CN1272015C - 阿德福韦酯和聚乙二醇共融物及其制备方法 - Google Patents
阿德福韦酯和聚乙二醇共融物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1272015C CN1272015C CNB2004100010813A CN200410001081A CN1272015C CN 1272015 C CN1272015 C CN 1272015C CN B2004100010813 A CNB2004100010813 A CN B2004100010813A CN 200410001081 A CN200410001081 A CN 200410001081A CN 1272015 C CN1272015 C CN 1272015C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polyethylene glycol
- adefovir ester
- fused matter
- preparation
- adefovir
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 title claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 claims description 108
- -1 adefovir ester Chemical class 0.000 claims description 103
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 claims description 24
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 claims description 24
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 23
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 claims description 6
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims description 6
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 claims description 6
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 claims description 6
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003973 paint Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 229930182507 Neplanocin Natural products 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属医药技术领域，本发明主要涉及阿德福韦酯和聚乙二醇共融物的一种组合物，其制备方法，以及以该组合物为主要成份制备的药物制剂和制备方法。利用本发明阿德福韦酯和聚乙二醇共融物制备的药物制剂具有稳定性好、溶出度高等优点。同时，本发明解决了现有技术中难以将阿德福韦酯制备成液体制剂的不足。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，本发明主要涉及阿德福韦酯和聚乙二醇共融物的一种组合物，其制备方法，以及以该组合物为主要成份制备的药物制剂和制备方法。
背景技术
阿德福韦酯是近年新合成的腺苷类似物。
化学名为：9-{2-[二-(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤
英文化学名：9-[2-(Bis(pivaloyloxymethoxy)phosphorylmethoxy)ethyl]adenine结构式如下：
Holy A等人在Collect Czech Chem Commun，1987，52：2801和Collect Czech ChemCommun，1989，54：2190中报道了阿德福韦酯的制备方法。在专利CN1347695和WO2000035460中，公开了阿德福韦酯的部分晶型专利和制剂方法专利；CN02111037.9公开了一种把阿德福韦酯制备成无定形固化物的方法。成军等人在《国外医学病毒学分册》，2001，8(3)85～91报道：阿德福韦酯对于乙型肝炎病毒具有显著的抑制作用。
