶出入水而达到的水中该成分浓度有任何令人不能接受的降低。
因此，本发明第2项提供了一种用于口服的新戊酰氧基甲基头孢地托仑抗菌组合物，该组合物减少了苦味，提高了分散性，提高了新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分的水中溶解率，即使组合物在高温下贮存后也能保持较高的新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分的水中溶解率，其特征在于该组合物含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与一定比例的、药学上可接受的水溶性酪蛋白盐以及一定比例的、药学上可接受的及水溶性聚磷酸盐的混合物。
按照本发明第2项的组合物中，酪蛋白盐优选以酪蛋白钠或酪蛋白钾的形式存在，这一点与本发明第1项的组合物相似，新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白盐的重量比也优选在1∶0.4至1∶4的范围内，更优选在1∶0.6至1∶2的范围内。
按照本发明第2项的组合物可优选含有酪蛋白盐与水溶性聚磷酸盐，其比例为酪蛋白盐与聚磷酸盐的重量比在1∶0.02至1∶0.06的范围内，更优选在1∶0.02至1∶0.05的范围内，从而确保本发明第2项的组合物能够表现出并保持使新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分即使组合在高温下贮存较长时间后也能在水中溶出所需的良好性质。
因此，通过调节本发明第2项的组合物中所含有的聚磷酸盐比例，使酪蛋白盐与聚磷酸盐的重量比在1∶0.02至1∶0.06的范围内，组合物能够保持这样一些性质，即，即使组合物在高温下贮存较长时间，也能防止组合物刚被制得时的溶解速率及浓度-新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分原来向水中溶出的高溶解速率、以及原来新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分从组合物中溶出预定时间所达到的水中该成分的高浓度令人不能接受地降低。
本发明第2项的组合物中所加入的水溶性聚磷酸盐可以最优选纯净的三聚磷酸钠或三聚磷酸钾(sodium or potassium tri-polyphosphate)。不过也可以是市售的聚磷酸钠或聚磷酸钾，其中通常由作为主要成分的三聚磷酸钠或三聚磷酸钾组成，还含有少量焦磷酸钠或焦磷酸钾、偏磷酸钠或偏磷酸钾、及高度聚合的磷酸钠或磷酸钾。
本发明第2项的组合物中所含有的酪蛋白盐与聚磷酸盐的重量比若在1∶0.02至1∶0.04的范围内，该组合物的崩解度比不含有聚磷酸盐的组合物有微小提高。而如果向每1份酪蛋白盐加入聚磷酸盐的比例大于0.06份的上限，那么由于聚磷酸盐本身的粉末过多地粘合在一起，含有该过量比例聚磷酸盐的组合物的崩解度也就降低了，这并非所希望得到的结果。而且我们发现，加入本发明第2项组合物中的聚磷酸盐基本上不会对酪蛋白盐的减少组合物中新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分苦味的作用产生什么不利影响。
本发明第2项的组合物可采用任何已知的方法进行制备，例如，将新戊酰氧基甲基头孢地托仑、酪蛋白盐、可选加入的添加剂与聚磷酸盐相互进行简单混合，得到均一粉末状混合物。在将本组合物制成颗粒剂形式时，可以将新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白盐以及可选加入的添加剂混合，再向所得粉末状混合物中加入聚磷酸盐水溶液，最后采用任何已知的湿法造粒的方法使所得混合物成型为颗粒。采用常规的压片方法可使如此制得的颗粒成型为片剂。还可以先制得含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑、酪蛋白盐与可选的添加剂的均一粉末状混合物，然后采用已知的湿法造粒的方法使之成型为颗粒，再将颗粒干燥，然后向干燥的颗粒喷洒聚磷酸盐水溶液，最后使颗粒脱水。
本发明第2项的组合物当然可以另外及可选地含有一种或几种添加剂，如崩解剂、赋型剂、润滑剂等，它们可与上述本发明第1项提到的添加剂是相同的。
从上述对本发明第1项所作的说明还可明显看出，将新戊酰氧基甲基头孢地托仑与一定比例的、药学上可接受的水溶性酪蛋白盐混合，能够将新戊酰氧基甲基头孢地托仑本身的苦味减少到口服新戊酰氧基甲基头孢地托仑的病人可以接受的程度，还能相当地提高药物化合物在水中溶出的各种性质。
因此，本发明进一步提供了减少新戊酰氧基甲基头孢地托仑苦味、提高新戊酰氧基甲基头孢地托仑水溶解率、以及提高通过在水中溶出预定时间而达到的新戊酰氧基甲基头孢地托仑水中浓度的方法，该方法包括将新戊酰氧基甲基头孢地托仑与一定比例的、药学上可接受的水溶性酪蛋白盐进行混合，新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白盐的重量比在1∶0.4至1∶4、优选在1∶0.6至1∶2的范围内，于是形成新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白盐的均一混合物。
