CN1879635A - 阿德福韦酯的β－环糊精包合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了阿德福韦酯的β－环糊精包合物及其制备方法。阿德福韦酯的β－环糊精包合物具有稳定性高，水溶性好，溶出速率快的特点，适用于制备治疗乙型肝炎的药物组合物。

Description

阿德福韦酯的β-环糊精包合物及其制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，本发明主要涉及阿德福韦酯和β-环糊精形成的包合物及其制备方法，本发明还涉及以所说的包合物为活性成分的药物制剂及其制备方法。

背景技术

阿德福韦酯是由美国Gilead Science公司开发的新型核苷类抗乙型病毒性肝炎药物，2002年9月在美国上市，商品名为Hepsera，用于慢性乙型肝炎的治疗。

阿德福韦酯的化学名为：9-[2-[双(特戊酰氧甲氧基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤英文化学名：9-[2-(Bis(pivaloyloxymethoxy)phosphorylmethoxy)ethyl]adenine结构式如下：

阿德福韦酯通常以油状物的形态获得，油状的阿德福韦酯稳定性差，不利于在制备制剂过程中使用。通常为了制备稳定的阿德福韦酯制剂，需要将油状的阿德福韦酯转变成固体的形式。中国专利申请98803744.0和中国专利申请99814528.9公开了阿德福韦酯一些的晶型和制剂方法；中国专利申请02111037.9公开了一种阿德福韦酯的无定型固化物。目前已公开的阿德福韦酯的制剂大多是以阿德福韦酯的晶体或无定型固化物为活性成份的。阿德福韦酯的晶体在制剂制备的过程中会发生晶型转换，形成水合物和无定型固化物，从而影响制剂的稳定性。阿德福韦酯晶体和无定型固化物在水中溶解度小，溶出速率慢，因此由阿德福韦酯晶体和无定型固化物制备的制剂的溶出度小、生物利用度低。基于相同原因，阿德福韦酯晶体和无定型固化物用现有技术很难制备成注射剂或口服液等液体制剂。

β-环糊精是由7个葡萄糖分子以1，4-核苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆通型，空穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈很强的疏水性。很多分子都能被环糊精分子包嵌在内形成超分子结构。

利用环糊精将药物制成包合物后可使液态药物固化，提高药物的稳定性，增大了药物的溶解度，提高药物的生物利用度。

发明内容

我们发现阿德福韦酯可以与β-环糊精形成包合物，而且由于亲脂性的特戊酰基包埋入β-环糊精的疏水性空腔中后，不但使得特戊酰基更难水解从而提高了阿德福韦酯的稳定性，而且提高了阿德福韦酯在水中的溶解度和溶解速率，能够提高其制剂的溶出度和生物利用度，也便于制备成针剂等溶液型制剂。

本发明提供了阿德福韦酯和β-环糊精形成的包合物。

本发明还提供了阿德福韦酯和β-环糊精包合物的制备方法。

本发明还提供了含有阿德福韦酯和β-环糊精包合物的药用组合物。

本发明还提供了含有阿德福韦酯和β-环糊精包合物的药用组合物的制备方法。

阿德福韦酯的β-环糊精包合物可以通过将阿德福韦酯与β-环糊精在液相中混合而得到，可采用的制备方法包括饱和水溶液法、研磨法，冷冻干燥法和超声法等。

饱和水溶液法是将阿德福韦酯用适量醇类或酮类有机溶剂溶解，按与阿德福韦酯摩尔比1～5倍量称取β-环糊精并配成50℃～80℃的饱和水溶液，将两种溶液混合搅拌30min以上，冷冻使阿德福韦酯与β-环糊精形成的包合物沉淀。将沉淀的包合物过滤，用适量的醇类或酮类有机溶剂洗涤、干燥，即得阿德福韦酯的β-环糊精包合物。醇类或酮类有机溶剂优选甲醇，乙醇，异丙醇和丙酮，用于溶解阿德福韦酯的有机溶剂的体积一般小于β-环糊精饱和水溶液体积的20％。

研磨法是将一定量的阿德福韦酯，用适量醇类或酮有机溶剂溶解，加入按摩尔比1～5倍量的β-环糊精，再加入适量水混合，充分研磨成糊状物，低温干燥，再用醇类或酮类有机溶剂洗涤，干燥，即得阿德福韦酯的β-环糊精包合物。

冷冻干燥法是将阿德福韦酯与β-环糊精按摩尔比1∶1～5称量，溶于8％(v/v)醇类或酮类有机溶剂的水溶液中，搅拌溶解并通过微孔滤膜，置液氮罐中冷藏再冷冻干燥约24h，即得阿德福韦酯的β-环糊精包合物。

超声法是将阿德福韦酯与β-环糊精按摩尔比1∶1～5称量，置锥形瓶中，加入适量的醇类或酮类有机溶剂，置超声波中超声5~20min，减压蒸干，即得阿德福韦酯的β-环糊精包合物。

