CN1115149C - 制备氟苯哌苯醚固体分散体的水性方法 - Google Patents

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Abstract

制备固体无定形氟苯哌苯醚的方法，包括：(A)将氟苯哌苯醚游离碱或药物可接受的氟苯哌苯醚盐与水和药物可接受的聚合物混合；和(B)进行干燥以形成含有无定形氟苯哌苯醚和聚合物的组合物，该方法不需要使用溶剂法中常用的有机溶剂。所得的无定形固体氟苯哌苯醚组合物不含晶体形式，但仍具有良好的加工性能，使其适于以传统的片剂剂量形式应用于药物用途中。

Description

制备氟苯哌苯醚固体分散体的水性方法
1.发明领域
本发明涉及药物组合物的制备方法、所得的组合物及其应用。具体地说，本发明涉及氟苯哌苯醚的药物制剂、制备这种制剂的方法、含有该制剂的药物组合物及其在治疗中的应用。
2.现有技术的描述
化合物(-)-反-4-((4’-氟苯基)3-(3’4’-亚甲二氧基苯氧基甲基)-哌啶通常称为氟苯哌苯醚，其是粘性的油状且难溶于水的药物，已广泛应用于药物组合物中，特别是用于抗抑郁。
美国专利4,721,723公开了结晶的氟苯哌苯醚盐酸盐半水合物作为新物质，其比无水氟苯哌苯醚盐酸盐的加工性能更好，其中无水氟苯哌苯醚盐酸盐是加工性能差的吸湿性固体。
国际专利公开WO 96/24595公开了除丙-2-醇溶剂合物以外的氟苯哌苯醚盐酸盐溶剂合物在基本上不含结合的有机溶剂的氟苯哌苯醚盐酸盐的制备中作为前体。WO 96/24595也公开了四种基本上不含结合的溶剂的新的无水氟苯哌苯醚盐酸盐。
国际专利申请WO 97/03670公开了控释氟苯哌苯醚剂型，其含有“通过以下物质在选自SSRI类如氟苯哌苯醚的活性剂的存在下相互作用形成的反应复合物：(1)聚丙烯酸树脂(Polycarbophil)钙组分，其是可被水溶胀、但不溶于水的纤维状交联的羧基官能化聚合物，其中该聚合物含有(a)多个重复单元，其中至少约80％含有至少一个羧基官能团，和(b)约0.05％至约1.5％的基本上不含聚烯基聚醚的交联剂，其中百分比以未聚合的重复单元和交联剂的重量计，和(2)水。
WO 97/03670申请的另一个特殊方面提供用于活性物质的受控释放的体系，其中活性物质是SSRI如氟苯哌苯醚，该体系含有(a)含有有效量的具有一定几何形状的活性物质的沉积核，和(b)用于所述沉积核的载体平台，其中沉积核含有至少活性物质和选自以下物质的至少一种，该物质选自(1)聚合物组分，其在与水或含水液体和可凝胶的聚合物接触时溶胀，和(2)具有溶胀和凝胶性能的单个聚合物，其中载体平台是弹性载体，其用于所述沉积核，以部分覆盖沉积核的表面，并可在水性流体中缓慢溶解和/或缓慢凝胶化。
因此，在本领域中需要提供将难溶于水的药物氟苯哌苯醚掺入固体分散体的新方法，及其在含有氟苯哌苯醚的药物组合物中的应用。
                      发明概述
一方面，本发明包括制备固体无定形氟苯哌苯醚的方法，包括：
(A)将氟苯哌苯醚游离碱或药物可接受的氟苯哌苯醚盐与水和药物可接受的聚合物混合；和
(B)进行干燥以形成含有无定形氟苯哌苯醚和聚合物的组合物。
在另一方面，本发明包括无定形的固体氟苯哌苯醚盐和聚合物的药物组合物，其由上述方法制备。
本发明的另一方面是治疗温血动物的方法，包括给予治疗有效量的根据本发明制备的药物组合物。
本发明的水性溶剂方法不需要使用有机溶剂，并提供无定形固体形式，其显著优于现有技术的结晶形式。
                       发明详述
氟苯哌苯醚是美国专利4,007,196的实施例2中所述的化合物的类名，也称为(-)-反-4-(4’-氟苯基)-3-(3’4’-亚乙二氧基苯氧基甲基)-哌啶，和其药物可接受的盐类。氟苯哌苯醚游离碱在常温和常压下是粘稠的油。氟苯哌苯醚盐类是氟苯哌苯醚的酸加成产物。例如盐酸加成产物称为“氟苯哌苯醚盐酸盐”。
