CN1164265C

CN1164265C - 酒石酸托特罗定的缓控释制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN1164265C
Application number: CNB021125120A
Authority: CN
Inventors: 曹德善; 刘正和
Original assignee: MEIRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd NANJING
Current assignee: MEIRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd NANJING
Priority date: 2002-01-09
Filing date: 2002-01-09
Publication date: 2004-09-01
Anticipated expiration: 2022-01-09
Also published as: CN1372923A

Abstract

本发明公开了一种治疗膀胱疾病的酒石酸托特罗定缓控释药物组合物及其制备方法，将酒石酸托特罗定、C₃～C₂₀脂肪族羧酸或糖醇、纤维素及其衍生物、糊精和聚维酮混匀，制粒或压片，制得酒石酸托特罗定缓控释制剂，其能保持24小时的有效控释，并且具有重现性的释放度，工艺简单，操作简易，生产成本小。

Description

酒石酸托特罗定的缓控释制剂及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种用于减少每日服用次数、降低副作用、控制药物释放的制剂及其制备方法，具体指患者一日仅需服用一次的酒石酸托特罗定缓控释制剂及其制备方法。

发明背景

酒石酸托特罗定为改良的毒蕈碱受体拮抗剂，是一种疗效较好的治疗不稳定性或活动过度性膀胱的药物。酒石酸托特罗定普通片已有市售。酒石酸托特罗定普通片需要每日服用2次，而且其副作用如口干反应明显。为了减轻酒石酸托特罗定的副作用，瑞典法玛西雅和厄普约翰公司研制了酒石酸托特罗定的控释给药制剂。该专利申请的配方中除药物化合物托特罗定外，主要为多糖或二氧化硅制成的核芯、水溶性聚合物、水不溶性聚合物以及水溶性聚合物与水不溶性聚合物结合组成的聚合物。其中三种聚合物具体使用的是Surelease和Hypromellose 5cP。前者是椰子油增塑的乙基纤维素，后者是羟丙基甲基纤维素。其公开的产品制备方法是将糖球置于流体床中，依次使用上述三种聚合物组成的包封液，分别将糖球包裹三层。其中第二层包封液中混合酒石酸托特罗定(参见CN1287484A)。前述瑞典法玛西雅和厄普约翰公司的酒石酸托特罗定的控释给药制剂，其控释机理是利用膜控。膜控缓释制剂是依赖于膜来控制释放速率，由于食糜易阻塞膜孔隙，不利于水渗入后药物的释放，而且膜的厚度及膜孔的大小，亦影响药物的释放。另外法玛西雅和厄普约翰公司的控释制剂是利用膜控小球，其表面积较大，药物的释放量亦不易控制。

发明内容

本发明要解决的技术问题是研究利用国内生产的辅料制备酒石酸托特罗定的缓控释给药制剂的配方，以及进行规模生产的制备工艺。该工艺不但要更简单，操作简易可行，生产的周期短，而且容易保证产品的质量，同时生产成本也较小。

酒石酸托特罗定在水中略溶，为了使有效血药浓度能维持较长时间以达到较好的治疗目的，本发明研制成酒石酸托特罗定缓释片。目前国内常用的缓释材料较多，如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂IV号等。

本发明以每片含酒石酸托特罗定4mg，采用正交优化设计，用上述缓控释材料中的一种或数种以及不同规格、不同用量组方，进行体外释放度试验，发现如下缓控释制剂的配方和制备方法较为合适。

一种治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物，其特征在于主要由下列成份组成：酒石酸托特罗定，C3～C20脂肪族羧酸或糖醇，纤维素及其衍生物，糊精、淀粉或羧甲基淀粉，聚维酮(即聚乙酰吡咯烷酮，简称PVP)。

一种治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物，是将主要成份酒石酸托特罗定1份，C3～C20脂肪族羧酸和/或糖醇2-50份，羟丙甲纤维素K4MCR、羟丙甲纤维素K15MCR或/和羟丙甲纤维素K100MCR1-100份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉2-50份，聚维酮1-50份，可以加润滑剂0.1-5份混合而成。

所述润滑剂为滑石粉和硬脂酸镁。

上面所述的C3～C20脂肪族羧酸可以是酒石酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、谷氨酸、马来酸、扁桃酸、酒石酸或/和柠檬酸。糖醇是甘露醇、木糖醇、乳糖或蔗糖。

本发明治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物，其主要成份配比为：酒石酸托特罗定1份，甘露醇或柠檬酸2-50份，羟丙甲基纤维素K4～100MCR 1-100份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉2-50份，聚维酮1-50份，硬脂酸镁0.1-5份。

