CN1198615C - 可再现释放活性组分加替沙星或其可药用盐或水合物的口服药物剂型 - Google Patents

可再现释放活性组分加替沙星或其可药用盐或水合物的口服药物剂型 Download PDF

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Abstract

由gatifloxacin或其可药用盐或水合物和选自填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂及其混合物的辅料组成的口服给药多相结构固体药物剂型，其特征在于，内相包含活性组分gatifloxacin或其可药用盐或水合物和选自粘合剂、填充剂、崩解剂及其混合物的辅料，至少一个外相包含必需的至少一种崩解剂和选自至少一种润滑剂、任选的填充剂和/或任选的粘合剂的其它辅料，和制备所述固体药物剂型的方法。

Description

可再现释放活性组分加替沙星或 其可药用盐或水合物的口服药物剂型
本发明涉及具有可再现崩解时间和能可再现释放活性组分加替沙星(1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹啉-3-甲酸)或其可药用盐或水合物的口服药物剂型，及其制备方法。
固体不连续药物剂型例如片剂形式的制剂是通过压缩制得的。在医药领域中，片剂是最常见和最重要的固体药物剂型。可提及的实例有舌下片、吞咽片、口腔片、泡腾片、眼用片、速释片和包衣片。这些片剂是通过将细晶体状、粉状或粒状药物、通常与加入的辅料一起压缩而制得的。
对于片剂的制备，各活性组分的物理和化学特性是决定性的。可提及的活性组分的物理化学性质有活性组分的密度、晶型、表面结构、粒径、溶解度、流动性、吸湿性、以及质量水平。尤其是，活性组分的水分含量、粒径、晶型和溶解度对高质量药物片剂的制备过程有重要影响(D.Chulia，M.Deleuil；粉体技术和药物加工，1994)。
片剂是通过压缩粉末或颗粒而制得的。制粒是指将小颗粒粉末转化成较大聚结物。由颗粒制得的片剂通常比由粉末压制成的片剂具有更大的机械强度。这是由于颗粒的表面不平坦和粗糙、具有更大的接触面积从而提高了粘着力所致。对于湿法制粒，颗粒是在液体辅助下由原始粒子制得的。可选自水、醇和极性或非极性碳氢化合物的液体通常还包含粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、预凝胶化淀粉或羟丙基纤维素。
如果片剂由颗粒构成，则这种剂型是将内相和至少一个外相区别开来。内相主要包含活性组分和其它辅料。这部分是在湿或干操作中制粒的，并称为最终压制片的内相。在湿法制粒操作中，将确定量的液体加到各物质的混合物中，并把整个混合物制粒。外相的组分是辅料，包括粘合剂、崩解剂、润滑剂和/或填充剂。将这两个相混合，然后压制成固体药物剂型。
片剂的崩解时间和活性组分的相关释放是人体内生物利用度的重要指标。
片剂崩解度是用来表明确定剂型的测试方法。为了确定崩解度，将片剂置于装置中，该装置的主要部分通常是由刚性构架构成的，该刚性构架具有带穿孔底部，其中含有例如6个固定尺寸的圆柱形玻璃试管。每一试管可安装上具有特定孔口或V-形缺口的半透明塑料盘或可比材料制成的盘。试管通过可由塑料制成的上和下板保持垂直。在下面有一个筛孔尺寸为2mm的不锈钢线网。该装置依靠电动机以28-32次/分钟的速度上下均匀运动。该装置悬浮在包含适当液体的容器中。容器中液体的量应当为，在其运动最高点线网仍然浸泡在液面之下，在其运动最低点线网仍然在容器底部之上，并且试管的开口保持在液面之上。应当将液体保持在36-38℃。如果在定义时间期限(European Pharmacopoeia，Ph.Eur.)后发生崩解，则结果满足需要。可使用的液体介质的实例是在给定温度(EuropeanPharmacopoeia，Ph.Eur.)下的水或人工消化液。
活性组分释放测试是用于确定活性组分从固体口服药物剂型例如片剂或胶囊中溶解的速度，这是因为在胃肠道中只有溶解的药物才能被吸收。这些测试是在体外条件下，例如在水、pH为例如1.2的人工胃液、或pH为例如6.8的人工肠液中，在37℃、在定义时间内(European Pharmacopoeia，Ph.Eur.)进行的。使用叶片式搅拌器或旋转吊篮装置。二者都是由容器、搅拌器和恒温浴构成的。容器上覆盖有凸缘盖以防止测试液体蒸发。有一个取样孔，因此可在不同时间确定药物的浓度。