图1为随时间(分钟)的推移而标绘出来的新戊酰氧基甲基头孢地托仑溶解百分率变化曲线图，新戊酰氧基甲基头孢地托仑是从由下列按照本发明第1项的实施例1制得的组合物所组成的微颗粒剂以及从不含酪蛋白盐的作为对照的相似微颗粒剂中溶出的。
图2为随时间(分钟)的推移而标绘出来的新戊酰氧基甲基头孢地托仑溶解百分率变化曲线图，新戊酰氧基甲基头孢地托仑是从由下列按照本发明第1项的实施例2至实施例8制得的组合物所组成的片剂以及从下列参考例2制得的不含酪蛋白盐的相似片剂中溶出的。
图3为随时间(小时)的推移而标绘出来的头孢地托仑在取自Beagle狗(小猎犬)的血浆样本中的浓度变化曲线图，该Beagle狗接受由下列按照本发明第1项的实施例4制得的片剂口服给药，或者接受由下列并非按照本发明的参考例1制得的作为对照的相似片剂口服给药。
图4为随时间(分钟)的推移而标绘出来的新戊酰氧基甲基头孢地托仑溶解百分率变化曲线图，新戊酰氧基甲基头孢地托仑是从由下列按照本发明第1项的实施例4制得的药片以及从下列按照本发明第2项的实施例10制得的药片中溶出的，对新戊酰氧基甲基头孢地托仑从药片中溶解的百分率变化的测量在制得供试药片后立即进行，还在供试药片在40℃下贮存3个月后进行。
图5为随时间(分钟)的推移而标绘出来的新戊酰氧基甲基头孢地托仑溶解百分率变化曲线图，新戊酰氧基甲基头孢地托仑是从由下列按照本发明第1项的实施例4制得的药片以及从下列按照本发明第2项的实施例12制得的药片中溶解出来的，对新戊酰氧基甲基头孢地托仑从药片中溶解的百分率变化的测量在制得供试药片后立即进行，还在供试药片在40℃下贮存3个月后进行。
现在结合下列实施例1至9及试验例1至4对本发明第1项的内容进行说明。不过这些实施例无论如何并不是对本发明的限制。实施例1
将新戊酰氧基甲基头孢地托仑(130g)与酪蛋白钠(520g)充分混合，得到均一的粉末状混合物，再加入适量按照日本药局方第13版的制剂规则的精制水与之拌和。然后采用常规的湿法造粒的方法将此拌和的混合物进行造粒，得到可供口服的微颗粒剂。实施例2至例8
如下表1所示，将七种不同的配方中各成分的混合比例不同的新戊酰氧基甲基头孢地托仑、酪蛋白钠、D-甘露糖醇与交联羧甲纤维素钠的粉末相互混合，制得均一的粉末状混合物。
采用常规的湿法造粒的方法，向这些粉末状混合物中分别加入适量水造粒。所得颗粒进一步与润滑剂硬脂酸镁混合，然后用常规方法压制成片。于是制备得到具有7种不同组成的药片，其中每种组成的新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白钠的重量比分别为1∶0.1、1∶0.2、1∶0.4、1∶0.6、1∶0.8、1∶1.0和1∶2.0。每种组成的片剂均制备1000片。
所得药片的组成详见下表1。表1
成分 组成(每片中成分的含量(mg))
实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8
新戊酰氧基甲基头孢地托仑酪蛋白钠D-甘露糖醇交联羧甲纤维素钠硬脂酸镁 130139.5752.5 1302611803 1305212953 13078141103 130104151203 130130171353 130260251504
成分总量 230 250 292 335 372 415 569
新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白钠的重量比 1∶0.1 1∶0.2 1∶0.4 1∶0.6 1∶0.8 1∶1.0 1∶2.0
实施例9
制得含有130g新戊酰氧基甲基头孢地托仑、390g酪蛋白钠和480gD-甘露糖醇的均一粉末状混合物，然后采用常规的湿法造粒的方法进行造粒，于是制备得到具有该组成的颗粒，每1000mg颗粒中所含有的各成分如下所示。新戊酰氧基甲基头孢地托仑    130mg酪蛋白钠                    390mgD-甘露糖醇                  480mg总计                       1000mg参考例1
制得含有130g新戊酰氧基甲基头孢地托仑、130g β-环糊精和5g羟丙甲基纤维素的均一粉末状混合物，然后加入适量水，充分拌和。采用已知的湿法造粒的方法将拌和所得的混合物进行造粒，得到颗粒物。由于柠檬酸与新戊酰氧基甲基头孢地托仑直接接触，有使该药物化合物分解的危险，具有配伍禁忌，另将10g低取代的羟丙甲基纤维素与150g柠檬酸充分混合而制得均匀的粉末状混合物，将此粉末状混合物与上述颗粒混合。向所得混合物中加入6g硬脂酸镁并混合，采用已知的压片方法将所得混合物压制成片。这样制得的具有该组成的药片(对比样本1；根据以前的专利文献特开平1-268637)每片所含有的各成分比例如下所示：新戊酰氧基甲基头孢地托仑    130mgβ-环糊精                   130mg羟丙甲基纤维素                5mg低取代的羟丙甲基纤维素       10mg柠檬酸                      150mg硬脂酸镁                      6mg总计                        431mg参考例2