本发明治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物，其主要成份较好的配比为：酒石酸托特罗定1份，甘露醇或柠檬酸2-30份，羟丙甲基纤维素K4～100MCR 10-50份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉10-40份，聚维酮5-30份，硬脂酸镁0.1-3份。本发明治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物，其主要成份更为理想的配比为：酒石酸托特罗定1份，甘露醇或柠檬酸5-20份，羟丙甲基纤维素K4～100MCR 5-20份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉20-30份，聚维酮8-10份，硬脂酸镁0.1-1份；其主要成份配比还可以是：酒石酸托特罗定1份，甘露醇10-15份，羟丙甲基纤维素K4 MCR 10-20份，糊精15-25份，聚维酮8-9份，硬脂酸镁0.5-1份。上述治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物，其特征在于可以制成颗粒剂、片剂、丸剂或胶囊剂，其释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％，；6小时内释放药量为标示量的45～75％；8小时内释放药量大于标示量的75％。

本发明还包括治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物的制备方法，其特征在于将酒石酸托特罗定与C3～C20脂肪族羧酸或糖醇，纤维素及其衍生物，糊精、淀粉或羧甲基淀粉，聚维酮混合。

酒石酸托特罗定的控释制剂处方筛选释放度测定方法依照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第三法)，以蒸溜水100ml为溶出介质，采用浆板法，转速为每分钟50转，依法操作。测试结果证明本发明酒石酸托特罗定的控释制剂的缓释效果好，更易制粒，可压性、外观、重现性均佳。

例如：酒石酸托特罗定的缓控释制剂VII、VIII号处方，见表1，其相应的释放度测定结果见表2。

表1：酒石酸托特罗定的缓控释制剂处方(1000片量)

配方处方VII 处方VIII

酒石酸托特罗定 4.0g 4.0g

甘露醇 20.0g 40.0g

羟丙甲纤维素 80.0g(K4MCR) 80.0g(K4MCR)

糊精 150.0g 150.0g

粘合剂 20gEIV 20gPVP

上述配方中，均加了适量润滑剂硬脂酸镁。

表2：酒石酸托特罗定的缓控释制剂处方释放度测定数据

处方 VII VIII

时间释放度 (％)

2h 27.3±1.90 20.9±4.10

6h 49.3±2.35 55.1±13.2

12h 72.3±5.51 80.5±10.1

再如：缓释制剂处方1、处方2、处方3见表3，释放度测定结果见表4。

酒石酸托特罗定的控释制剂处方释放度测定方法依照释放度测定法(中国药典20002000年版二部附录XD第三法)，以蒸溜水100ml为溶出介质，采用浆板法，转速为每分钟50转，依法操作。

表3：酒石酸托特罗定的缓控释制剂

处方1 处方2 处方3

酒石酸托特罗定 4.0g 4.0g 4.0g

甘露醇 40.0g 40.0g 40.0g

羟丙甲纤维素 80.0g(K15MCR) 80.0g(K15MCR) 90.0g(K4MCR)

糊精 50.0g 50.0g 150.0g

淀粉 100.0g 100.0g 0

粘合剂 20g EIV 20g PVP 20g PVP

上述配方中均加了适量润滑剂硬脂酸镁。

表4：酒石酸托特罗定的缓控释制剂处方释放度测定数据

处方 1 2 3

时间释放度(％)

2h 18.8±0.64 17.2±2.15 20.5±1.92

6h 35.1±1.61 34.2±2.52 52.4±6.62

12h 39.5±1.80 55.3±2.25 83.0±2.57

本研究采用高粘度亲水性高分子材料，如羟丙甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠等，吸水膨胀形成凝胶。该凝胶能缓慢溶解于体液，并粘附在胃肠道壁。不但延缓药物在体内的滞留时间，而且控制酒石酸托特罗定的释放，使血药浓度波动小，更平稳，半衰期延长，使有效浓度维持更长时间，更具长效性，从而减少了用药的剂量和次数。因此本品研制成缓释制剂，能够延长药物在体内的滞留时间，控制药物的释放，减小服药次数，降低毒副作用，提高疗效。尤其是对于口服给药的门诊病人，每天服药1次，能24小时保持有效的血药浓度，并且具有最佳的生物利用度。

本发明提供的控释药物组合物，该组合物中酒石酸托特罗定药物在通过胃肠道时能持续释放，不会产生因食糜阻塞膜孔隙所导致的药物释放不全，而且药物成份的释放表速率容易控制。同时本发明的制备方法与瑞典法玛西雅和厄普约翰公司的酒石酸托特罗定的控释给药制剂(CN1287484A)专利申请中的制备方法相比，工艺更简单，操作简易可行，容易保证产品的质量，生产成本亦小，生产的周期短，经济效益好。

本发明提供了一天服用一次的药物的给药方案，该组合物中至少有酒石酸托特罗定药物，对于需要的病人来说，该控释制剂适于口服。该药物可被制成片剂、颗粒剂、丸剂、栓剂或用于填充胶囊。该药物组合物可以被包衣，例如为了掩盖一种苦味制剂，包衣材料并不特别为药物释放的控制和改进而设计。优选该药物组合物片剂形式。该药物组合物也可以上着色剂。