本文所述的化合物氟苯哌苯醚含有两个不对称中心。除另有说明以外，(-)-反式异构体是优选的对映体。但是，可使用所有手性、非对映体和外消旋体形式。本领域中熟知制备旋光体的方法，如通过折分外消旋体或从旋光性原料合成。可使用所有手性、非对映体和外消旋体，除非特别注明特定的立体化学或异构体形式。
用于本发明的药物可接受的聚合物载体可以是例如羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯、葡聚糖、糊精、羟丙基-β-环糊精、脱乙酰壳多糖、(乳酸/乙交酯)共聚物、聚(原酸酯)、聚(脱水物)、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙酸亚乙基乙烯酯、外源凝集素、聚羧乙烯(carbopol)、硅氧烷弹性体、聚丙烯酸类聚合物、麦芽糖糊精、乳糖、果糖、肌醇、海藻糖、麦芽糖、棉子糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、和α-、β-和γ-环糊精，或其合适的混合物。
优选的聚合物载体是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物和聚乙二醇中的一种或多种，其中更优选的聚合物载体是平均分子量为约2500至约3,000,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。最优选的聚合物载体是平均分子量为约10,000至约450,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。优选聚合物不具有控制或延缓氟苯哌苯醚从固体片剂中释放的特性，这是由于已发现立即释放剂型是最优选的。
优选药物可接受的载体与氟苯哌苯醚游离碱和其盐均可溶混，并能在已通过蒸发除去水之后使该盐保持在均相的非晶固态分散体中，且对活性成分的游离碱、游离碱的盐和酸的水溶液呈化学惰性。该聚合物优选至少部分可溶于水，更优选全部溶于水。
合适的药物可接受的盐类包括无机或有机酸盐类、季铵盐类等，但不限于此。药物可接受的盐类的例子包括衍生自无机酸类如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐类；和由有机酸类制备的盐类，其中有机酸是例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
氟苯哌苯醚的药物可接受的盐类可通过各种方法引入或传递酸部分来制备。可以纯的形式或以水溶液引入酸性部分。一般地，该盐类通过将游离碱与化学计量或与过量的形成所期望的盐的无机或有机酸反应来制备。
合适的盐类的列表可在例如Remington的药物科学，第17版，Mack出版公司，Easton，PA 1985，1418页中找到。
可以游离碱或盐的形式加入氟苯哌苯醚。当以游离碱的形式加入氟苯哌苯醚时，该方法包括将与氟苯哌苯醚的药物可接受的盐相应的酸加入游离碱的混合物或溶液中。然后例如通过加入无机或有机酸使游离碱就地转化成盐。该酸可以气体、液体或以溶于水的固体形式加入。优选的酸是盐酸，在氟苯哌苯醚游离碱和载体的溶液中所加入的酸的摩尔量可与氟苯哌苯醚游离碱成化学计量比例或对氟苯哌苯醚游离碱的摩尔量过量，特别是当以气体形式加入时。
优选的盐酸添加量范围是氟苯哌苯醚游离碱摩尔量的约1.0至约1.8倍。优选的氟苯哌苯醚对HCL的摩尔比为约1∶1至1∶1.8，更优选约1∶1.1。尽管氯化氢可以气体加入，但加入氯化氢的优选方式是氯化氢溶于水的形式。应该理解的是在加入酸时，所形成的游离碱盐保持溶于含聚合物载体的溶液中。
氟苯哌苯醚、聚合物载体和水可按照任何顺序组合。优选以这样的方式组合以形成氟苯哌苯醚盐和聚合物的溶液。
在形成聚合物载体和水的溶液时，在低浓度下不必要加热溶液，但在高浓度下非常优选加热，只要该温度不会导致任何物质的分解或降解。优选在聚合物溶于水中之后加入氟苯哌苯醚游离碱或氟苯哌苯醚盐，适宜的温度为25-100℃，优选45-80℃。当将氟苯哌苯醚作为游离碱加入时，优选在使最终溶液透明的温度下形成盐。对最优选的实施方案而言，至少约60℃的温度导致形成氟苯哌苯醚盐的透明溶液，尽管对于其它浓度和实施方案，在其它温度下形成透明溶液。优选只施加足以形成透明溶液的热量。
