KR20100085162A

KR20100085162A - 속방성 고체 제형, 제조 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20100085162A
Application number: KR1020107012386A
Authority: KR
Inventors: 로버트 디. 시몬스; 세레나 통기아니; 키이쓰 알랜 프리하우프
Original assignee: 인터벳 인터내셔널 비.브이.
Priority date: 2007-11-09
Filing date: 2008-11-05
Publication date: 2010-07-28
Also published as: NZ585219A; RU2010123282A; US7968599B2; WO2009061780A1; JP2011503083A; PL2217207T3; ZA201003262B; ES2715049T3; JP5193308B2; BRPI0818906A2; MX2010005087A; EP2217207B1; US20090156683A1; AU2008324852A1; CA2705063A1; CA2705063C; CN101909600A; CO6270302A2; EP2217207A1

Abstract

본 발명은 물 속에서 약물의 신속한 방출에 적합한 가용성 블렌딩된 분말, 과립, 속용성 정제 또는 펠렛과 같은 조성물 형태의 플로르페니콜(및 구조적으로 관련된 화합물)의 화학적으로 안정한 제형, 및 플로르페니콜을 포함하는 수성 조성물로 동물을 치료하는 방법 및 키트에 관한 것이다.

Description

속방성 고체 제형, 제조 및 이의 용도{Fast Release Solid Formulation, Preparation and Use Thereof}

발명의 배경

본 발명은 음료수 시스템에 가해지는 플로르페니콜(florfenicol) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 가용성 고체 용량형을 사용하여 동물을 치료하는 방법 및 키트(kit)를 포함한다.

관련 분야의 기술

플로르페니콜은 수의학 치료 용도로 개발된 광범위 항생제이다. 플로르페니콜은 현재 육용계(broiler chicken)의 이. 콜라이 아이르사큘리티스(E. coli airsacculitis)로 인한 사망율을 조절하고, 악티노바실러스 플레우로뉴모니아에(Actinobacillus pleuropneumoniae), 피. 물토시다(P. multocida), 마이코플라즈마(Mycoplasma), 살모넬라 콜레라 수이스(Salmonella cholera suis) 및 II형 스트렙토코쿠스 수이스(Streptococcus suis)와 관련된 돼지 호흡기 질환을 치료 및 억제하는 것으로 나타나 있다.

음료수 시스템에서 가용성 분말로서의 플로르페니콜을 전달하는 것은 쉬운 작업은 아니다. 과제(challenge)들 중의 하나는 이의 상대적으로 낮은 수-용해도(1.23 mg/mL)이다. 플로르페니콜을 함유하는 가용성 분말을 개발하는 것과 관련된 다른 과제는 물 속에서 약물의 제한된 습윤성(wettability)이다. 물에 첨가하는 경우, 플로르페니콜은 표면에 뜨고, 물의 용적 전반에 걸쳐서 균일하게 분산되지 않는다. 수년에 걸쳐서, 다양한 기술이 이들 문제를 극복하기 위해 제안되어 왔다. 다양한 전구-약물 제형 및 기타 가용화 기술, 예를 들면, 캡슐화(encapsulation) 및 계면활성제의 사용이 제안되어 왔다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제7,122,198호). 그러나, 이전 제형과 관련된 몇 가지 단점이 존재한다. 예를 들면, 유기 농축 용액은 처리 및 저장 문제를 생성한다. 또한, 이러한 유형의 제품은 전형적으로 제한된 유효기간을 갖는다. 추가로, 이러한 제형은 동물을 위한 기호용은 아니다. 따라서, 산업의 요구를 충족시키기 위해서 플로르페니콜을 투여하는 추가의 조성물 및 방법을 찾아내는 것이 바람직하다.

발명의 요약

본 발명의 하나의 국면에 따라,

a) i) 약 20 wt% 내지 약 60 wt%의 플로르페니콜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,

ii) 약 0.5 wt% 내지 약 5.0 wt%의 수용성 결합제, 및

iii) 약 40 wt% 내지 약 80 wt%의 충전제를 포함하는, 가용성 고체 용량형(soluble solid dosage form)을 기본으로 한 플로르페니콜 조성물을 제공하는 단계;

b) 단계 a)의 조성물을 물에 용해시키는 단계; 및

c) 플로르페니콜을 함유하는 물을 이를 필요로하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 플로르페니콜을 사용하여 동물을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 국면에서, 상기 단계 a)의 조성물은 요소 i) 내지 iii)으로 본질적으로 이루어진다.