用上述方法制备的阿德福韦酯的β-环糊精包合物的载药量用下述方法测得：

精密称取阿德福韦酯501.00mg置于25ml量瓶中，加入无水甲醇至刻度使成0.04mol/L的贮备液。精密吸取阿德福韦酯对照品贮备液0，0.2，0.3，0.4，0.6，0.8，1.0，1.5，2.0ml至100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，使成浓度分别为0，0.08，0.12，0.16，0.24，0.32，0.40，0.60，0.80mM系列对照品溶液，在259nm处测定吸光度值，以浓度c对吸光度A回归得阿德福韦酯溶液的标准曲线方程。

精密称取阿德福韦酯-β-CD包合物200毫克，用蒸馏水溶解后稀释定容至100毫升，测定吸收度，代入标准曲线计算阿德福韦酯的摩尔浓度，再计算出阿德福韦酯的量，代入下式计算载药量：

载药量＝药物量/包合物量×100％

用上述方法制得的阿德福韦酯-β-CD包合物的载药量通常在5％-30％之间。

阿德福韦酯和阿德福韦酯-β-CD包合物在有机溶剂和水中的溶解性见表1：

	甲醇	二氯甲烷	0.1M HCL	0.1M NaOH	水
						阿德福韦酯	0.92ml	3.2ml	26.0ml	10000ml不溶	10000ml不溶
极易溶解	易溶	溶解	不溶	不溶
					阿德福韦酯-β-CD包合物		10000ml不溶	10000ml不溶	2.5ml	4.2ml	3.7ml
不溶	不溶	易溶	易溶	易溶

表1阿德福韦酯和阿德福韦酯-β-CD包合物溶解性比较(表中数据为溶解1g溶质所需溶剂的量)

阿德福韦酯在形成了与β-环糊精的包合物后极易溶解于水但把溶于有机中溶剂中，其溶解性起了巨大的变化。

将阿德福韦酯的β-环糊精包合物溶于水后，与游离的阿德福韦酯乙醇溶液在TLC上用6％的甲醇-二氯甲烷溶液展开后，在紫外下荧光显色发现阿德福韦酯的β-环糊精包合物在原点，Rf值为0，而游离的阿德福韦酯的Rf值为0.4。

上述鉴定结果都说明了阿德福韦酯和β-环糊精形成了包合物。

阿德福韦酯-β-环糊精包合物可以作为药物直接使用，但通常可以同一种或多种药用载体制备成药用制剂。药用载体可以是粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、助流剂和润滑剂等。合适药物制剂包括片剂、胶囊剂、散剂和口服液体等用于口服的制剂和冻干剂、小输液、小针注射液等经注射给药的制剂。

片剂、胶囊剂、散剂和口服液体等用于口服的制剂可以用常规的方法制备，通常单位制剂中含有5-300毫克的阿德福韦酯，阿德福韦酯-β-环糊精包合物量根据所需阿德福韦酯的剂量按照载药量计算得到。

阿德福韦酯原粉难溶于水，无法直接制备成注射用制剂，但阿德福韦酯-β-环糊精包合物在水中溶解性良好且溶解诉率高，可以制备成注射剂。阿德福韦酯-β-环糊精包合物的注射剂还可以含有等渗剂和缓冲剂等药物载体。用作药用载体的等渗剂和缓冲剂可以同时使用，也可以只使用一种，在剂量教为适当的情况下，甚至可以不使用。用作药用载体的等渗剂可以是氯化钠、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘油或各种分子量的右选糖酐之中的一种或几种。用作药用载体的缓冲剂可以是盐酸、醋酸、乳酸等酸类或是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾等碱类之中的一种或几种。

本发明提供了阿德福韦酯和β-环糊精包合物，解决现有技术中直接用阿德福韦酯原粉制备的药物制剂溶出度差、稳定性低等不足。以下实施例是对本发明的进一步说明而不是限定。

附图说明：

图1是阿德福韦酯-β-环糊精包合物的粉末X射线衍射图谱

图2是阿德福韦酯-β-环糊精包合物的红外图谱

具体实施例

实施例1

阿德福韦酯-β-环糊精包合物的制备

称取阿德福韦酯20.04g，加40ml无水乙醇溶解；称取45.4gβ-环糊精，加入567ml水配成60℃饱和水溶液。将阿德福韦酯乙醇溶液滴入β-环糊精饱和水溶液中，保温搅拌30分钟，停止加热后继续搅拌4小时；放入冰箱中冷冻24小时；过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，减压干燥，研细，得阿德福韦酯和β-环糊精包合物61.5克，收率为94％，载药量为28.85％。

实施例2

阿德福韦酯-β-环糊精包合物的制备

称取阿德福韦酯10.02g，加10ml无水乙醇溶解；称取22.7g β-环糊精，再加入284ml水混合，室温充分研磨成糊状物，低温干燥后，无水乙醇洗净，干燥，得阿德福韦酯和β-环糊精包合物25克，收率为78％，载药量为21.64％。