可溶于水的药物可接受的聚合物载体对氟苯哌苯醚盐的重量比在约20∶1至0.5∶1的范围内；优选约4∶1至约1∶1；更优选约3∶1至约1.5∶1；最优选约2∶1。
优选形成透明溶液。在形成优选的透明溶液时，该方法通过回收水来进行，以在聚合物载体中形成游离碱盐的固态分散体。可使用能给出均相固态分散体的任何除水方法，但优选真空蒸发法或喷雾干燥法。优选的真空蒸发法包括旋转蒸发、静态真空干燥和其组合。应该理解的是药物制剂领域的熟练技术人员可确定除水的合适温度，只要该温度不过高而致使物质分解或降解。但是，优选在约25℃至约100℃下进行蒸发。也优选水的蒸发给出均相且基本上无水的固态分散体。基本上无水是指固态分散体含有少于20重量％的残余水，优选少于10％，更优选少于5％，最优选少于1％。
除无定形氟苯哌苯醚盐以外，可加入其它活性成分，优选以可溶于水的盐的形式加入这些活性成分，以形成多于一种的无定形药物的组合。从优选立即释放的剂型考虑，十分优选不含聚丙烯酸树脂钙的固体剂型，其中聚丙烯酸树脂钙在现有技术中用作控释剂。实际上，优选该组合物不含任何可被水溶胀的、不溶解的纤维状交联的羧基官能化聚合物，这些聚合物在现有技术中用于控制释放。
氟苯哌苯醚对药物可接受的聚合物载体的比率可在宽范围内变化，并取决于在最后给药的药物剂量形式中所需的氟苯哌苯醚的浓度。
氟苯哌苯醚游离碱对药物可接受的载体的比率可在宽范围内变化，并取决于在最后给药的药物剂量形式中所需的氟苯哌苯醚的浓度。但是，氟苯哌苯醚在固体分散体中的优选范围是固体分散体总重量的约16％至约50％，更优选约20％至约50％，甚至更优选约25％至约40％，最优选分散体总重量的约33％。对于聚合物对氟苯哌苯醚的重量比，优选的范围是约0.4∶1至20∶1。
在该方法中可加入合适的药物可接受的赋形剂。合适的药物赋形剂如Remington的 药物科学，Mack出版公司所述，这是本领域的标准参考文献。
药物可接受的赋形剂的例子包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、润滑剂和/或防腐剂。
药物组合物可通过传统的混合方法来配制，如混合、填充、制粒和压制。这些试剂可以传统方式使用，例如以与已在临床治疗中用作抗抑郁剂相似的方式使用。
该组合物一般作为单位剂量的组合物存在，其含量为1-200毫克、更通常为5-100毫克，例如10-50毫克，如12.5、20、25或30毫克。这种组合物一般每日服用1-6次，例如每日2、3或4次，以使给药的活性剂总量在5-400毫克范围内。
优选的单位剂量形式包括片剂或胶囊。
本发明也提供治疗包括人在内的哺乳动物的抑郁症的方法，该方法包括给予治疗有效量的氟苯哌苯醚盐酸盐的药物可接受的固态分散体。
本发明进一步提供用于治疗抑郁症的氟苯哌苯醚盐酸盐制剂。
可通过使活性剂与该活性剂的作用点在哺乳动物体内接触的任何方法来给药，使5-羟色胺再摄入受到抑制。通过任何可与药物一起使用的传统方法来给药，可作为单独治疗剂或与治疗剂的组合给药。
当然，剂量将根据已知因素而变化，如具体试剂的药效学特性和其给药方式和途径；服药者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；同期治疗的类型；治疗的频率和所期望的效果。可预期活性成分的日用剂量为约0.001-10mg/kg体重。
剂量形式(适于给药的组合物)含有约0.1毫克至约100毫克活性组分每单位剂量。在这些药物组合物中，活性成分通常以组合物总重量的约0.5-50重量％的量存在。
可以固体剂量形式口服给药活性成分，如胶囊、片剂和散剂。
明胶胶囊含有活性成分和赋形剂，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。相似的赋形剂可用于制备压制片剂。片剂和胶囊均可作为缓释产品来制备，以在数小时的时间内持续释放药物。压制片剂可进行糖包衣或薄膜包衣，以掩盖任何令人不快的味道，并保护片剂不受大气的影响，或进行肠溶包衣以在胃肠道内选择性地崩解。