본 발명의 다른 국면은 치료의 방법을 수행하는데 유용한 키트를 포함한다. 이러한 키트는 앞서 언급한 가용성 고체 용량형을 기본으로 한 플로르페니콜, 가용성 고체 용량형을 기본으로 한 플로르페니콜을 물에 용해하거나 혼합하기 위한 지시사항, 및 임의로, 플로르페니콜-함유 음료수로 동물을 치료하기 위한 지시사항을 포함할 수 있다.

신속한 용해도 속도 프로파일로 음료수에 직접 가할 수 있는 가용성 고체 용량형을 기본으로 한 조성물을 개발하는 경우 당해 분야의 이용자들에게 (이후에 설명하는) 수개의 이점을 제공할 것이다.

도 1은 실시예 1에서 제조된 샘플에 대한 용해도 속도 프로파일을 나타낸다.
도 2는 상이한 비율의 PVP30을 함유하는 제형에서 3분 후, 물 속에서 플로르페니콜 용해도를 나타낸다.
도 3은 상이한 비율의 PVP30을 함유하는 제형에서 5분 후, 물 속에서 플로르페니콜 용해도를 나타낸다.
도 4는 상이한 비율의 PVP30을 함유하는 제형에서 15분 후, 물 속에서 플로르페니콜 용해도를 나타낸다.
도 5는 상이한 수용성 결합제를 사용하여 과립으로 제형화된 플로르페니콜에 대한 용해도 속도 프로파일을 나타낸다.

본 발명은 동물 음료수 시스템에서 사용하기 위한 가용성 고체 용량형 항생제 조성물을 제공한다. 본 발명의 일부 바람직한 국면에서, 본 발명의 조성물은,수용성 결합제를 사용하지 않은 유사한 조건 하의 유사한 조성물과 비교하는 경우, 조성물이 보다 빠르게 완전히 용해되도록 하는 유효량의 수용성 결합제를 함유하는 과립, 블렌딩된 분말(blended powder), 속용성 정제(fast dissolving tablet) 또는 펠렛(pellet)의 형태이다. 과립은 대개 30 메쉬(mesh) 미만이고, 약간 교반하거나 전혀 교반하지 않고 빠른 용해를 달성할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제를 함유한다.

동물이 본 발명의 조성물, 및 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있음이 고려된다. 본 발명의 목적을 위해, "동물"은 돼지, 가금류 및/또는 소(송아지 및 신생아 송아지를 포함함)를 포함하지만, 이에 제한되지 않은 비-수생(non-aquatic) 동물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, "소"는 축우 및 이 부류의 다른 구성원(즉, 염소)을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, "가용성 고체 용량형"은 물 속에서 약물의 빠른 방출에 적합한 가용성 분말, 가용성 과립, 속용성 정제 또는 펠렛을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

조성물 중에 폴리비닐피롤리돈 K30과 같은 수용성 결합제가 특정 비율로 존재하는 것은 약물 플로르페니콜의 습윤성을 증진시킴으로써 물 속의 약물의 신속한 용해도 속도를 제공하고, 표적 농축물의 달성을 빠르게 용이하게 하는 것으로 밝혀졌다. 현재 시판되는 분말 형태의 플로르페니콜 함유 제품은 단지 용융 압출 사료 생산을 위하거나 또는 사료 펠렛의 상부 드레싱(top dressing)을 위한 예비혼합물로서 동물 사료에 혼입하기 위해서 승인되고 추천되며, 동물 음료수 내로 직접 첨가하는 용도로 추천되지는 않는다.

본 발명의 조성물의 중요 성분들 중의 하나는 약물 플로르페니콜이다. 플로르페니콜은 유리 염기 또는 이의 염 형태로 제조될 수 있고, 또한 임의의 이의 유도체 형태, 예를 들면, 인산염 유도체, 및 임의의 플로르페니콜 전구-약물(pro-drug)로 제조할 수 있다. 플로르페니콜은 흡습성이 아니므로, 조성물 중의 이의 삽입은 물 흡수로 인한 불안정성을 야기하지 않는다. 플로르페니콜은 또한, [R-(R^*, S^*)]-2,2-디클로로-N-[1-(플루오로메틸)-2-하이드록시-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-에틸]아세트아미드로서 공지되어 있다. 당해 공정에 유용한 바람직한 항생제, 및 중간체의 제조방법은 미국 특허 제4,311,857호; 제4,582,918호; 제4,973,750호; 제4,876,352호; 제5,227,494호; 제4,743,700호; 제5,567,844호; 제5,105,009호; 제5,382,673호; 제5,352,832호; 및 제5,663,361호에 기재되어 있다. 다른 바람직한 항생제는 티암페니콜이다. 또한, 상기한 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 조성물에 추가하기 위해 고려되어 진다.