在目前已公开的阿德福韦酯合成的路线中，绝大部分合成路线得到的为阿德福韦酯多种晶型和无定形的混合物，而CN1374314A公开的路线也仅仅是将阿德福韦酯80％制备成无定形化合物。由于阿德福韦酯不以单一形态存在，增加了制备药物制剂的工艺难度，不适宜工业化生产，制备的制剂稳定性也差；由于阿德福韦酯在水中难溶，由其原粉制备的制剂溶出度较差，且在已公开文献中，阿德福韦酯制剂以口服固体制剂为多，现有技术很难将阿德福韦酯原粉制备成注射剂和口服液等液体制剂。
发明内容
本发明目的是克服现有技术不足，提供阿德福韦酯以单一形态既无晶型状态存在的阿德福韦酯和聚乙二醇共融物，解决现有技术中直接用阿德福韦酯原粉制备的药物制剂溶出度差等不足。
本发明解决了直接用阿德福韦酯制备的药物制剂稳定性差的不足。
本发明解决了难以将阿德福韦酯制成液体制剂的不足。
本发明还提供了制备这种共融物的生产方法。
本发明还提供了将这种共融物制备成药剂学上所述说的药物制剂及制备方法。
本发明阿德福韦酯和聚乙二醇共融物可由以下方法制得。
按阿德福韦酯同聚乙二醇重量比为1∶(2～6)的比例取适量聚乙二醇，加热至融化，加入阿德福韦酯，搅拌使全溶，放入冰盐浴中搅拌至混合物完全凝固，置干燥器中25℃减压干燥24小时，研细，过80目筛备用，得阿德福韦酯和聚乙二醇共融物。
上述的聚乙二醇可以是聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-1000和聚乙二醇-600中的任何一种或两种以上包括两种的混合物。
上述工艺中阿德福韦酯同聚乙二醇的重量比优选1∶4。
上述工艺中，聚乙二醇优选聚乙二醇-4000。
本发明阿德福韦酯和聚乙二醇共融物在室温下(25℃左右)是以固体状态存在的。
将本发明共融物采用瑞士ARL公司生产的X’TRA，X-射线衍射仪，在40KV，40mA，扫描范围2.00～50.00°，扫描速度4°/min，绘得X-射线衍射图1，图2，图3。
本发明共融物X-射线衍射图在于：在图中仅显现聚乙二醇的特征吸收峰，而没显现阿德福韦酯的特征吸收峰。
从图3中可以看出：在共融物X-射线衍射图中，除了有图1显现的聚乙二醇-4000的特征峰以外，没有产生图2中显现的阿德福韦酯的特征峰，说明阿德福韦酯以无晶型状态存在。同时，也没有其他峰出现，说明在阿德福韦酯原粉和聚乙二醇形成共融物的过程中，阿德福韦酯和聚乙二醇-4000没有发生化学反应，而产生其他物质，而是阿德福韦酯以无晶型状态存在于共融物中。
通过图1，图2，图3证明：阿德福韦酯同聚乙二醇形成了共融物，阿德福韦酯以单一的无晶型状态存在于共融物中。
阿德福韦酯原粉难溶于水，但阿德福韦酯和聚乙二醇共融物在水中有良好的溶解性，易溶于水，可以将本发明共融物直接溶解在水中，也可以将本发明共融物同一种或多种药用辅料混合，溶解入水中，制备成注射剂和口服液等液体制剂。可以在本发明共融物制备的注射剂中加入药用载体，这种药物载体可以是等渗剂和缓冲剂。用作药用载体的等渗剂和缓冲剂可以同时使用，也可以只用其中一种，在剂量较为适当的情况下，甚而可以不用。用作药用载体的等渗剂可以是氯化钠、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘油或各种分子量的右旋糖酐之中的一种或几种。用作药用载休的缓冲剂可以是盐酸、醋酸、乳酸等酸类或是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾等碱类之中的一种或几种。
可以把阿德福韦酯和聚乙二醇共融物同一种或多种药用赋型剂制备成药剂学上所说的各种固体制剂。其赋型剂可以是粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、助流剂和润滑剂等。这种药物制剂包括散剂、片剂和胶囊剂。
按淀粉∶羟甲基淀粉钠重量比为(3.5～5)∶1的比例称取两种辅料，分别过100目筛，称取适量上述阿德福韦酯和聚乙二醇-4000共融物，混匀，取适量50％乙醇制成干湿均匀软材，过18目筛制粒，真空干燥至水分＜2％，压片，制得阿德福韦酯片剂。
同时，按上述制备阿德福韦酯片剂的方法，把阿德福韦酯和聚乙二醇-4000共融物变成等重量的聚乙二醇-4000，制得阿德福韦酯空白片。
取空白片和含有阿德福韦酯的片剂，按上述X-射线衍射分析方法条件，分别做X-射线衍射图，得图4和图5。
比较图4和图5，发现图5中没有产生和图4有差别的特征峰。这说明，阿德福韦酯在由上述方法制备的片剂中依然以无晶型状态存在。
使阿德福韦酯全部以无晶性的形态存在于共融物中，增加了阿德福韦酯的稳定性。同时，经溶出度试验证明：由阿德福韦酯和聚乙二醇共融物备成的药物制剂的溶出度明显的高于直接由阿德福韦酯原粉制备的药物。
为了证明本发明制剂具有较好的稳定性，将本发明共融物制备的制剂阿德福韦酯片置于40℃、湿度75％，3个月，用高效液相色谱在261nm处测量主药含量及有关物质含量，结果见表1。
表1稳定性试验
| 时间(月) | 本发明制剂外观 | 主药含量(％) | 有关物质(％) |
| 0 | 类白色片 | 99.57 | 0.274 |