用于本发明的化合物给药的药物剂量形式的一些实施例如下所示：
单位胶囊可通过将标准的两节硬明胶胶囊各填充10毫克粉状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁来制备。
可制备活性成分在食用油如豆油、棉子油或橄榄油中的混合物，并用正位移泵将其注入胶囊中，形成含有10毫克活性成分的软明胶胶囊。然后将该胶囊洗涤和干燥。
可通过传统方法将片剂制备成例如10毫克活性成分、0.2毫克胶态二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖的剂量单位。可涂覆合适的涂层，以增加可口性或延缓吸收。
以下实施例进一步说明本发明的具体实施方案，且只用于说明，并不限制本发明的范围。实施例1-5显示固态分散体的制备，而实施例6和7显示药物组合物。
                      实施例实施例1-PVP 29/32K/氟苯哌苯醚盐酸盐，2∶1重量比，烘箱干燥
向125毫升锥形瓶中加入PVP 29/32K(8.1210克)，氟苯哌苯醚游离碱(4.62克)和热的纯化水(60℃，48毫升)。将锥形瓶浸入已加热至60℃的水浴中。将热的0.1当量HCL(60℃，13.6毫升)加入125毫升锥形瓶中，并搅拌约5分钟。用移液管将约5毫升的热溶液转移至预热的结晶盘(60℃)上，并在板式烘箱中于60℃干燥71小时。通过FTIR(图1)和x-射线粉末衍射(图2)检测固体产物，标注为EN320-135A。FTIR分析结果与PVP和氟苯哌苯醚盐酸盐完全相符。在x-射线粉末衍射中未发现结晶峰，表明不存在晶体氟苯哌苯醚和氟苯哌苯醚只以无定形存在。用Nicolet 510P FT-IR光谱仪收集FTIR数据。制备石蜡研糊作为试样，并在KBr片上分析。用Bruker分析GADDS系统获得x-射线粉末图案。衍射计配备有点x-射线源和二维面积检测仪。辐射线是CuK(α，50千伏，40毫安)。在室温下从2-60度2-θ角收集数据；检测范围是30度；框架数目是3；数据收集时间为600秒/框架。安置试样，通过将试样压入小的圆形试样架来收集反射模式的数据。
1H NMR分析结果(CDCL3)与PVP和氟苯哌苯醚盐酸盐的混合物完全相符，并显示预期的PVP(系列br.m 3.8-1.6)共振和氟苯哌苯醚盐酸盐的特征信号(2.9，br.dt)。
元素分析：计算值8.121∶5.13(重量比)PVP和氟苯哌苯醚HCL：％C，62.33；％H，7.34；％N，8.72；％Cl，3.62；％F，1.94。检测值：％C，60.72；％H，7.28；％N，8.67；％Cl，3.87；％F，2.07。实施例2-PVP 29/32K/氟苯哌苯醚盐酸盐，2∶1重量比，直空干燥
用移液管将在实施例1中制备的约5毫升热溶液转移至预热的50毫升圆底烧瓶(60℃)中。将该试样在静态真空下于60℃干燥29小时。通过FTIR(图3)和x-射线粉末衍射(图4)检测固体产物，标注为EN320-135B。FTIR分析结果与PVP和氟苯哌苯醚盐酸盐完全相符。在x-射线粉末衍射中未发现结晶峰，表明不存在晶体氟苯哌苯醚和氟苯哌苯醚只以无定形存在。用Nicolet 510P FT-IR光谱仪收集FTIR数据。制备石蜡研糊作为试样，并在KBr片上分析。用Bruker分析GADDS系统获得x-射线粉末图案。衍射计配备有点x-射线源和二维面积检测仪。辐射线是CuK(α，50千伏，40毫安)。在室温下从2-60度2-θ角收集数据；检测范围是30度；框架数目是3；数据收集时间为600秒/框架。安置试样，通过将试样压入小的圆形试样架来收集反射模式的数据。
1H NMR分析结果(CDCL3)与PVP和氟苯哌苯醚盐酸盐的混合物完全相符，并显示预期的PVP(系列br.m 3.8-1.6)共振和氟苯哌苯醚盐酸盐的特征信号(2.9，br.dt)。