본 발명의 일부 국면에서, 동물을 치료하는데 사용되는 조성물에 포함된 플로르페니콜의 양은 조성물의 약 20 wt% 내지 약 60 wt%의 범위일 수 있다. 일부 바람직한 국면에서, 플로르페니콜의 양은 조성물의 약 25 wt% 내지 약 50 wt%인 반면, 보다 바람직한 국면에서는, 이의 양은 약 45 wt% 내지 약 50 wt%이다.

본 발명의 조성물은 플로르페니콜의 효능을 간섭하거나 또는 달리 방해하지 않는 제2 약제학적 활성 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 활성 화합물은 예를 들면, 코르티코스테로이드와 같은 소염제; 플루닉신, COX-억제제 및 기타 진통제와 같은 NSAIDS; 예를 들면, 이버멕틴, 도라멕틴, 밀베마이신, 셀라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 및 목시덱틴과 같은 아버멕틴 화합물과 같은 구충제 화합물; 및/또는 임의로 플루키사이드를 포함할 수 있다. 또한, 제형에서 제2 항생제를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 바람직한 항생제는 테트라사이클린을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 것은 클로로테트라사이클린 및 옥시테트라사이클린이다. 기타 바람직한 추가의 항생제는 베타-락탐, 예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린, 예를 들면, 페니실린, 아목시실린, 또는 클라뷸란산 또는 다른 베타 락타마제 억제제와 아목시실린의 조합물, 세프티오푸르, 세프퀴놈 등을 포함한다. 또한, 바람직한 항생제는 예를 들면, 엔로플록사신, 다노플록사신, 디플록사신, 오르비플록사신 및 마르보플록사신과 같은 플루오로퀴놀론; 및 틸미코신, 튤라트로마이신, 에리트로마이신, 아지트로마이신 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 등과 같은 마크롤라이드계 항생제를 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 활성 화합물과 조합하여 곤충 성장 조절제를 포함시킬 수 있다.

본 발명의 많은 바람직한 국면에서, 동물을 치료하기 위해 사용되는 조성물은 약물의 습윤성을 증진시켜 결과적으로 물 속에서의 약물 용해율을 증진시키고, 조성물의 기호성(palatability) 및 안정성에 영향을 미칠 수 있는 조성물 중의 유기 용매 및 고가의 복합제를 사용하는 필요성을 감소시키는 수용성 결합제를 바람직하게 함유한다. 결합제 및 용해 속도 증진제 둘 다로서 작용하는 경우, 본 발명의 조성물 중의 수용성 결합제는 또한, 선행 기술의 방법과 비교하는 경우, 신속한 용해 속도 프로파일 제품을 수득하는데 더 적은 열과 압출이 필요하기 때문에, 제조 공정이 보다 효율적이 되도록 돕는다. 또한, 수용성 결합제는 활성제가 물 속에 용해하는 것을 돕고, 본 발명의 일부 국면에서, 약 80 내지 약 95% 또는 이 이상의 활성제가 초기 15분 내에 용해되는 것을 용이하게 한다. 결과적으로, 조성물이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있기 전에 필요한 시간은 현저하게 감소된다. 또한, 약물의 치료학적 농도가 72 시간보다 이상 동안 물 속에 유지될 수 있는 것으로 측정되어 왔다. 따라서, 본 발명의 조성물의 이러한 특성은 치료를 위한 의약용수(medicated water) 대체 빈도를 실질적으로 감소시킨다.

수용성 결합제의 비-제한적 목록은 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 K30, 슈크로스, 카복시 폴리메틸렌 (카보폴), 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 이들의 혼합물 등을 포함한다. 수용성 결합제는 바람직하게는 25 내지 35의 K 값(물의 점도에 대한 수용액 중의 점도)을 갖는 폴리비닐피롤리돈이다.

본 발명의 조성물에 포함된 수용성 결합제의 양은 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt%의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 이 양은 조성물의 약 2.5 wt% 내지 약 3.5 wt%이고, 보다 바람직하게는 조성물의 약 2.5 wt% 내지 약 3.0 wt%이다. 하나의 특정 양태에서, 수용성 결합제는 조성물의 약 2.5 wt% 내지 약 3.5 wt%의 양으로 존재하는 폴리비닐피롤리돈이다. 다른 특정 양태에서, 폴리비닐피롤리돈은 조성물의 약 2.5 wt% 내지 약 3 wt%의 양으로 존재한다.