制得含有130g新戊酰氧基甲基头孢地托仑、64g D-甘露糖醇和95g交联羧甲纤维素钠的均一粉末状混合物，再加入适量水并与之混合，然后采用常规的湿法造粒的方法进行造粒。向所得颗粒中进一步加入3g硬脂酸镁并与之混合，用已知的压片方法将所得混合物打片。这样制得的具有该组成的药片(对比样本2)每片所含有的各成分比例如下所示。新戊酰氧基甲基头孢地托仑    130mgD-甘露糖醇                   64mg交联羧甲纤维素钠             95mg硬脂酸镁                      3mg总计                        292mg参考例3
制得含有130g新戊酰氧基甲基头孢地托仑和390g羟丙基纤维素(L-型)的均一粉末状混合物，再加入3kg二氯甲烷，使之溶解。进一步加入480gD-甘露糖醇并使之悬浮在所得溶液中。所得悬浮液在蒸发器中加热除去其中的有机溶剂。所得残余物粉碎、过筛，收集粒度适宜的颗粒。于是制得具有该组成的颗粒(对比样本3)，其中每1000mg颗粒所含有的各成分比例如下所示。新戊酰氧基甲基头孢地托仑    130mg羟丙基纤维素                390mgD-甘露糖醇                  480mg总计                       1000mg
下一步，参考下列试验例1至4，详细证明了按照本发明第1项的新戊酰氧基甲基头孢地托仑组合物能表现出来这样一些优点，增大了新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分从组合物到水中的溶解速率，也提高了通过该成分从组合物到水中溶解预定时间而达到的从组合物到水中溶解的新戊酰氧基甲基头孢地托仑浓度，另外本发明组合物使头孢地托仑成分的口服吸收度较高，而且减少了由本发明组合物制得的制剂的苦味。试验例1
按照本发明第1项，采用湿法造粒的方法，以与上述实施例1相同的方式制得11种由不同比例的新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白钠组成的散剂，更具体地说是这样11种由新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白钠混合物组成的散剂，它们具有不同的新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白钠之间的重量比(即A/B比)，分别为1∶0.0、1∶0.1、1∶0.2、1∶0.3、1∶0.4、1∶0.5、1∶0.6、1∶0.8、1∶1、1∶2和1∶4。不过在所制备的11种粉末中，不含酪蛋白钠的粉末(其A/B比为1∶0.0)作为对比样本，与本发明不符。
在底部为半球形的柱形容器中，将相当于100mg新戊酰氧基甲基头孢地托仑的每种粉末加入37℃水(100ml)中。加入药物粉末后立即用叶片式搅拌机在37℃下搅拌存在于容器中的水混合物，自加入粉末经过60分钟内测量溶于水相的药物(新戊酰氧基甲基头孢地托仑)浓度(mg/ml)。经过一段时间后计算所述药物在水中的溶解百分率，以新戊酰氧基甲基头孢地托仑在水中的溶解百分率在全部新戊酰氧基甲基头孢地托仑完全从粉末溶出入水时为100％。
更确切地说，由下列等式计算在进行测量时药物化合物新戊酰氧基甲基头孢地托仑在水中的溶解百分率。
药物化合物的溶解百分率＝b/a×100其中b指在进行测量时溶于水中的新戊酰氧基甲基头孢地托仑浓度(mg/ml)，a指在粉末中含有的全部新戊酰氧基甲基头孢地托仑完全从粉末溶出入水时水中所溶解的新戊酰氧基甲基头孢地托仑的理论最大浓度(mg/ml)。
所得试验结果如下表2所示。表2
             药物化合物的溶解百分率(％)
             推移的时间(分钟)试验样本         0    1      3      5      10     30     601号样本(对比)(A/B比，1∶0.0)  0    29.39  45.01  53.31  58.15  61.38  61.922号样本(A/B比，1∶0.1)  0    50     57.88  61.28  63.55  68.46  66.033号样本(A/B比，1∶0.2)  0    48.24  57.94  59.79  62.39  64.23  64.254号样本(A/B比，1∶0.3)  0    60.12  63.46  65.63  66.88  69.07  69.775号样本(A/B比，1∶0.4)  0    72.89  79.46  81.02  80.4   80.03  79.076号样本(A/B比，1∶0.5)  0    76.38  79.37  79.99  80.62  79.92  80.887号样本(A/B比，1∶0.6)  0    84.62  88     88.48  90.61  88.86  88.428号样本(A/B比，1∶0.8)  0    85.26  89.2   90.06  91.25  91.02  90.589号样本(A/B比，1∶1)  0  85.05  88.94  91.13  92.23  91.89  90.7410号样本(A/B比，1∶2)  0  84.76  89.41  91.86  91.52  90.63  91.0711号样本(A/B比，1∶4)  0  85.11  90.25  90.64  92.38  92.26  91.58
