CN1198814C - 一种新的盐 - Google Patents

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Abstract

一种新的(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的酒石酸氢盐，尤其是其(2R，3R)酒石酸盐，特别是(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐的一水合物，制备所述酒石酸盐的方法、这种盐在药物中的应用、这种盐在制备药物制剂中的用途和给需要治疗CNS失调的患者使用该酒石酸盐治疗CNS失调的方法。

Description

一种新的盐
发明领域
本发明涉及一种新的盐，即(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的酒石酸氢盐，尤其是(2R，3R)形式的酒石酸盐，特别是其一水合物。本发明还涉及制备这种盐的方法、这种盐在制备药物制剂中的用途、这种盐在药物中的用途和使用这种盐，特别是其一水合物的形式，进行治疗的方法。
发明背景
在WO 95/11891中描述了化合物(R)-5-氨甲酰基-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，也可命名为(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺，和其药用可接受的盐。
所公开的(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的盐酸盐是吸湿性的，因此在制备和储存期间实际上是不稳定的。
发明公开
现在已经惊奇地发现，(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的酒石酸氢盐，尤其是(2R，3R)形式的酒石酸盐，以无水的形式或作为半水合物或一水合物，在储存期间比所述化合物的盐酸盐实际上更稳定，因为该化合物的酒石酸盐形式不象该化合物的盐酸盐那样倾向于吸收水分。这种吸水性在储存期间和制备例如固体药物剂型例如片剂和硬胶囊期间也是一个问题。
无水酒石酸盐的好的溶解度和溶解性在酒石酸盐一水合物、特别是(2R，3R)酒石酸盐一水合物情况下更为显著。水紧紧地结合在晶格里，甚至加热到最高70℃也不会释放。这个温度远远高于在片剂和硬胶囊的制备中通常使用的加工温度，例如在造粒过程中。
从例如口服药物的输送角度而言，无水酒石酸盐的好的溶解度和溶解性与在常规湿度条件下低的吸湿性一起使得一水合物形式是最合适的酒石酸盐形式，从确保优质的立场来看，(2R，3R)酒石酸盐一水合物特别适合。
因此，(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐的一水合物已经令人惊奇地表现出在通常湿度条件下实际稳定并适于长期储存，并且其在不同的固体药用剂型的制备中更容易加工。
因此，本发明涉及(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的酒石酸氢盐，尤其是(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐，更尤其是(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐一水合物。
本发明包括(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺酒石酸氢盐，其为(2R，3R)酒石酸盐形式、(2S，3S)酒石酸盐形式和(2R，3S)酒石酸盐形式。
本发明的盐可用作选择性5-HT1A受体的拮抗剂，治疗CNS失调和相关的医学上的障碍。这类失调的例子是抑郁症、焦虑、强迫观念与行为的失调(OCD)、厌食、食欲过盛、老年性痴呆、偏头痛、中风、早老性痴呆、认知失调、精神分裂症、特别是精神分裂症中的认知机能障碍、睡眠障碍、尿失禁、经前期综合症、高血压和疼痛。这类医学上的障碍的例子是热调节障碍、性障碍、心血管系统障碍和肠胃系统障碍。
新的(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的酒石酸氢盐，尤其是(2R，3R)形式的酒石酸盐，特别是所述酒石酸盐的一水合物，优选以实质上(substantially)是晶体的形式存在，可配制成各种剂型，用于口服、非肠道给药、直肠给药和其它的用药方式。
制剂的例子是片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊(例如硬胶囊)、水溶液和悬浮液。
通常活性组分构成制剂的0.0001-99％重量，更优选0.001-30％重量。
为了制备含有本发明活性组分的口服剂型单位形式的药用制剂，可将活性组分与固体赋形剂例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、诸如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉的淀粉、纤维素衍生物、诸如明胶或聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂和润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰延胡索酸钠盐、聚乙二醇、蜡、石蜡油等混合，然后压成片剂。活性组分可与赋形剂一起制粒，使用粘合剂的水溶液或有机溶液，然后在压片前干燥并过筛。
如果需要包衣片，如上所述制备的芯可用浓糖溶液包衣，该糖溶液可含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石、二氧化钛等。或者，片剂可用本领域技术人员已知的聚合物包衣，该聚合物溶于易挥发性有机溶剂或有机溶剂的混合物。在这些包衣剂中可加入染料，以易于区别含有不同剂量活性组分的片剂。
为了制备硬胶囊，可将活性组分加工成颗粒，并可与上述用于片剂的赋形剂混合。
为了制备软胶囊，可将活性组分与例如植物油或聚乙二醇混合。
通过将活性组分溶解或悬浮在溶化的栓剂基质例如Witepsol中然后铸塑并冷却，可制备直肠给药的栓剂。
明胶直肠胶囊可含有与植物油或石蜡油混合的活性组分，可含有一些上述的聚合物和/或染料。
通过将本发明的活性化合物溶解在水中，用常规的缓冲剂例如柠檬酸、磷酸或其它类似的酸或其常规使用的盐、碳酸钠、碳酸氢盐或其它类似的盐、盐酸或氢氧化钠调节pH和离子强度，可制备用于非肠道或口服给药的水溶液。在非肠道给药溶液的情况下，用最后加热灭菌或例如灭菌过滤确保无菌。也可使用冻干，得到可重组的固体产物。
在治疗人时，本发明的盐的适合的每日剂量为每千克体重约0.001-100mg。
本发明的另一个方面是分别用于制备(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐、(2S，3S)酒石酸氢盐和(2R，3S)酒石酸氢盐、特别是其一水合物的特殊方法。