또한, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 충전제 또는 충전제들의 혼합물을 포함한다. 충전제는 벌크 용적(bulk volume)을 증가시켜서 최종 생성물이 사용자가 취급하기에 적절한 용적을 갖게 한다. 충전제의 비-제한적인 예는 락토오스, 슈크로스, 만니톨, 소르비톨, 탄산칼슘, 이들의 혼합물 등을 포함한다. 일부 특정 양태에서, 충전제는 락토오스이다.

동물을 치료하기 위해 사용되는 조성물 중에 존재하는 충전제의 양은 조성물의 약 40 wt% 내지 약 80 wt%일 수 있다. 일부 특정 양태에서, 충전제는 조성물의 약 50 wt% 내지 약 75 wt%의 양으로 존재한다. 기타 특정 양태는 충전제를 조성물의 약 65 wt% 내지 약 70 wt%의 양으로 포함한다. 하나의 특정 양태에서, 충전제는 조성물의 약 50 wt% 내지 약 75 wt%의 양으로 존재하는 락토오스이다. 다른 특정양태에서, 락토오스는 조성물의 약 65 wt% 내지 약 75 wt%의 양으로 존재한다.

통상적인 부형제, 예를 들면, 착색제, 충전제, 희석제, 계면활성제, 습윤제, 감미제, 풍미제, 보존제, 항산화제, 안정화제 뿐만 아니라 기타 보조 약제학적으로 허용되는 성분 등, 및 이들의 혼합물이 당해 제형에 가해질 수 있다. 예를 들면, 당해 제형은 또한 추가의 일반적인 부형제, 예를 들면, 결합제, 윤활제, 희석제, 계면활성제, 용매 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 하나의 특정 희석제는 무수 락토오스이다. 적합한 기타 희석제는 미세결정성 셀룰로스, 소르비톨, 전분, 및 인산칼슘을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 희석제의 양은 약 0 wt% 내지 약 40 wt%의 범위일 수 있다. 하나의 특정 윤활제는 스테아르산 마그네슘이지만, 기타 적합한 윤활제가 인산칼슘 및/또는 이염기성 인산칼슘을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 윤활제의 양은 약 0 wt% 내지 약 5 wt%의 범위일 수 있다. 하나의 특정 계면활성제는 트윈80(Tween80)이지만, 기타 적합한 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있고, 이는 제한되지는 않는다. 계면활성제의 양은 조성물의 약 0 wt% 내지 약 10 wt%, 바람직하게는, 조성물의 약 1 wt% 내지 약 10 wt%, 바람직하게는, 조성물의 약 1 wt% 내지 약 5 wt%, 보다 바람직하게는 약 1 wt% 내지 약 3.5 wt%의 범위일 수 있다.

일부 특정 양태에서, 습윤제는 포비돈, 카보폴, 나트륨 도데실 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 이의 혼합물 등일 수 있다. 습윤제의 양은 조성물의 약 0 wt% 내지 약 10 wt%, 특히 조성물의 약 1 wt% 내지 약 10 wt%, 특히 조성물의 약 1 wt% 내지 약 5 wt%, 및 보다 특히 약 1 wt% 내지 약 3.5 wt%의 범위일 수 있다.

기타 임의의 불활성 성분은 목적에 따라 조성물에 가해질 수 있다. 이러한 성분은 보존제, 항산화제, 안정화제, 착색제, 감미제 및 풍미제를 포함할 수 있다. 예시적인 보존제는 메틸 p-하이드록시벤조에이트(메틸파라벤) 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트(프로필파라벤)을 포함한다. 예시적인 항산화제는 부틸화된 하이드록시아니솔 및 나트륨 모노티오글리세롤을 포함한다. 본 발명에 사용되는 예시적인 안정화제는 예를 들면, BHT 또는 시트르산을 포함한다. 본 발명의 제형에서 임의의 활성 성분의 분해를 방지하는 하나의 특정 안정화제는 0.01 % (w/w) 내지 0.05% (w/w)의 농도로 존재하는 BHT이다. 기타 적합한 안정화제는 예를 들면, 푸마르산, 말산, 및 타르타르산을 포함한다. 예시적인 감미제는 만니톨, 락토오스, 슈크로스 및 덱스트로스를 포함한다.