| 1 | 类白色片 | 98.94 | 0.341 |
| 2 | 类白色片 | 98.81 | 0.399 |
| 3 | 类白色片 | 98.64 | 0.471 |
表1数据结果表明本发明制备的制剂稳定性好
将本发明共融物制备的制剂阿德福韦酯片同直接由阿德福韦酯原粉制备的阿德福韦酯片进行了溶出度试验比较，溶出度测定方法采用中国药典2000年版二部XC第一法，以0.1mol/L盐酸溶液作为溶出介质，用分光光度法在259nm波长处测定阿德福韦酯的浓度，转篮转速在100转/分钟，测定溶出度，结果见表2。
表2溶出度试验
| 溶出度(％) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均值(％) |
| 本发明制剂 | 91.17 | 90.54 | 92.82 | 89.19 | 87.06 | 93.51 | 91.41 |
| 阿德福韦酯原粉制剂 | 68.12 | 65.56 | 66.23 | 65.91 | 68.66 | 67.67 | 67.02 |
表2数据结果表明：本发明共融物大大提高了阿德福韦酯片的溶出度。
附图说明
图1是聚乙二醇-4000X-射线衍射图
图2是阿德福韦酯原粉X-射线衍射图
图3是本发明阿德福韦酯-聚乙二醇-4000共融物X-射线衍射图
图4是阿德福韦酯空白片X-射线衍射图
图5是阿德福韦酯片X-射线衍射图
具体实施例
为了更好地了解和实施本发明，将本发明具体实施例表述一下
实施例1
阿德福韦酯-聚乙二醇-4000共融物的制备
称取400g聚乙二醇-4000，加热至融化，称取阿德福韦酯原粉100g，将阿德福韦酯加入聚乙二醇-4000中，搅拌使全溶，放入冰盐浴中搅拌至完全凝固，置干燥器中室温减压干燥24小时，研细，过80目筛，得阿德福韦酯和聚乙二醇共融物。
实施例2
阿德福韦酯-聚乙二醇-4000共融物的制备
称取200g聚乙二醇-4000，加热至融化，称取阿德福韦酯原粉100g，将阿德福韦酯加入聚乙二醇-4000中，搅拌使全溶，放入冰盐浴中搅拌至完全凝固，置干燥器中室温减压干燥24小时，研细，过80目筛，得阿德福韦酯和聚乙二醇共融物。
实施例3
阿德福韦酯-聚乙二醇-4000共融物的制备
称取600g聚乙二醇-4000，加热至融化，称取阿德福韦酯原粉100g，将阿德福韦酯加入聚乙二醇-4000中，搅拌使全溶，放入冰盐浴中搅拌至完全凝固，置干燥器中室温减压干燥24小时，研细，过80目筛，得阿德福韦酯和聚乙二醇共融物。
实施例4
阿德福韦酯-聚乙二醇-6000共融物的制备
称取400g聚乙二醇-6000，加热至融化，称取阿德福韦酯原粉100g，将阿德福韦酯加入聚乙二醇-4000中，搅拌使全溶，放入冰盐浴中搅拌至完全凝固，置干燥器中室温减压干燥24小时，研细，过80目筛，得阿德福韦酯和聚乙二醇共融物。
实施例5
阿德福韦酯-聚乙二醇-1500共融物的制备
称取400g聚乙二醇-1500，加热至融化，称取阿德福韦酯原粉100g，将阿德福韦酯加入聚乙二醇-4000中，搅拌使全溶，放入冰盐浴中搅拌至完全凝固，置干燥器中室温减压干燥24小时，研细，过80目筛，得阿德福韦酯和聚乙二醇共融物。
实施例6
阿德福韦酯-聚乙二醇-1000共融物的制备
称取400g聚乙二醇-1000，加热至融化，称取阿德福韦酯原粉100g，将阿德福韦酯加入聚乙二醇-4000中，搅拌使全溶，放入冰盐浴中搅拌至完全凝固，置干燥器中室温减压干燥24小时，研细，过80目筛，得阿德福韦酯和聚乙二醇共融物。
实施例7
阿德福韦酯-聚乙二醇-600共融物的制备
称取400g聚乙二醇-600，加热至融化，称取阿德福韦酯原粉100g，将阿德福韦酯加入聚乙二醇-4000中，搅拌使全溶，放入冰盐浴中搅拌至完全凝固，置干燥器中室温减压干燥24小时，研细，过80目筛，得阿德福韦酯和聚乙二醇共融物。
实施例8
片剂的制备
称取淀粉100g、羟甲基淀粉钠25g，分别过100目筛，取实例1中阿德福韦酯和聚乙二醇共融物250g，混匀，取适量50％乙醇制成干湿均匀软材，过18目筛制粒，真空干燥至水分＜2％，压制成5000片，制得规格为10mg/片的阿德福韦酯片剂。
实施例9
胶囊剂的制备
称取淀粉100g、羟甲基淀粉钠25g，分别过100目筛，取实例1中阿德福韦酯和聚乙二醇共融物250g，混匀，取适量50％乙醇制成干湿均匀软材，过18目筛制粒，真空干燥至水分＜2％，分装入5000个硬胶囊壳，制得规格为10mg/粒的阿德福韦酯胶囊。
实施例10
注射剂的制备
称取实施例1中阿德福韦酯和聚乙二醇共融物200g，称取1800g氯化钠，加入到200L的水中，搅拌使全溶，过滤，精滤，分装入2000个100ml的玻璃输液瓶中，压盖，灭菌，制得规格为20mg/瓶的阿德福韦酯氯化钠注射液。
实施例11
口服液的制备
称取实施例1中阿德福韦酯和聚乙二醇共融物100g，加入到20L的水中，搅拌使全溶，过滤，精滤，分装入2000个10ml的玻璃瓶中，压盖，灭菌，制得规格为10mg/瓶的阿德福韦酯口服液。