上述表2中的数据标绘在附图1中，图形表示随时间的推移而变化的药物新戊酰氧基甲基头孢地托仑的水中溶解百分率曲线。
从图1曲线可以看出，随着每1份药物化合物中加入的酪蛋白钠比例的增加，水中溶解的新戊酰氧基甲基头孢地托仑浓度以及该药物化合物的溶解百分率也提高了；当新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白钠之比(A/B比)为1∶0.5或更高时，该药物化合物的溶解百分率基本上为一恒定值。
更详细地说，从上表2的数据结果例如进一步可以观察到，2号样本(A/B比为1∶0.1)在经过5分钟和10分钟时测量的药物化合物溶解百分率分别为61.28％和63.55％，而1号样本(A/B比为1∶0.0)在相同时间测量的药物化合物溶解百分率分别为53.31％和58.15％。这说明按照本发明第1项的2号样本在经过5分钟时的药物化合物溶解百分率与不含酪蛋白钠的1号对比样本相比，能提高约15％(由式(61.28-53.31)/53.31×100＝14.9％计算得出)，在经过10分钟时的药物化合物溶解百分率与1号对比样本相比也能提高约9.3％(由式(63.55-58.15)/58.15×100＝约9.3％)。例如还能观察到的是，按照本发明的5号样本(A/B比为1∶0.4)在经过5分钟时测量的药物化合物溶解百分率为81.02％，说明5号样本在经过5分钟时的药物化合物溶解百分率与1号对比样本相比，能提高约52％(由式(81.02-53.31)/53.31×100＝51.96％计算得出)。试验例2
将上述实施例2至8以及参考例2中制得的每种片剂产品进行如日本药局方第13版所述的溶出试验，使用纯净的蒸馏水作为溶出介质，所用的仪器具有一个底部为半球形的柱形容器和一个桨式搅拌器。
在所述容器中将供试药片放入纯净水中，用上述搅拌器搅拌。向水中加入药片后立即开始测量药物化合物(新戊酰氧基甲基头孢地托仑)从供试药片到水中的溶解百分率，直到药片加入水介质后经过60分钟时为止。
试验重复进行3次，所得结果计算平均值。
所得试验结果(平均值)标绘在附图2中，图形表示随时间的推移(分钟)变化的新戊酰氧基甲基头孢地托仑溶解百分率变化曲线。
上述实施例2至8中制得的每种片剂产品以及上述参考例2中制得的供对比的片剂产品在经过60分钟时的测量值分别为35.55％、54.52％、68.23％、68.11％、68.84％、67.98％、67.56％和21.82％。
从图2曲线可以明显发现，供试药片中新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白钠之比为1∶0.4或更高，与不含酪蛋白钠的对比药片相比能显著提高新戊酰氧基甲基头孢地托仑从药片中溶解的性质；且当新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白钠之比为1∶2时，新戊酰氧基甲基头孢地托仑的溶解性质所提高的程度与上述比例的情况相同。试验例3
本例是要试验并明显证明按照本发明第1项的组合物能从极大程度上提高头孢地托仑药物的口服吸收度。为此，用Beagle狗作为试验动物，给以口服本发明组合物，来测定头孢地托仑成分在消化管的吸收度。试验方法：试验使用上述实施例4以及参考例1、2中制得的片剂产品。将重约10kg的Beagle狗(雌性)禁食16小时，然后给每只狗口服一片供试药片，用30ml水送下，口服剂量相当于每只狗130mg新戊酰氧基甲基头孢地托仑。
口服给药后在经过0.25、0.5、1、2、4、6和8小时的时候采取狗血浆样本。采用高效液相色谱法测量所收集的血浆样本中含有的头孢地托仑成分浓度(μg/ml)。试验重复进行5次，所得结果计算平均值。
所得试验结果(平均值)标绘在附图3中，图形表示随时间的推移(小时)变化的血浆样本中含有的头孢地托仑浓度(μg/ml)曲线。
所得试验结果表明，实施例4中从本发明组合物制得的药片测得在口服后1小时时所收集的血浆样本中头孢地托仑浓度平均约为1.4μg/ml，本发明组合物含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑、酪蛋白钠、D-甘露糖醇和交联羧甲纤维素钠，其中新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白钠之比为1∶0.4；而参考例1和2中制得的对比药片测得在口服这些对比药片后1小时时所收集的血浆样本中头孢地托仑浓度分别平均约为1.15μg/ml和0.6μg/ml。
从图3可以观察到，按照本发明实施例4的含有酪蛋白钠的组合物与具有一般组成的参考例2的对比药片相比，能显著提高头孢地托仑成分在消化管的吸收度。
此外，实施例4药片提高头孢地托仑口服吸收度的显著程度也高于参考例1的对比药片提高头孢地托仑吸收度的程度，参考例1的对比药片是按照如上述特开平1-268637等所述的已知提高头孢地托仑口服吸收度的技术，将新戊酰氧基甲基头孢地托仑与β-环糊精混合制成的。