본 발명의 다른 국면에서, 플로르페니콜-민감성 상태를 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다. 이들 방법은 충분한 양의 본원에 기재된 조성물을 물 속으로 용해시키고, 수득한 용액을, 이를 필요로 하는 대상체에게 대상체가 섭취하는 액체의 일부로서 투여함을 포함하는 것으로, 예를 들면, 당해 제형을 대상체의 음료수 시스템 내로 가하여 치료 및 치료학적 용량을 투여할 수 있다.

이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 양은 플로르페니콜 화합물을 물 속으로 도입시켜서 수득되는 플로르페니콜 용액의 치료학적 또는 예방학적-유효량이다. 당해 양태의 대부분의 국면에서, 물에 가하는 화합물의 양은 음료수 중의 플로르페니콜의 농도를 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL로 만드는데 충분한 양이다. 바람직하게는, 이 농도는 벌크 음료수에서 약 0.1 ± 0.09 mg/mL일 것이고, 수용액이 1:128 갤론의 전형적인 분배기 혼합비(proportioner mixing ratio)로 사용되는 경우, 약 13.5 ± 0.1 mg/mL의 농도일 것이다. 치료하고자 하는 상태, 및 치료하고자 하는 동물의 유형, 크기, 체중 등에 따라, 앞서 언급한 농도로 음료수 중의 화합물을 사용하는 경우, 적절한 치료기간은 약 1일 내지 약 5일의 범위 또는 필요에 따라 이 보다 더 긴 범위일 것으로 고려된다. 당해 분야의 숙련가에게 인식될 바와 같이, 동물은 처리된 물을 무제한 마실 것이다. 결국, 위에서 언급한 기간 동안 마시는 것이 허용되는 경우, 충분한 양의 플로르페니콜이 이를 필요로 하는 동물에게 투여될 것으로 고려된다.

본 발명의 조성물은 목적하는 경우, 활성 성분을 함유하는 안정성 분말, 과립, 속용성 정제 또는 펠렛의 형태로 화합물을 포함하는 하나 이상의 단위 용량 형태를 함유할 수 있는 FDA 승인 키트(kit)와 같은 팩 또는 디스펜서 장치(dispenser device)로 제공될 수 있다. 당해 팩은, 예를 들면, 블리스터 팩(blister pack)과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 또한, 팩은 금속 플라스틱 호일로 밀봉된, 즉시 사용하는 가용성 생물분해성 주머니로 이루어질 수 있다. 당해 팩 또는 디스펜서 장치는 투여용 지시사항을 수반할 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 약제의 제조, 사용 또는 판매를 관장하는 정부 기관에 의해 지시된 형태로 용기에 부착된 통지서(notice)를 수반할 수 있으며, 당해 통지서는 사람 또는 동물 투여용 조성물의 형태에 관한 당해 기관의 승인을 반영한다. 이러한 통지서는, 예를 들면, 처방 약물 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 미국 식품 의약청이 승인한 표지일 수 있다. 상용성의 약제학적 담체 중에 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 또한 제조하여, 적합한 용기내에 두고, 지시된 상태의 치료를 위해 표지할 수 있다. 따라서, 키트는 이를 필요로 하는 대상체에서 세균 감염 또는 다른 질환의 치료 또는 예방과 관련지어 사용할 수 있으며, 충분한 양의 본원에 기재된 조성물, 및 당해 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 제공된 음료수 내로 도입하기 위한 지시사항을 포함한다. 하나의 특정 양태에서, 키트는 약 20 wt% 내지 약 60 wt%의 플로르페니콜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약 0.5 wt% 내지 약 5.0 wt%의 수용성 결합제, 및 약 40 wt% 내지 약 80 wt%의 충전제를 포함하는 가용성 고체 용량형을 기본으로 한 플로르페니콜 조성물, 물 중의 가용성 고체 용량형을 기본으로 한 플로르페니콜 조성물을 용해시키기 위한 지시사항, 및 임의로 플로르페니콜을 함유한 물로 동물을 치료하기 위한 지시사항으로 동물을 치료하기 위해 사용된다.

본 발명의 과립을 제조하는 예시적인 방법은 플로르페니콜 및 바람직한 첨가제, 예를 들면, 락토오스를 건조 블렌딩시킨 후, 정제수 중의 PVP30 용액으로 습윤 과립화를 달성함으로써 성취할 수 있다. 이후에, 과립을 대략 50℃의 오븐에서 약 3시간 동안 건조시킨다. 이후, 과립을 제분하고, 입자가 30 메쉬 이하로 될 때까지 스테인레스 스크린을 사용하여 스크리닝(screening)한다.