Claims (9)
1.一种阿德福韦酯和聚乙二醇共融物，其特征在于所述的共融物含有阿德福韦酯和聚乙二醇，其中聚乙二醇选自聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-1000和聚乙二醇-600中的中的一种或多种，阿德福韦酯以无晶型状态存在其中，阿德福韦酯与聚乙二醇重量比为1∶2-6。
2.根据权利要求1.所述的共融物，其特征在于所述的共融物在温度25℃时是固体。
3.根据权利要求1.所述的共融物，其特征在于使用瑞士ARL公司生产的X’TRA，X-射线衍射仪，在40KV，40mA，扫描范围2.00～50.00°，扫描速度4°/min，绘得X-射线衍射图，在X-射线衍射图中仅显现聚乙二醇的特征吸收峰，而没显现阿德福韦酯的特征吸收峰。
4.一种阿德福韦酯和聚乙二醇共融物的制备方法，其特征在于按下述工艺制备：
称取适量阿德福韦酯；称取按重量比是阿德福韦酯2～6倍量的聚乙二醇，加热至融化；将阿德福韦酯加入到融化的聚乙二醇中，搅拌使全溶；放入冰盐浴中搅拌至混合物完全凝固，置干燥器中于25℃减压干燥24小时，研细，过80目筛备用，得阿德福韦酯和聚乙二醇共融物。
5.根据权利要求4.所述的共融物的制备方法，其特征在于聚乙二醇可以是聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-1000和聚乙二醇-600中的任何一种或两种以上包括两种的混合物。
6.根据权利要求4.所述的共融物制备方法，其特征在于聚乙二醇优选聚乙二醇-4000。
7.根据权利要求4.所述的共融物制备方法，其特征在于加入聚乙二醇的量优选，聚乙二醇重量是阿德福韦酯重量的4倍。
8.一种用阿德福韦酯和聚乙二醇共融物制备的固体药物制剂，该固体药物制剂包含阿德福韦酯和聚乙二醇共融物和药用辅料，其中聚乙二醇选自聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-1000和聚乙二醇-600中的中的一种或多种，阿德福韦酯以无晶型状态存在其中，阿德福韦酯与聚乙二醇重量比为1∶2-6，该固体药物制剂采用瑞士ARL公司生产的X’TRA，X-射线衍射仪，在40KV，40mA，扫描范围2.00～50.00°，扫描速度4°/min，绘得X-射线衍射图，在X-射线衍射图中仅显现聚乙二醇的特征吸收峰，而没显现阿德福韦酯的特征吸收峰。
9.根据权利要求8.所述的固体药物制剂，其特征在于所述的药物制剂是片剂或胶囊剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2004100010813A CN1272015C (zh) | 2004-02-03 | 2004-02-03 | 阿德福韦酯和聚乙二醇共融物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2004100010813A CN1272015C (zh) | 2004-02-03 | 2004-02-03 | 阿德福韦酯和聚乙二醇共融物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1557327A CN1557327A (zh) | 2004-12-29 |
| CN1272015C true CN1272015C (zh) | 2006-08-30 |
Family
ID=34350562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004100010813A Expired - Lifetime CN1272015C (zh) | 2004-02-03 | 2004-02-03 | 阿德福韦酯和聚乙二醇共融物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1272015C (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102293776A (zh) * | 2010-06-22 | 2011-12-28 | 天津药物研究院药业有限责任公司 | 阿德福韦酯固体制剂及其制备方法 |
| CN105708815A (zh) * | 2016-03-31 | 2016-06-29 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种阿德福韦酯片剂及制备方法 |
-
2004
- 2004-02-03 CN CNB2004100010813A patent/CN1272015C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1557327A (zh) | 2004-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1115149C (zh) | 制备氟苯哌苯醚固体分散体的水性方法 | |