用于制备新的(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐、特别是其一水合物的方法包括下述连续步骤：
i)在适合的有机溶剂中溶解(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺，任选地通过加热，
ii)加入溶于适合的含水有机溶剂或非水有机溶剂中的(2R，3R)酒石酸，
iii)将得到的溶液保持冷却以结晶，
iv)如果在步骤ii)使用非水有机溶剂，则任选地在含水有机溶剂中重结晶，得到酒石酸盐一水合物。
通过在上述步骤ii)分别使用(2S，3S)酒石酸和(2R，3S)酒石酸制备相应的(2S，3S)酒石酸盐和(2R，3S)酒石酸盐化合物。
实施例1和2更详细地描述了该制备过程。
从用任何适当方法获得的(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐、(2S，3S)酒石酸氢盐和(2R，3S)酒石酸氢盐的无水形式或无水形式与半水合物的混合物开始，将所述酒石酸盐从适合的含水有机溶剂中重结晶，会得到本发明的一水合物。
用于溶解(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的适合的溶剂可以是有机溶剂，诸如四氢呋喃、乙醚、丙酮、乙醇、甲醇或其它醇类。
在结晶或重结晶中使用的适合的含水有机溶剂可以是醇类、腈类、酯类或酮类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或丙酮，优选丙酮。
实施例1
(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐
将(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(100毫克，0.31毫摩尔)通过加热溶于四氢呋喃(1毫升)，溶液用乙醚(25毫升)稀释。在该溶液中加入将55毫克(0.35毫摩尔)的(2R，3R)酒石酸溶解在四氢呋喃(1毫升)中并用乙醚(25毫升)稀释制得的(2R，3R)酒石酸的溶液。将得到的乳状溶液过滤，在冰箱中静置过夜。过滤固体，在真空炉中干燥，得到标题化合物的白色晶体142毫克(98％产率)。Mp 174-180℃(DSC).C22H29FN2O8的分析计算值：C，56.4；H，6.2；N，6.0。实验值：C，56.2；H，5.9；N，5.6。
实施例2
(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐一水合物
将(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2.0克，6.3毫摩尔)通过加热溶于四氢呋喃(5毫升)，溶液用乙醚(400毫升)稀释。在该溶液中加入将1.1克(6.9毫摩尔)(2R，3R)酒石酸溶解在四氢呋喃(15毫升)中并用乙醚(300毫升)稀释制得的(2R，3R)酒石酸的溶液。将得到的清澈溶液在冰箱中静置过周末。过滤得到的结晶固体，并在1.5％含水丙酮(400毫升)中重结晶，得到标题化合物的闪光晶体2.6克(85％产率)。Mp 174-180℃(DSC).C22H31FN2O9的分析计算值：C，54.3；H，6.4；N，5.8。实验值：C，54.4；H，6.3；N，5.6。
用于实施例1和2所得产物的分析测试方法
熔点(Mp)用差示扫描量热法(DSC)测定。
水含量的测定
a)热重量分析
进行的热重量分析测量表明实施例1获得的(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐具有初始重量损失0.997％w/w。实施例2获得的(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐一水合物有4.104％w/w的初始重量损失，与理论上一水合物的水含量非常符合。
b)X-射线衍射
用装备了石墨单频CuK(α)辐射和相称的闪烁计数器的单晶MACH3/CAD4射线仪(Enraf-Nonius，1994)收集X-射线强度数据。用直接法，SIR92(Altomare，Cascarano，Giacovazzo & Guagliardi，1992)求解结构并用满矩阵最小二乘方法，LSFM(Hansen & Coppens，1974)，在MolEN软件包(Straver & Schierbeck，1994)内精确化(refine)。各向异性地精确化所有非氢原子，而不包括在短的分子间接触中的氢原子由后期差值傅里叶法(late differenceFourier)固定，并提供各向同性的移动(displacement)参数Uiso＝0.06埃2。包括在氢键中的氢原子位置自由地精确化，并用固定的各向同性温度因子Uiso＝0.06埃2帮助，除了结晶水氢原子的参数使用的因子Uiso＝0.07埃2以外。
附图1表示(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺与(2R，3R)酒石酸部分和水分子关系的三维结构和绝对构型。
稳定性的确定
(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐的一水合物的水分吸附性与无水形式的(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐的水分吸附性以及其盐酸盐的水分吸附性比较，已被设定为各自产物的相对物理稳定性的量度。
分别用与IBM PC连接的VTI微量天平Model MB300W(VTICorporation，USA)进行水分吸附性分析、吸收和解吸。平衡范围内的相对湿度(RH)用露点分析仪监视。将约10毫克的物质在60℃干燥至恒重，然后在25℃逐步暴露在5-90％的RH下，步间隔为5％。也获得了解吸曲线。
附图2表示了(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的盐酸盐的水分吸附性曲线。如该附图所示，盐酸盐在高相对湿度下吸收水分的量非常显著。在85％相对湿度，盐酸盐吸收约20％w/w，表现出潮解。
附图2还表示了无水形式的(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐的水分吸附性曲线。如该附图所示，无水形式(无水物)易于吸收水分。在90％的RH，吸收约4.2％w/w。解吸曲线(曲线的上部)表明吸收的水分被牢固地结合，样品已经形成一水合物。
附图2表示了(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐一水合物的水分吸附性曲线。如该附图所示，一水合物在90％的RH仅吸收2.5％(w/w)。在约60％或以上的RH才记录到明显的水分吸收。解吸曲线表明水分吸收是可逆的。