본 발명의 블렌딩된 분말을 제조하는 예시적인 방법은 플로르페니콜 및 바람직한 희석제를, 입자가 30 메쉬 이하로 될 때까지 스테인레스 스크린을 통하여 스크리닝한 다음, 두 성분을 무수 블렌딩함으로써 달성할 수 있다.

당해 분야의 숙련가들은, 기타 전달 시스템, 예를 들면, 압축 정제, 펠렛 등이, 불필요한 실험 없이 당해 분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있음을 인식할 것이다.

신속한 용해도 속도 프로파일로 음료수에 직접 가할 수 있는 가용성 고체 용량형을 기본으로 한 생성물을 개발하는 경우 당해 분야의 이용자들에게 수개의 이점을 제공할 것이다. 예를 들면, 가용성 고체 용량형 제형은 고용적의 유기 용매와 관련된 처리/저장 문제점들을 극복하고, 액체 제품으로 발생할 수 있는 안정성의 문제를 실질적으로 제거하며, 높은 수준의 유기 용매와 관련된 기호성 문제를 향상시킬 것이다. 또한, 음료수 중에 직접 첨가하기 위한 당해 제형은 이들이 다수의 동물에게 제품을 투여하는데 용이하기 때문에 상당한 이점을 나타낸다.

실시예

다음의 실시예는 본 발명의 특정 양태를 설명하기 위해 제공되며, 이는 무엇이든지 간에 어떠한 방식으로도 이의 범위를 제한하는 것으로 의도되거나 간주되는 것은 아니다.

상이한 제형의 용해도 프로파일을 측정하기 위해, 패들 교반기를 갖는 USP 장치 2를 사용하여 50 rpm에서 용해를 수행하였다. 용해 매질은 25℃의 온도에서 유지된 밀리-큐 물(Milli-Q water)이었다. 제형을 정확한 양으로 직접 물에 가하여 플로르페니콜의 최종 농도를 0.1 mg/mL로 달성하였다. 생성한 용액의 분취량을 버린 다음, UV-VIS 분광광도법 또는 HPLC(후자는 플로르페니콜의 부형제 분배 또는 분해를 배제하기 위함) 중의 하나를 사용하여 분석하였다. HPLC 분석을 위해, 유기/수성 이동상이, C18, 역상 칼럼 상에서의 분리를 위해 사용되었다. UV 흡수 분광법으로 검출을 수행하였다. 분석물의 명목 농도에서 제조된 외부 참조 기준에 대해 용해된 비율(%)을 계산하였다.

실시예 1

순수한 플로르페니콜을, 제형의 유효성을 평가하기 위한 비교측정으로서 분석하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 순수한 플로르페니콜은 15분 내에는 약 25%만 용해되었고, 60분 내에는 약 43%만 용해되었다.

본 발명의 실시예로서, 3 wt% PVP30 및 47 wt% 락토오스를 사용한 가용성 과립으로서 제형화된 플로르페니콜이 제조되었다. 플로르페니콜 및 락토오스는 무수 블렌딩된 다음, 정제수에서 PVP30 용액으로 습윤 과립화가 달성되었다. 과립을 50℃의 오븐에서 3시간 동안 건조시켰다. 과립을 분쇄한 다음, 과립이 30 메쉬 이하로 될 때까지 스테인레스 스크린을 사용하여 스크리닝하였다. 도 1은 본 발명의 조성물의 플로르페니콜이 15분 내에는 적어도 80% 용해되고, 30분 내에는 약 100% 용해되었음을 입증한다.

또한, 비교 목적을 위해서, 플로르페니콜을 PVP를 사용하지 않고 락토오스로 무수 블렌딩시켰다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 비교 조성물의 플로르페니콜은 초기 15분 내에 약 35%가 용해되었고, 60분 내에 약 100%가 용해되었다.

본 발명에 따르면, 수용성 결합제를 포함하는 본 발명의 제형의 조성물은 플로르페니콜의 용해 속도를 증가시켰고, 물에 가한 지 15분 내에, 실질적으로 완전한 용해가 이루어졌다.

실시예 2

PVP30을 분석하여 활성 성분인 플로르페니콜에 대한 용해도 증진제로서 작용하는 PVP30의 역할을 측정하였다. 플로르페니콜에 대한 용해도 속도 프로파일을, 다양한 비율의 PVP30의 존재하에 측정하였다. 도 2, 3 및 4에서, 약물 플로르페니콜의 용해도는 상이한 시간으로 상이한 제형에서 다양한 비율의 PVP30에 대해 기록되어 있다. 이들 도면에 기재된 모든 제형을 실시예 1에 기재된 동일한 방식으로 가용성 과립으로서 제조하였다.