从图3还可以观察到，即使将酪蛋白钠的加入量减小到β-环糊精加入量的一半或不到一半，通过加入酪蛋白钠所能达到的提高头孢地托仑口服吸收度的作用也相当于或高于通过加入β-环糊精所能达到的提高作用的程度。
基于这些理由，本发明使新戊酰氧基甲基头孢地托仑片剂的制备成为可能，该片剂比起所述参考例1的药片来尺寸较小，更易于经口服用。试验例4
本例进行官能度试验的目的是检查上述实施例9和参考例3的颗粒剂所表现出来的苦味。
分别取1g供试颗粒剂及5ml水置于试验组的每个人员(试验人员)的口腔中并含上10秒钟，然后吐出全部颗粒和水。将感觉到苦味的程度判定为三个级别：“微苦”、“苦”和“非常苦”，按顺序分别记为1分、2分和3分。
在这些试验中，安排10名试验人员平分为两组，第一组有五名试验人员，先判定实施例9颗粒的苦味，然后用大量水充分漱口，30分钟后再判定参考例3颗粒的苦味；第二组也有五名试验人员，先判定参考例3颗粒的苦味，然后用大量水充分漱口，30分钟后再判定实施例9颗粒的苦味。
所得官能度试验结果见下表3。显然，实施例9所述的本发明组合物颗粒与参考例3颗粒相比减少了苦味。表3
试验人员编号 苦味的评价分数
实施例9的颗粒 参考例3的颗粒
第一组1号2号3号4号5号 11112 21222
第二组6号7号8号9号10号 11121 21221
平均值±S.D. 1.2±0.4* 1.7±0.5*
注：S.D.指标准偏差。
*号代表两个平均值具有显著性差异的风险率为5％。
为了证明按照本发明第2项的组合物经高温贮存后也能保持较高的药物从组合物中溶出的溶解速率，下面参考下列实施例10至12和试验例5至6，进一步说明本发明第2项。实施例10至12
制备均一的粉末状混合物，该混合物含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑、酪蛋白钠、D-甘露糖醇和交联羧甲纤维素钠，各成分比例与上述实施例4所列出的相同，其中新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白钠之比为1∶0.4。然后向所述混合物中加入市售含有0.007重量％聚磷酸钠的水溶液(含有三聚磷酸钠作为主要成分)，所述水溶液的加入比例为使最终制得的药片中每片含有1mg、2mg或3mg所述的聚磷酸钠。
通过向所述粉末状混合物加入聚磷酸钠水溶液而制备的所得混合物再用与实施例4相同的方法进行湿法造粒。所得颗粒进一步加入硬脂酸镁并用与实施例4相同的方法制成片剂。于是制得1000片按照本发明第2项的三种药片，其中酪蛋白钠与聚磷酸钠之重量比分别为1∶0.02、1∶0.04和1∶0.06。参考例4和5
与实施例10至12相似，制备均一的粉末状混合物，该混合物含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑、酪蛋白钠、D-甘露糖醇和交联羧甲纤维素钠，各成分比例与上述实施例4所列出的组成相同，其中新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白钠之重量比为1∶0.4。
然后向所得粉末状混合物中加入含有0.007重量％聚磷酸钠的水溶液(含有三聚磷酸钠作为主要成分)并与之混合，所述水溶液的加入比例为使最终制得的药片中每片含有5mg或20mg聚磷酸钠。
通过向所述粉末状混合物加入聚磷酸钠水溶液而制备的所得混合物再用与实施例4相同的方法进行湿法造粒。所得颗粒进一步与硬脂酸镁混合并用与实施例4相同的方法制成片剂。于是制得1000片按照本发明第2项的两种药片，其中酪蛋白钠与聚磷酸钠之重量比分别为1∶0.1和1∶0.4。试验例5
在按照本发明第1项的实施例4片剂制成后以及在按照本发明第2项的实施例10与12片剂制成后立即进行溶解试验，试验方法如日本药局方第13版所述，以测量药物成分(新戊酰氧基甲基头孢地托仑)从药片到水中的溶解百分率。另外，这些药片在40℃下在密封容器中贮存3个月后，还进行同样的溶解试验。
溶解试验方法包括使用一种装置，该装置由底部为半球形的柱形容器组成，并具有一个桨式搅拌器，试验时在所述容器中将供试药片投入900ml水，在37℃下以50转每分的搅拌器进行搅拌，测量随时间(分钟)推移的水中新戊酰氧基甲基头孢地托仑浓度，并计算水中新戊酰氧基甲基头孢地托仑的溶解百分率，方法与上述试验例1所给出的相似。
试验重复进行3次，所得结果计算平均值及标准偏差。所得结果列在下表4中。表4
               药物化合物溶解％的平均值试验               推移的时间(分钟)样本               10      15      20      40刚刚制得的例4药片  43.5    55.5    57.3    60.0贮存后的例4药片    28.8    36.0    38.1    41.8刚刚制得的例10药片 44.3    52.4    54.0    54.8贮存后的例10药片   43.0    49.5    51.2    52.2刚刚制得的例12药片 38.5    50.4    54.0    55.1贮存后的例12药片   41.3    51.5    53.5    53.8