| CN1102046C (zh) | 口服抗菌组合物 | |
| CN1751056A (zh) | 铁有机化合物、其应用及其制备方法 | |
| CN1272015C (zh) | 阿德福韦酯和聚乙二醇共融物及其制备方法 | |
| CN1307979C (zh) | 紫珠止血滴丸及其制备方法 | |
| CN1211391C (zh) | 匹伏阿德福韦的晶体 | |
| CN1301098C (zh) | 毛冬青滴丸及其制备方法 | |
| CN1319533C (zh) | 盐酸头孢他美酯分散片及其制备方法 | |
| CN1626085A (zh) | 左西孟旦冻干制剂及其制备方法 | |
| CN1879635A (zh) | 阿德福韦酯的β－环糊精包合物及其制剂 | |
| CN1698822A (zh) | 一种治疗肝炎的肝苏滴丸及其制备方法 | |
| CN1307981C (zh) | 一种具有止血作用的血宁滴丸及其制备方法 | |
| CN1255102C (zh) | 复方尿囊素滴丸 | |
| CN1535972A (zh) | 一种新的化合物及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物制剂及其作用、用途 | |
| CN1682816A (zh) | 一种用于治疗多种癌症的消癌平滴丸及其制备方法 | |
| CN1307984C (zh) | 宫颈癌滴丸及其制备方法 | |
| CN1307982C (zh) | 一种用于降血脂的脉舒滴丸及其制备方法 | |
| CN1307983C (zh) | 一种治疗高脂蛋白血症的脉安滴丸及其制备方法 | |
| CN1660373A (zh) | 拳参滴丸及其制备方法 | |
| CN1660371A (zh) | 一种治疗细菌感染性疾病的口服滴丸及其制备方法 | |
| CN1720964A (zh) | 一种以白屈菜为原料的胃痛平滴丸及其制备方法 | |
| CN1634490A (zh) | 一种治疗咽喉疾病的六灵滴丸及其制备方法 | |
| CN1709468A (zh) | 以啤酒花浸膏为原料的肺毒清滴丸及其制备方法 | |
| CN1660367A (zh) | 金莲花滴丸及其制备方法 | |
| CN1682818A (zh) | 灯盏地龙滴丸及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20070615 Pledge (preservation): Preservation |
|
| PD01 | Discharge of preservation of patent |
Date of cancellation: 20071215 Pledge (preservation): Preservation registration |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: CISEN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: SHANDONG LUKANG CISEN PHARMACEUTICAL CO., LTD |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 272031 Shandong Province, Jining City Ring Road No. 19 Patentee after: CISEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 272031 Shandong Province, Jining City Ring Road No. 19 Patentee before: SHANDONG LUKANG CISEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180305 Address after: 272300 Shandong city of Jining province Yutai county Zhang Huang Zhen Industrial Park Shandong Chenlong Pharmaceutical Co. Ltd. Patentee after: SHANDONG CHENLONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 272031 Shandong Province, Jining City Ring Road No. 19 Patentee before: CISEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060830 |