도 2, 3 및 4에 나타낸 바와 같이, 3, 5 및 15분 후, 용액 중의 플로르페니콜의 비율은, PVP 30이 조성물의 약 3.0 wt%의 양으로 존재하는 경우 최대이었다. 추가로 관찰한 결과, 3, 5 및 15분 후, 용액 중의 플로르페니콜의 비율은 PVP 30이 조성물의 약 2.0 wt% 내지 약 3.5 wt%의 양으로 존재하는 경우 최대이었던 것으로 나타났다.

실시예 3

바람직한 용해도 속도 프로파일 증진제로서 PVP의 역할은 상이한 수용성 결합제와 PVP를 비교함으로써 입증되었다.

도 5에 나타낸 바와 같이, 샘플 1은 50% w/w 플로르페니콜, 47% w/w 락토오스 및 3% w/w PVP30을 함유하는 결합제 용액으로 제형화된 과립에 대한 용해도 속도 프로파일을 나타낸다. 샘플 2는 50 wt% 플로르페니콜, 45 wt% 락토오스, 및 5 wt% 슈크로스를 함유하는 결합제 용액으로 제형화된 과립에 대한 용해도 속도 프로파일을 나타낸다. 샘플 3은 50 wt% 플로르페니콜, 47 wt% 락토오스, 및 3 wt% 카보폴 940을 함유하는 결합제 용액으로 제형화된 과립에 대한 용해도 속도 프로파일을 나타낸다. 샘플 4는 50 wt% 플로르페니콜, 47 wt% 락토오스, 및 3 wt% 하이드록시프로필-셀룰로스를 함유하는 결합제 용액으로 제형화된 과립에 대한 용해도 속도 프로파일을 나타낸다. 샘플 5는 순수한 플로르페니콜에 대한 용해도 속도 프로파일을 나타낸다. 샘플의 조성물이 아래 요약되어 있다.

조성물 (% w/w)
	FFC	PVP30	락토오스	슈크로스	카보폴 940	HPMC
샘플 1	50	3	47	-	-	-
샘플 2	50	-	45	5	-	-
샘플 3	50	-	47	-	3	-
샘플 4	50	-	47	-	-	3
샘플 5	100	-	-	-	-	-

도 5는 바람직한 수용성 결합제 PVP를 갖는 샘플 1의 조성물이 샘플 2, 3, 4 및 5의 조성물과 비교하여, 플로르페니콜이 물 속에 용해되는데 필요한 시간을 감소시킴을 입증한다. 또한, 도 5는 본 발명의 범위 내의 수용성 결합제를 갖는 샘플 2, 3, 및 4의 조성물이 또한, 플로르페니콜이 물 속에 용해되는데 필요한 시간을 감소시킬지라도, 이 시간이 바람직한 수용성 결합제 PVP가 사용되는 경우보다 더 길다는 것을 입증한다.

실시예 4

PVP30을 분석하여 계면활성제로서 트윈 80의 존재하에 활성 성분인 플로르페니콜에 대한 용해도 증진제로서 작용하는 PVP30의 역할을 측정하였다.

실시예 4는 실시예 1에 기재된 동일한 방식에서 PVP30 결합제 용액에 트윈 80을 가하여 가용성 과립으로서 제조하였다. 당해 제형의 용해도를 연구한 결과, 플로르페니콜 100%가 15분 내에 용해되는 것으로 입증되었다.

본 발명의 특정한 현재 바람직한 양태가 본원에 기재되어 있을지라도, 기재된 양태의 변형 및 변화가 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이다.

따라서, 본 발명은 단지 첨부된 청구의 범위 및 적용가능한 법칙에 의해 요구되는 정도로 제한되는 것으로 의도된다.