Claims (13)

1.(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐。
2.(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)酒石酸氢盐一水合物。
3.根据权利要求1-2任一项的盐，呈实质上晶体的形式。
4.一种药物制剂，含有与适合的稀释剂、赋形剂或惰性载体混合的作为活性组分的权利要求1-3任一项的盐。
5.权利要求4的药物制剂，其为口服给药形式。
6.权利要求1-3任一项的盐在制备用于预防或治疗CNS失调和相关的医学障碍的药物中的应用。
7.根据权利要求6的制药应用，其中制备用于预防或治疗与5-HT1A受体的拮抗剂活性相关的CNS失调和医学障碍的药物。
8.根据权利要求7的制药应用，其中制备用于预防或治疗抑郁症的药物。
9.根据权利要求7的制药应用，其中制备用于预防或治疗焦虑的药物。
10.根据权利要求7的制药应用，其中制备用于预防或治疗尿失禁的药物。
11.制备权利要求1-3任一项定义的盐的方法，特征在于包括下述连续步骤：
i)在适合的溶剂中溶解(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺，任选地通过加热，
ii)分别加入溶于适合的含水有机溶剂或非水有机溶剂中的(2R，3R)-酒石酸，
iii)将得到的溶液保持冷却以结晶，
iv)如果在步骤ii)使用非水有机溶剂，则任选地在适当的含水有机溶剂中重结晶，得到权利要求2或3任一项定义的盐。
12.制备权利要求2-3任一项定义的盐的方法，特征在于在合适的含水有机溶剂中将(R)-3-N，N-双环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的(2R，3R)-酒石酸氢盐重结晶。
13.根据权利要求11或12任一项的方法，其中含水有机溶剂是含水丙酮。
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