EP-B 0230295中描述了含有加替沙星或其可药用盐或水合物的固体药物剂型制剂。我们发现该已知片剂的可再现崩解时间和活性组分释放难以保证(参见表1，实施例1-4)，这些固体制剂的崩解时间在3分钟-600分钟之内变化。
本发明的目的是提供具有可再现崩解时间和活性组分释放、含有加替沙星或其可药用盐或水合物作为活性组分、并含有辅料的固体药物剂型，及其制备方法。
我们发现，对具有可再现崩解时间和活性组分释放、含有加替沙星(1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹啉-3-甲酸)或其可药用盐或水合物作为活性组分的药物剂型的需求，可通过本发明固体剂型而得到满足，其中本发明药物剂型是通过制粒制得的，并具有内相和至少一个外相。
本发明提供了用于口服给药的多相结构固体药物剂型，所述固体药物剂型是由内相和至少一个外相构成的，其中内相包含活性组分加替沙星(1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹啉-3-甲酸)或其可药用盐或水合物和选自填充剂、粘合剂、崩解剂及其混合物的辅料，外相包含必需的至少一种崩解剂和选自至少一种润滑剂、任选的填充剂和/或任选的粘合剂的其它辅料。
可提及的固体药物剂型的实例是丸剂、胶囊、片剂或包衣片剂。片剂是优选的固体药物剂型。
由活性组分加替沙星或其可药用盐或水合物和辅料制得的颗粒形成内相。用于内相的药物辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂及其混合物。
没有任何含有活性组分加替沙星或其可药用盐或水合物的已知固体制剂能在6分钟-30分钟时间内完全崩解、同时在此时间内释放80％以上活性组分。
按固体口服药物剂型的总重量计，加替沙星或其可药用盐或水合物所占的比例为20wt.％-80wt.％。按固体口服药物剂型的总重量计，加替沙星或其可药用盐或水合物所占的比例优选为50wt.％-80wt.％。
术语“填充剂”是指尤其是乳糖、淀粉、磷酸二钙、微晶纤维素、葡萄糖、甘露糖醇或它们的混合物。
可用的粘合剂是羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉胶浆或它们的混合物。
在本说明书中，所述崩解剂包括低度取代的羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、果胶、藻酸盐、表面活性剂或其混合物。选自微晶纤维素、羟丙基纤维素、低度取代的羟丙基纤维素、和它们的混合物的纤维素是特别优选的。
选自必需的至少一种崩解剂、至少一种润滑剂、任选的粘合剂和/或任选的填充剂的药物辅料用作外相组分。
可提及的在外相中使用的润滑剂的实例有硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、脂肪醇或其混合物。在外相中优选使用必需的至少一种崩解剂和选自至少一种润滑剂、任选的粘合剂和/或任选的填充剂的其它药物辅料。
本发明还提供了制备含有活性组分加替沙星或其可药用盐或水合物和选自粘合剂、润滑剂、填充剂和/或崩解剂的辅料的口服给药固体多相药物剂型的方法。内相由加替沙星或其可药用盐或水合物和选自粘合剂、填充剂和/或崩解剂及其混合物的辅料组成，按所用内相组分的总重量计，在20wt.％-80wt.％制粒液体存在下，在选自混合器和捏合机的混合装置中、以20-500rpm(转数/分钟)速度用0.5分钟-20分钟将内相组分转化成颗粒。然后将颗粒干燥，过筛，与用作至少一个外相的辅料混合，所述外相辅料由必需的至少一种崩解剂和选自至少一种润滑剂、任选的粘合剂和/或任选的填充剂的其它药物辅料组成，并且还没有在内相中共制粒，将所得混合物转化成固体药物剂型。片剂是优选的固体药物剂型。
在优选的方法中，对于固体药物剂型的内相，按所用内相组分的总重量计，制粒液体的比例为20wt.％-70wt.％，混合器速度为20-450rpm，所用制粒时间为0.5分钟-10分钟。
在优选的方法中，对于固体药物剂型的内相，按所用内相组分的总重量计，制粒液体的比例为20wt.％-60wt.％，混合器速度为20-400rpm，所用制粒时间为1分钟-7分钟。
通过本发明方法由颗粒制得的片剂的特征是，其包含至少3wt.％-最多20wt.％一个或多个外相，所述外相含有至少一种润滑剂、至少一种崩解剂、任选的粘合剂和/或任选的填充剂。5wt.％以上的比例是优选的。