元素分析：计算值8.121∶5.13(重量比)PVP和氟苯哌苯醚HCL：％C，62.33；％H，7.34；％N，8.72；％Cl，3.62；％F，1.94。检测值：％C，61.49；％H，7.30；％N，8.84；％Cl，3.89；％F，2.03。实施例3-PVP 29/32K/氟苯哌苯醚盐酸盐，2∶1重量比，流化床干燥
向250毫升烧瓶(配备有磁力搅拌棒)中加入分子量分布与29/32K相当的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(14.0097克)、氟苯哌苯醚盐酸盐无水异丙醇溶剂合物(7.0058克)和纯化水(85.366克)。搅拌烧瓶的内容物并用搅拌热板将其加热至约60℃的温度，以获得透明溶液。用长操作台面的流化床干燥器将热溶液在磷酸氢钙二水合物(100.0克)上喷雾干燥。固态自由流动粉末的FTIR(图5)分析结果与磷酸氢钙二水合物、PVP和氟苯哌苯醚盐酸盐的混合物完全相符，标注为EN320-006。该粉末的x-射线粉末衍射(图6)分析结果与磷酸氢钙二水合物和PVP的混合物完全相符，表明不存在晶体氟苯哌苯醚和氟苯哌苯醚只以无定形存在。用Nicolet 510P FT-IR光谱仪收集FTIR数据。制备石蜡研糊作为试样，并在KBr片上分析。用Philips 3720型自动粉末衍射仪获得x-射线粉末图案。该衍射仪配备有可调整的狭缝(θ角补偿狭缝)、闪烁计数器和石墨单色仪。辐射线是CuK(α，40千伏，30毫安)。在室温下从2-60度2-θ角收集数据；步长是0.02度；计数时间为0.5秒/步。在玻璃试样架上以干燥纯净状态的粉末物质薄层制备试样。实施例4-PVP 29/32K/氟苯哌苯醚盐酸盐，1∶1重量比，流化床干燥
向250毫升烧瓶(配备有磁力搅拌棒)中加入PVP 29/32K(22.24克)、氟苯哌苯醚盐酸盐无水异丙醇溶剂合物(22.21克)和纯化水(278克)。搅拌烧瓶的内容物并用搅拌热板将其加热至约60℃的温度，以获得透明溶液。用长操作台面的流化床干燥器将热溶液在磷酸氢钙二水合物(187.344克)上喷雾干燥。固态自由流动粉末的FTIR(图7)分析结果与磷酸氢钙二水合物、PVP和氟苯哌苯醚盐酸盐的混合物完全相符，标注为EN320-073。该粉末的x-射线粉末衍射(图8)分析结果与磷酸氢钙二水合物和PVP的混合物完全相符，表明不存在晶体氟苯哌苯醚和氟苯哌苯醚只以无定形存在。用Nicolet 510P FT-IR光谱仪收集FTIR数据。制备石蜡研糊作为试样，并在KBr片上分析。用Bruker分析GADDS系统获得x-射线粉末图案。衍射计配备有点x-射线源和二维面积检测仪。辐射线是CuK(α，50千伏，40毫安)。在室温下从2-60度2-θ角收集数据；检测范围是30度；框架数目是3；数据收集时间为600秒/框架。安置试样，通过将试样压入小的圆形试样架来收集反射模式的数据。实施例5-PVP 29/32K/氟苯哌苯醚盐酸盐，0.5∶1重量比，流化床干燥
向250毫升烧瓶(配备有磁力搅拌棒)中加入PVP 29/32K(11/11克)，氟苯哌苯醚盐酸盐无水异丙醇溶剂合物(22.21克)和纯化水(279.1克)。搅拌烧瓶的内容物并用搅拌热板将其加热至约60℃的温度，以获得透明溶液。用长操作台面的流化床干燥器将热溶液在磷酸氢钙二水合物(100.0克)上喷雾干燥。固态自由流动粉末的FTIR(图9)分析结果与磷酸氢钙二水合物、PVP和氟苯哌苯醚盐酸盐的混合物完全相符，标注为EN320-104。该粉末的x-射线粉末衍射(图10)分析结果与磷酸氢钙二水合物和PVP的混合物完全相符，表明不存在晶体氟苯哌苯醚和氟苯哌苯醚只以无定形存在。用Nicolet 510P FT-IR光谱仪收集FTIR数据。制备石蜡研糊作为试样，并在KBr片上分析。用Bruker分析GADDS系统获得x-射线粉末图案。衍射计配备有点x-射线源和二维面积检测仪。辐射线是CuK(α，50千伏，40毫安)。在室温下从2-60度2-θ角收集数据；检测范围是30度；框架数目是3；数据收集时间为600秒/框架。安置试样，通过将试样压入小的圆形试样架来收集反射模式的数据。实施例6-21毫克氟苯哌苯醚HCl片剂