上述表4的试验结果标绘在附图4和附图5中，图形表示随时间的推移(分钟)而变化的各试验样本新戊酰氧基甲基头孢地托仑从药片到水中的溶解百分率曲线。
从图4和图5的曲线可以明显观察到，不含聚磷酸钠的实施例4药片在40℃的恶劣条件下贮存3个月后，新戊酰氧基甲基头孢地托仑的溶解百分率平均值产生了显著的降低。与之形成对照的是，每片分别含有1mg和3mg聚磷酸钠的实施例10和12药片即使在40℃下贮存三个月后，新戊酰氧基甲基头孢地托仑的溶解百分率也没有产生任何实际意义上的降低。试验例6
为考察药片的崩解度，将实施例4与实施例10-12的药片以及参考例4-5的药片进行如日本药局方第13版所述的崩解试验，方法是将其分别投入37℃水和如日本药局方第13版所述崩解试验的37℃第一种液体(即，人工胃液，pH1.2，列在所述日本药局方中)中。
以时间(分钟)为单位计算药片的崩解度，具体要求是将六粒药片投入水介质或崩解试验的第一种液体中，然后通过上下运动进行搅拌，使其崩解，并完全分散在液体介质中，直至肉眼观察不到液体介质中有任何固体颗粒存在。
所得试验结果计算平均值，列在下表5中。表5
                                      崩解度(分钟)各例的    每片中聚磷酸钠酪蛋白钠与        水   崩解试验的供试药片  的含量(mg/片) 聚磷酸钠的重量比       第1种液体实施例4   0             1∶0             11.8  9.7实施例10  1             1∶0.02          11.4  9.0实施例11  2             1∶0.04          10.9  9.4实施例12  3             1∶0.06          14.2  10.0参考例4   5             1∶0.1           17.1  10.7参考例5   20            1∶0.4           20.5  28.4
从上表5的试验结果可以观察到，实施例10与11的药片与实施例4的药片相比，其崩解度提高了，而实施例12的药片与实施例4的药片相比，其崩解度显著降低了。还可以看出的是，与实施例4的药片相比，含有聚磷酸钠的参考例4与5的药片中酪蛋白钠与聚磷酸钠之比较高，为1∶0.1或1∶0.4，其崩解度显著降低了。
从上述对本发明第1项以及本发明第2项主题所作的说明可以明显看出，按照本发明的组合物所具有的优点是减少了新戊酰氧基甲基头孢地托仑的苦味，提高了新戊酰氧基甲基头孢地托仑的溶解度，还提高了新戊酰氧基甲基头孢地托仑的口服吸收度。因此，本发明组合物用于提供可口服的新戊酰氧基甲基头孢地托仑制剂，该制剂能经口服途径易于给药。

Claims (13)

1.用于口服的新戊酰氧基甲基头孢地托仑抗菌组合物，该组合物减少了苦味，提高了组合物的水中分散性，提高了新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分的水中溶解率，其特征在于该组合物含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与一定比例的、药学上可接受的水溶性酪蛋白盐的混合物。
2.如权利要求1的组合物，其中酪蛋白盐为酪蛋白钠或酪蛋白钾。
3.如权利要求1的组合物，其中新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白盐的重量比在1∶0.1至1∶4的范围内，尤其是在1∶0.4至1∶2的范围内。
4.如权利要求1的组合物，该组合物进一步含有一种或几种选自药学上可接受的赋型剂和崩解剂的添加剂。
5.如权利要求1的组合物，该组合物被制成颗粒剂、微颗粒剂或片剂的形式。
6.用于口服的新戊酰氧基甲基头孢地托仑抗菌组合物，该组合物减少了苦味，提高了组合物的分散性，提高了新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分的水中溶解率，并且该组合物在高温下贮存后还能保持新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分到水中的高溶解速率，其特征在于该组合物含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与一定比例的、药学上可接受的水溶性酪蛋白盐以及一定比例的、药学上可接受的水溶性聚磷酸盐的混合物。
7.如权利要求6的组合物，其中酪蛋白盐为酪蛋白钠或酪蛋白钾，聚磷酸盐为聚磷酸钠或聚磷酸钾。
8.如权利要求7的组合物，其中聚磷酸钠或聚磷酸钾是纯净的三聚磷酸钠或三聚磷酸钾，或是市售的聚磷酸钠或聚磷酸钾。
9.如权利要求6的组合物，其中酪蛋白盐与聚磷酸盐的重量比在1∶0.02至1∶0.06的范围内，尤其是在1∶0.02至1∶0.05的范围内。
10.如权利要求6的组合物，其中新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白盐的重量比在1∶0.1至1∶4的范围内。