具体实施方式

实验原料来源及规格：

酒石酸托特罗定：符合部颁标准，南京第二制药厂生产；

甘露醇：符合中国药典2000年版标准；

羟丙甲纤维素：符合中国药典2000版标准，由英国COLORCOR公司提供；

糊精：符合中国药典2000版标准，由浙江菱湖淀粉厂提供；

聚乙酰吡咯烷酮(PVP)：符合中国药典2000版标准；

硬脂酸镁：符合中国药典2000版标准。

实施例1

每1000片酒石酸托特罗定的控释制剂含下列物质：

酒石酸托特罗定 4g

甘露醇 20g

羟丙甲纤微素(K4MCR) 30g

糊精 80g

PVP 40g

硬脂酸镁 2g

粘合剂的配制，精密称取PVP，用95％乙醇配制成溶液，备用。

片芯的制备

取酒石酸托特罗定与甘露醇、羟丙甲纤微素、糊精过80目筛充分混匀，加入PVP适量，按常规制成干湿适中的软材，过20目筛，制粒，50℃烘干30-40分钟，20目整粒，加入硬脂酸镁充分混匀，压片即得。

取上述素片置糖衣锅内，锅转速每分钟10～20转，锅内温度为40～50℃，不间断喷包衣液至素片上均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。包衣液为欧巴代(Opdry)60克与1000ml80％的乙醇混合，搅拌成粘稠状液体应用。

酒石酸托特罗定的控释制剂释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％，即0.8～2mg；6小时内释放药量为标示量的45～75％，即1.8～3mg；8小时内释放药量大于标示量的75％，即大于3mg。

本发明含4mg酒石酸托特罗定缓制剂的生物利用度达到了可接受的标准，其曲线下面积AUC0-24相当于酒石酸托特罗定普通片的曲线下面积的1±20％，酒石酸托特罗定的24小时血浆浓度范围与一日服用两次酒石酸托特罗定4mg普通片时相似。

实施例2：

每1000片酒石酸托特罗定的控释制剂含下列物质：

酒石酸托特罗定 4g

甘露醇 40g

羟丙甲纤微素(K4MCR) 40g

糊精 100g

PVP 40g

硬脂酸镁 2.3g

按上述处方取酒石酸托特罗定与甘露醇、羟丙甲纤维素、糊精等充分混匀，过80目筛，加入PVP，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，50℃烘干30-40分钟，20目整粒，加入硬脂酸镁充分混匀，压片、包衣即得。

实施例3：

每1000片酒石酸托特罗定的控释制剂含下列物质：

酒石酸托特罗定 4g

甘露醇 80g

羟丙甲纤微素 80g

糊精 100g

PVP 300g

硬脂酸镁 3.6g

按上述处方取酒石酸托特罗定与甘露醇、羟丙甲纤维素(K4MCR)、PVP、糊精充分混匀，过80目筛，加入PVP，制成干湿适中的软材，20目筛制粒，50℃烘干30-40分钟，20目整粒，加入硬脂酸镁充分混匀，压片、包衣即得。

Claims

1、一种治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物，其特征在于：将主要成份酒石酸托特罗定1份，C3～C20脂肪族羧酸和/或糖醇2-50份，羟丙甲纤维素K4MCR、羟丙甲纤维素K15MCR或/和羟丙甲纤维素K100MCR1-100份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉2-50份，聚维酮1-50份，可以加润滑剂0.1-5份混合而成。

2、根据权利要求1治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物，其特征在于：润滑剂为滑石粉和硬脂酸镁。

3、根据权利要求1治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物，其特征在于：所述C₃～C₂₀脂肪族羧酸是酒石酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、谷氨酸、马来酸、扁桃酸或/和柠檬酸。

4、根据权利要求1治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物，其特征在于：所述糖醇是甘露醇、木糖醇、乳糖或蔗糖。

5、根据权利要求1-4中任一项治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物，其特征在于主要成份配比为：酒石酸托特罗定1份，甘露醇或柠檬酸2-50份，羟丙甲基纤维素K4 MCR或羟丙甲纤维素K15MCR 1-100份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉2-50份，聚维酮1-50份，硬脂酸镁0.1-5份。

6、根据权利要求5治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物，其特征在于主要成份配比为：酒石酸托特罗定1份，甘露醇或柠檬酸2-30份，羟丙甲基纤维素K4MCR 10-50份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉10-40份，聚维酮5-30份，硬脂酸镁0.1-3份。

7、根据权利要求6治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物，其特征在于主要成份配比为：酒石酸托特罗定1份，甘露醇或柠檬酸5-20份，羟丙甲基纤维素K4MCR 5-20份，糊精、淀粉或羧甲基淀粉20-30份，聚维酮8-10份，硬脂酸镁0.1-1份。

8、根据权利要求6治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物，其特征在于主要成份配比为：酒石酸托特罗定1份，甘露醇10-15份，羟丙甲基纤维素K4 MCR 10-20份，糊精15-25份，聚维酮8-9份，硬脂酸镁0.5-1份。

9、根据权利要求1治疗膀胱疾病的缓控释药物组合物，其特征在于可以制成颗粒剂、片剂、丸剂或胶囊剂，其释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％；6小时内释放药量为标示量的45～75％；8小时内释放药量大于标示量的75％。