用根据实施例3制备的固体分散体(标注为EN 320-006)来制备21毫克片剂，其包括以下成分和用量：
    成分     毫克/片剂     克/批料
氟苯哌苯醚HCl*     21.00     3.51
 PVP 29/32K*     42.00     7.02
磷酸氢钙二水合物     300.11     50.17
淀粉乙醇酸钠     24.00     4.00
硬脂酸镁     9.00     1.50
总量     396.11     66.2
*氟苯哌苯醚HCl、PVP和磷酸氢钙二水合物的理论量
该片剂通过以下工序制备：使氟苯哌苯醚HCl/PVP/磷酸氢钙二水合物通过20目筛网将其磨细。将磨细的物质与淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁混合。将片剂压至396.11毫克的重量。然后用可从商业获得的彩色膜涂料涂覆该片剂。在40℃/75％的相对湿度下储存14周后对除去涂层的磨碎的片剂(EN320-006号)进行x-射线粉末衍射(图11)分析。其衍射图与磷酸氢钙二水合物、PVP、淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁的混合物完全相符，表明不存在晶体氟苯哌苯醚和氟苯哌苯醚只以无定形存在。用Philips 3720型自动粉末衍射仪获得x-射线粉末图案。该衍射仪配备有可调整的狭缝(θ角补偿狭缝)、闪烁计数器和石墨单色仪。辐射线是CuK(α，40千伏，30毫安)。在室温下从2-60度2-θ角收集数据；步长是0.02度；计数时间为0.5秒/步。在玻璃试样架上以干燥纯净状态的粉末物质薄层制备试样。实施例7-使用实施例4中所述的固体分散体的22.21毫克氟苯哌苯醚HCl片剂
用实施例4中所述的固体分散体(EN 320-073)来制备22.21毫克氟苯哌苯醚HCl片剂。
    成分     毫克/片剂     克/批料
氟苯哌苯醚HCl*     22.21     20.11
 PVP 29/32K*     22.24     20.14
磷酸氢钙二水合物*     187.44     169.75
磷酸氢钙二水合物     29.15     26.40
淀粉乙醇酸钠     24.00     21.74
硬脂酸镁     15.00     13.59
总量     300.00     271.73
*氟苯哌苯醚HCl、PVP和磷酸氢钙二水合物的理论量如实施例4所述
该片剂通过以下工序制备：使氟苯哌苯醚HCl/PVP/磷酸氢钙二水合物通过20目筛网将其磨细。将磨细的物质与淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁混合。将片剂压至300毫克的重量。用可从商业获得的彩色膜涂料涂覆该片剂。在40℃/75％的相对湿度下储存3周后对除去涂层的磨碎的片剂进行x-射线粉末衍射(图12)分析。其衍射图与磷酸氢钙二水合物、PVP、淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁的混合物完全相符，表明不存在晶体氟苯哌苯醚和氟苯哌苯醚只以无定形存在。用Philips 3720型自动粉末衍射仪获得x-射线粉末图案。该衍射仪配备有可调整的狭缝(θ角补偿狭缝)、闪烁计数器和石墨单色仪。辐射线是CuK(α，40千伏，30毫安)。在室温下从2-60度2-θ角收集数据；步长是0.02度；计数时间为0.5秒/步。在玻璃试样架上以干燥纯净状态的粉末物质薄层制备试样。
虽然已如上详述本发明，但本领域熟练技术人员在不偏离本发明的精神和范围的情况下可对本文中公开的发明进行各种改变、其它实施方案和改进。

Claims (31)

1.制备固体无定形氟苯哌苯醚的方法，包括：
(A)将氟苯哌苯醚游离碱或药物可接受的氟苯哌苯醚盐与水和药物可接受的聚合物混合；和