Claims

a) i) 약 20 wt% 내지 약 60 wt%의 플로르페니콜(florfenicol) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
ii) 약 0.5 wt% 내지 약 5.0 wt%의 수용성 결합제, 및
iii) 약 40 wt% 내지 약 80 wt%의 충전제를 포함하는, 가용성 고체 용량형을 기본으로 한 플로르페니콜 조성물을 제공하는 단계;
b) 단계 a)의 조성물을 물에 용해시키는 단계; 및
c) 플로르페니콜을 함유하는 물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 플로르페니콜을 사용하여 동물을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 동물이 돼지, 가금류 또는 소인 방법.
제1항에 있어서, 플로르페니콜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 조성물의 약 25 wt% 내지 약 50 wt%인 방법.
제3항에 있어서, 플로르페니콜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 조성물의 약 45 wt% 내지 약 50 wt%인 방법.
제1항에 있어서, 수용성 결합제가 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 K30, 슈크로스, 카복시 폴리메틸렌, 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 또는 이들의 혼합물인 방법.
제1항에 있어서, 수용성 결합제의 양이 조성물의 약 2.5 wt% 내지 약 3.5 wt%인 방법.
제6항에 있어서, 수용성 결합제의 양이 조성물의 약 2.5 wt% 내지 약 3.0 wt%인 방법.
제1항에 있어서, 충전제가 락토스, 슈크로스, 만니톨, 소르비톨, 탄산칼슘 및/또는 이들의 혼합물인 방법.
제1항에 있어서, 충전제가 조성물의 약 50 wt% 내지 약 75 wt%인 방법.
제9항에 있어서, 충전제가 조성물의 약 65 wt% 내지 약 70 wt%인 방법.
제1항에 있어서, 조성물이 계면활성제를 추가로 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 계면활성제가 트윈 80(Tween 80), 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물인 방법.
제11항에 있어서, 계면활성제의 양이 조성물의 약 0 wt% 내지 약 10 wt%인 방법.
제13항에 있어서, 계면활성제의 양이 조성물의 약 1 wt% 내지 약 5 wt%인 방법.
제14항에 있어서, 계면활성제의 양이 조성물의 약 1 wt% 내지 약 3.5 wt%인 방법.
제1항에 있어서, 조성물이 습윤제를 추가로 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 습윤제가 포비돈, 카보폴, 나트륨 도데실 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물인 방법.
제16항에 있어서, 습윤제의 양이 조성물의 약 0 wt% 내지 약 10 wt%인 방법.
제18항에 있어서, 습윤제의 양이 조성물의 약 1 wt% 내지 약 5 wt%인 방법.
제19항에 있어서, 습윤제의 양이 조성물의 약 1 wt% 내지 약 3.5 wt%인 방법.
제1항에 있어서, 조성물이 보존제를 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 물 중의 플로르페니콜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도가 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL인 방법.
제22항에 있어서, 물 중의 플로르페니콜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도가 약 0.01 mg/mL ± 약 0.09 mg/mL인 방법.
제5항에 있어서, 수용성 결합제가 약 25 내지 약 35의 K 값을 갖는 폴리비닐피롤리돈인 방법.
제1항에 있어서, 가용성 고체 용량형을 기본으로 한 플로르페니콜 조성물이, 물과 혼합하기 전에,
a) 약 25 wt% 내지 약 50 wt%의 플로르페니콜;
b) 약 2.5 wt% 내지 약 3.5 wt%의 폴리비닐피롤리돈; 및
c) 약 50 wt% 내지 약 75 wt%의 락토오스를 포함하고, 혼합 후 물 중의 플로르페니콜의 농도가 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL인 방법.
제1항에 있어서, 가용성 고체 용량형을 기본으로 한 플로르페니콜 조성물이, 물과 혼합하기 전에,
a) 약 45 wt% 내지 약 50 wt%의 플로르페니콜;
b) 약 2.5 wt% 내지 약 3.0 wt%의 폴리비닐피롤리돈; 및
c) 약 65 wt% 내지 약 70 wt%의 락토오스를 포함하고, 혼합 후 물 중의 플로르페니콜의 농도가 약 0.01 mg/mL ± 약 0.09 mg/mL인 방법.
제1항의 가용성 고체 용량형을 기본으로 한 플로르페니콜 조성물, 가용성 고체 용량형을 기본으로 한 플로르페니콜을 물에 용해시키기 위한 지시사항, 및 임의로 플로르페니콜을 함유하는 물로 동물을 치료하기 위한 지시사항을 포함하는, 플로르페니콜을 사용하여 동물을 치료하기 위한 키트(kit).
약 20 wt% 내지 약 60 wt%의 플로르페니콜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약 0.5 wt% 내지 약 5.0 wt%의 수용성 결합제, 및 약 40 wt% 내지 약 80 wt%의 충전제를 포함하는 가용성 고체 용량형을 기본으로 한 플로르페니콜 조성물을, 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.09 mg/mL의 플로르페니콜 농도를 제공하기 위한 충분한 양의 물에 용해시키고, 플로르페니콜을 함유하는 물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함을 포함하여, 플로르페니콜을 사용하여 동물을 치료하는 방법.