实施例3

阿德福韦酯-β-环糊精包合物的制备

称取阿德福韦酯10.02g和22.7g β-环糊精，溶于300ml 8％(v/v)无水乙醇的水溶液中，搅拌溶解并通过0.45nm的微孔滤膜，置液氮罐中冷藏再冷冻干燥约24h，得阿德福韦酯和β-环糊精包合物，收率为98％，载药量为30.5％。

实施例4

片剂的制备

称取淀粉12g、羟甲基淀粉钠3g，分别过100目筛，取实例1中阿德福韦酯的β-环糊精包合物14.7g(含4g阿德福韦酯)，混匀，取适量50％乙醇制成干湿均匀软材，过18目筛制粒，真空干燥至水分＜2％，压制成400片，制得规格为10mg/片的阿德福韦酯-β-环糊精包合物片剂。

实施例5

胶囊剂的制备

称取淀粉12g、羟甲基淀粉钠3g，分别过100目筛，取实例1中阿德福韦酯的β-环糊精包合物14.7g(含4g阿德福韦酯)，混匀，取适量50％乙醇制成干湿均匀软材，过18目筛制粒，真空干燥至水分＜2％，分装入400个硬胶囊壳，制得规格为10mg/粒的阿德福韦酯-β-环糊精包合物胶囊。

实施例6

冻干粉针剂的制备

阿德福韦酯的β-环糊精包合物适量(相当于阿德福韦酯10g)，置于容器中，加注射用水800ml，搅拌使溶解，加入甘露醇20g、山梨醇5g，柠檬酸2克，搅拌溶解，补加水至100ml，加入5g活性碳，在30℃下搅拌30分钟，脱碳，微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支2ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥18小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得阿德福韦酯-β-环糊精包合物冻干粉针。

实施例7

注射剂的制备

称取实施例1中阿德福韦酯的β-环糊精包合物14.7g(含4g阿德福韦酯)，称取132.3g氯化钠，加入到20L的水中，搅拌使全溶，过滤，精滤，分装入200个100ml的玻璃输液瓶中，压盖，灭菌，制得规格为20mg/瓶的阿德福韦酯-β-环糊精包合物氯化钠注射液。

实施例8

口服液的制备

称取实施例1中阿德福韦酯和β-环糊精包合物14.7g(含4g阿德福韦酯)，加入到4L的水中，搅拌使全溶，过滤，精滤，分装入400个10ml的玻璃瓶中，压盖，灭菌，制得规格为10mg/瓶的阿德福韦酯-β-环糊精包合物口服液。

Claims (10)

1.阿德福韦酯的β-环糊精包合物，其组分包括阿德福韦酯和β-环糊精，阿德福韦酯和β-环糊精的摩尔比在1∶1和1∶100之间。

2.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于所述的包合物是用以下工艺制备：

阿德福韦酯用适量的醇类或酮类有机溶剂溶解，按与阿德福韦酯摩尔比1～10倍的量称取β-环糊精并配成50-80℃的饱和水溶液，将两种溶液混合搅拌30min以上，冷冻使阿德福韦酯与β-环糊精形成的包合物沉淀。将沉淀的包合物过滤，用适量的醇类或酮类有机溶剂洗涤、干燥即得阿德福韦酯的β-环糊精包合物。优选的醇类或酮类有机溶剂有甲醇，乙醇，异丙醇和丙酮，用于溶解阿德福韦酯的有机溶剂的体积一般小于β-环糊精饱和水溶液体积的20％。

3.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于所述的包合物是用以下工艺制备：

将一定量的阿德福韦酯，用适量醇类或酮类有机溶剂溶解后加入摩尔比为1～10倍量的β-环糊精，再加入适量水混合，充分研磨成糊状物，低温干燥后，再用醇类或酮类有机溶剂洗涤，干燥得阿德福韦酯的β-环糊精包合物。优选的醇类或酮类有机溶剂有甲醇，乙醇，异丙醇和丙酮。

4.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于所述的包合物是用以下工艺制备：

将阿德福韦酯与β-环糊精按摩尔比1∶1～10称量，溶于5-20％(v/v)醇类或酮类等有机溶剂的水溶液中，搅拌溶解并通过微孔滤膜，置液氮罐中冷藏再冷冻干燥约24h，即得阿德福韦酯的β-环糊精包合物。优选的醇类或酮类有机溶剂有甲醇，乙醇，异丙醇和丙酮。

5.如权利要求1所说的阿德福韦酯的β-环糊精包合物在制备药物组合物中的应用。

6.一种药用组合物，其特征为含有权利要求1所述的阿德福韦酯的β-环糊精包合物。

7.如权利要求6所述的药用组合物，其特征在于所述的药用组合物是片剂、胶囊剂或口服液。

8.如权利要求6所述的药用组合物，其特征在于所述的药用组合物是注射液、注射用无菌粉末或注射用浓溶液。

9.一种阿德福韦酯的β-环糊精包合物的制备方法，包括将阿德福韦酯和β-环糊精在液体中接触。

10.一种含有阿德福韦酯的β-环糊精包合物的药用组合物的制备方法，包括将阿德福韦酯的β-环糊精包合物与药用载体混合。