11.如权利要求6的组合物，该组合物进一步含有一种或几种选自药学上可接受的赋型剂和崩解剂的添加剂，该组合物被制成颗粒剂、微颗粒剂或片剂的形式。
12.减少新戊酰氧基甲基头孢地托仑苦味、提高新戊酰氧基甲基头孢地托仑到水中的溶解速率、以及提高新戊酰氧基甲基头孢地托仑通过在水中溶解预定时间所达到的浓度的方法，该方法包括将新戊酰氧基甲基头孢地托仑与一定比例的、药学上可接受的水溶性酪蛋白盐混合，新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白盐混合的重量比在1∶0.1至1∶4的范围内、优选在1∶0.4至1∶2的范围内，然后形成新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白盐的均一混合物。
13.如权利要求12的方法，其中酪蛋白盐为酪蛋白钠或酪蛋白钾。
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2393972T3 (es) * 1998-01-07 2013-01-03 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Composiciones de cefalosporina amorfa, cristalográficamente estable y procedimiento de preparación de las mismas
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
IL142896A0 (en) * 1998-11-02 2002-04-21 Elan Corp Plc Multiparticulate modified release composition
JP4827367B2 (ja) * 2000-11-21 2011-11-30 杏林製薬株式会社 ドライシロップ剤
EP1364643A4 (en) * 2000-12-01 2009-07-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk COMPOSITION WITH IMPROVED ORAL SOLUBILITY OR ABSORBABILITY
JP5051865B2 (ja) 2001-05-29 2012-10-17 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド レシチンでのプロドラッグエステル非乳化調合物の経口バイオアベイラビリティの向上
US20030060451A1 (en) * 2001-05-29 2003-03-27 Rajneesh Taneja Enhancement of oral bioavailability of non-emulsified formulations of prodrug esters with lecithin
AU2003235395A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Pharmaceutical preparation improved in dissolving property of drug slightly soluble in water
AUPS303202A0 (en) * 2002-06-20 2002-07-11 Pacific Biolink Pty Limited Protein based oral lubricant
CA2500712C (en) * 2002-10-02 2011-08-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Antibiotic pharmaceutical composition with improved oral absorbability
EP1671635B1 (en) * 2003-10-08 2012-01-04 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Noncrystalline antibacterial composition containing cefditoren pivoxil
JP2005162696A (ja) * 2003-12-04 2005-06-23 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤
DE602005023509D1 (de) * 2004-11-16 2010-10-21 3M Innovative Properties Co Dentalfüllstoffe, verfahren, zusammensetzungen mit einem caseinat
EP2832342A3 (en) 2004-11-16 2015-02-11 3M Innovative Properties Company of 3M Center Dental compositions with calcium phosphorus releasing glass