(B)进行干燥以形成含有无定形氟苯哌苯醚和聚合物的组合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述聚合物至少可部分溶于水。
3.根据权利要求1的方法，其中所述聚合物可溶于水。
4.根据权利要求1的方法，其进一步包括形成所述氟苯哌苯醚盐和所述聚合物的溶液。
5.根据权利要求1的方法，其中所述聚合物可溶于水，并且在所述混合之时或之后形成所述氟苯哌苯醚或氟苯哌苯醚盐的水溶液。
6.根据权利要求1的方法，其中所述固体无定形氟苯哌苯醚不含可被水溶胀的不溶解的纤维状交联的羧基官能化聚合物。
7.根据权利要求1的方法，其中将所述氟苯哌苯醚作为药物可接受的盐加入。
8.根据权利要求7的方法，其中与氟苯哌苯醚的药物可接受的盐相应的所述酸是盐酸盐。
9.根据权利要求1的方法，其中将所述氟苯哌苯醚以游离碱的形式加入，且该方法进一步包括加入与氟苯哌苯醚的药物可接受的盐相应的酸。
10.根据权利要求9的方法，其中所述氟苯哌苯醚对所述酸的摩尔比是约1∶1至1∶1.8。
11.根据权利要求10的方法，其中所述氟苯哌苯醚对所述酸的摩尔比是约1∶1至1∶1.1。
12.根据权利要求9的方法，其中所述氟苯哌苯醚游离碱通过将氟苯哌苯醚酸盐进行碱化来获得。
13.根据权利要求9的方法，其中所述酸是HCl，氟苯哌苯醚对HCl的摩尔比是约1∶1至1∶1.8，所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物和聚乙二醇，和所述干燥包括喷雾干燥以形成固体，其中将该固体与赋形剂混合并制成片剂。
14.根据权利要求1的方法，其中所述混合在升高至25-100℃的温度下进行。
15.根据权利要求14的方法，其中所述升高的温度为45-80℃。
16.根据权利要求15的方法，其中所述升高的温度为约60℃。
17.根据权利要求1的方法，其中所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物和聚乙二醇。
18.根据权利要求17的方法，其中所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
19.根据权利要求18的方法，其中所述聚乙烯吡咯烷的平均分子量为约2500至约3,000,000。
20.根据权利要求1的方法，其中所述干燥包括在基质上喷雾干燥。
21.根据权利要求20的方法，其中所述基质是磷酸氢钙二水合物。
22.制备药物片剂的方法，包括将权利要求1的干燥的无定形氟苯哌苯醚和聚合物与药物可接受的赋形剂混合并将所得混合物压制成片剂。
23.根据权利要求22的方法，其中所述药物可接受的赋形剂选自碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、纤维素、纤维素衍生物、交联的羧甲基纤维素钠、cospovidone、dextrates、糊精、葡萄糖、果糖、瓜尔胶、乳糖、麦芽糖糊精、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。
24.根据权利要求1的方法，其中聚合物对氟苯哌苯醚的重量比是约0.4∶1至20∶1。
25.药物组合物，其含有无定形的氟苯哌苯醚盐和聚合物，该药物组合物根据权利要求1的方法来制备。
26.根据权利要求25的药物组合物，其中所述盐是盐酸盐，所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物和聚乙二醇。
27.权利要求27或28的药物组合物，其为片剂形式。
28.根据权利要求1的方法，其中所述方法进一步包括形成透明溶液。
29.根据权利要求28的方法，其中所述干燥包括将所述透明溶液在药物可接受的赋形剂上喷雾干燥以形成含有无定形氟苯哌苯醚和结晶物质的固体。
30.根据权利要求29的方法，其中药物可接受的赋形剂为磷酸氢钙二水合物。
31.根据权利要求1的方法，其中所述固体无定形氟苯哌苯醚不含聚丙烯酸树脂钙。
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