所用混合装置选自混合器和捏合机。可提及的实例有犁型混合器或较小混合器和产自Lodige、Niro-Fielder或Baker-Perkins的捏合机。
如表1所示，参照实施例1-6的崩解时间在3分钟-10小时之间变化。与之相反，如表2所示，依据本发明的实施例7-14的崩解时间在6.5分钟-25分钟之间，这使得能保证可再现性和治疗可靠性。
                             表1
  实施例     硬度[N] 压缩产品的崩解时间[分钟]
    1     140-150        ～600.0
    2     140-150          3.0
    3     140-150          180.0
    4     140-150          6.0
    5     140-150          150.0
    6     140-150          146.0
实施例1-4的释放曲线具有非常不同的活性组分释放曲线图。对于实施例1和3的释放曲线，在第一个小时内仅释放了约50％的活性组分。相反，实施例2和4表现出了完全的活性组分释放，尽管压缩产品具有相同的配方和相同的组成。活性组分从已知组合物中释放的再现性不能保证，可能经过很长时间后在体内仅有低水平释放。
                       表2
  实施例     硬度[N] 压缩产品的崩解时间[分钟]
    7     140-150           6.5
    8     140-150           8.8
    9     140-150           7.5
    10     140-150           16.5
    11     140-150           9.5
    12     140-150           18.5
    13     140-150           20.5
    14     140-150           25.0
依据本发明的实施例7-14的药物剂型在6.5分钟-25分钟时间内完全崩解。当着眼于释放曲线图时，发现在前30分钟内释放了至少80％活性组分，60分钟后活性组分完全释放了。
在制药技术方面，本发明固体药物剂型保证了迄今为止不能重复再现的崩解时间和活性组分释放以及相关治疗可靠性的质量。
                       实施例
制粒是在Lodige FM5高速混合器中进行的，片剂是用Fette偏心压机压制而成的。每次的批量为800g。
缩写“min”表示分钟。
缩写“rpm”表示转数/分钟。
                   实施例1
将110.47g微晶纤维素和81g L-HPC(羟丙基纤维素)过0.8mm筛，然后将这两种物质与586.13g加替沙星(水分含量：7.87wt.％)在高速混合器中混合5分钟。用700ml羟丙基纤维素水溶液将该混合物在混合器中以385rpm的叶片转速制粒5分钟。然后将该潮湿颗粒过3mm筛，并在50℃干燥约17小时。将该干燥颗粒再次过筛后，加入16.20g硬脂酸镁，将该混合物压制成硬度为140-150N的片剂。
                   实施例2
将110.47g微晶纤维素和81g L-HPC过0.8mm筛，然后将这两种物质与586.13g加替沙星(水分含量：7.87wt.％)在高速混合器中混合5分钟。用500ml羟丙基纤维素水溶液将该混合物在混合器中以215rpm的叶片转速制粒1分钟。然后将该潮湿颗粒过3mm筛，并在50℃干燥约17小时。将该干燥颗粒再次过筛后，加入16.20g硬脂酸镁，将该混合物压制成硬度为140-150N的片剂。
                   实施例3
将110.47g微晶纤维素和81g L-HPC过0.8mm筛，然后将这两种物质与586.13g加替沙星(水分含量：7.87wt.％)在高速混合器中混合5分钟。用700ml羟丙基纤维素水溶液将该混合物在混合器中以215rpm的叶片转速制粒5分钟。然后将该潮湿颗粒过3mm筛，并在50℃干燥约17小时。将该干燥颗粒再次过筛后，加入16.20g硬脂酸镁，将该混合物压制成硬度为140-150N的片剂。
                   实施例4