CA2587275A1 (en) 2004-11-16 2006-05-26 3M Innovative Properties Company Dental fillers and compositions including phosphate salts
CA2587556A1 (en) 2004-11-16 2006-05-26 3M Innovative Properties Company Dental fillers including a phosphorus containing surface treatment, and compositions and methods thereof
DE112006001606T5 (de) 2005-06-08 2009-07-09 Elan Pharma International Ltd., Athlone Nanopartikuläre und eine kontrollierte Freisetzung aufweisende Zusammensetzung, die Cefditoren umfassen
US20080069879A1 (en) * 2006-05-02 2008-03-20 Ravishekhar Bhiwgade Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof
WO2010068359A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 3M Innovative Properties Company Surface-treated calcium phosphate particles suitable for oral care and dental compositions
TR201000688A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Aktif madde olarak sefaklor ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar.
US20130143857A1 (en) * 2010-07-23 2013-06-06 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of cefditoren pivoxil
WO2016114727A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Öğün Yusuf Toktamiş Cefditoren pivoxil compositions with improved stability and production methods thereof
CN105663058A (zh) * 2016-02-01 2016-06-15 济南康和医药科技有限公司 一种头孢妥仑匹酯纳米粒药物制剂及制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5936609A (ja) * 1982-08-26 1984-02-28 Nitto Electric Ind Co Ltd 粘着性貼付製剤
JPS59184122A (ja) * 1983-03-31 1984-10-19 Nitto Electric Ind Co Ltd アクリル系膏体
JPS60102168A (ja) * 1983-11-08 1985-06-06 Tsukishima Shokuhin Kogyo Kk エイコサペンタエン酸強化乳化物及び食品の製造方法
IE58487B1 (en) * 1984-09-07 1993-09-22 Kaisha Maiji Seika New cephalosporin compounds and the production thereof
JPH0678234B2 (ja) * 1988-04-19 1994-10-05 明治製菓株式会社 経口投与用抗菌組成物
JPH0635394B2 (ja) * 1989-02-28 1994-05-11 雪印乳業株式会社 薬物の溶解性および吸収性の改善方法
JPH0717866A (ja) * 1993-06-16 1995-01-20 Meiji Seika Kaisha Ltd 医薬組成物
JPH0840907A (ja) * 1994-08-03 1996-02-13 Meiji Seika Kaisha Ltd セファロスポリン注射剤

Also Published As

Publication number Publication date
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HUP9900609A2 (hu) 1999-07-28
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