将110.47g微晶纤维素和81g L-HPC过0.8mm筛，然后将这两种物质与586.13g加替沙星(水分含量：7.87wt.％)在高速混合器中混合5分钟。用500ml羟丙基纤维素水溶液将该混合物在混合器中以385rpm的叶片转速制粒1分钟。然后将该潮湿颗粒过3mm筛，并在50℃干燥约17小时。将该干燥颗粒再次过筛后，加入16.20g硬脂酸镁，将该混合物压制成硬度为140-150N的片剂。
                   实施例5
将110.47g微晶纤维素和81g L-HPC过0.8mm筛，然后将这两种物质与586.13g加替沙星(水分含量：7.87wt.％)在高速混合器中混合5分钟。用500ml羟丙基纤维素水溶液将该混合物在混合器中以385rpm的叶片转速制粒5分钟。然后将该潮湿颗粒过3mm筛，并在50℃干燥约17小时。将该干燥颗粒再次过筛后，加入16.20g硬脂酸镁，将该混合物压制成硬度为140-150N的片剂。
                   实施例6
将110.47g微晶纤维素和81g L-HPC过0.8mm筛，然后将这两种物质与586.13g加替沙星(水分含量：7.87wt.％)在高速混合器中混合5分钟。用500ml羟丙基纤维素水溶液将该混合物在混合器中以215rpm的叶片转速制粒1分钟。然后将该潮湿颗粒过3mm筛，并在50℃干燥约17小时。将该干燥颗粒再次过筛后，加入16.20g硬脂酸镁，将该混合物压制成硬度为140-150N的片剂。
下述实施例7-14具有本发明组成。
                   实施例7
将102.668g微晶纤维素和40.50g L-HPC过0.8mm筛，然后在高速混合器中与582.53g加替沙星(水分含量：7.30wt.％)混合5分钟。用300ml羟丙基纤维素(16.20g)水溶液将该混合物在混合器中以215rpm的叶片转速制粒1分钟。然后将该潮湿颗粒过3mm筛，并在50℃干燥约17小时。将该干燥颗粒再次过筛后，加入11.408g微晶纤维素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸镁。将所得颗粒压制成硬度为140-150N的片剂。
                   实施例8
将102.668g微晶纤维素和40.50g L-HPC过0.8mm筛，然后在高速混合器中与582.53g加替沙星(水分含量：7.30wt.％)混合5分钟。用400ml羟丙基纤维素(16.20g)水溶液将该混合物在混合器中以215rpm的叶片转速制粒1分钟。然后将该潮湿颗粒过3mm筛，并在50℃干燥约17小时。将该干燥颗粒再次过筛后，加入11.408g微晶纤维素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸镁。将所得颗粒压制成硬度为140-150N的片剂。
                   实施例9
将102.668g微晶纤维素和40.50g L-HPC过0.8mm筛，然后在高速混合器中与582.53g加替沙星(水分含量：7.30wt.％)混合5分钟。用300ml羟丙基纤维素(16.20g)水溶液将该混合物在混合器中以215rpm的叶片转速制粒5分钟。然后将该潮湿颗粒过3mm筛，并在50℃干燥约17小时。将该干燥颗粒再次过筛后，加入11.408g微晶纤维素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸镁。将所得颗粒压制成硬度为140-150N的片剂。
                    实施例10
将102.668g微晶纤维素和40.50g L-HPC过0.8mm筛，然后在高速混合器中与582.53g加替沙星(水分含量：7.30wt.％)混合5分钟。用400ml羟丙基纤维素(16.20g)水溶液将该混合物在混合器中以215rpm的叶片转速制粒5分钟。然后将该潮湿颗粒过3mm筛，并在50℃干燥约17小时。将该干燥颗粒再次过筛后，加入11.408g微晶纤维素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸镁。将所得颗粒压制成硬度为140-150N的片剂。
                   实施例11
将102.668g微晶纤维素和40.50g L-HPC过0.8mm筛，然后在高速混合器中与582.53g加替沙星(水分含量：7.30wt.％)混合5分钟。用300ml羟丙基纤维素(16.20g)水溶液将该混合物在混合器中以385rpm的叶片转速制粒1分钟。然后将该潮湿颗粒过3mm筛，并在50℃干燥约17小时。将该干燥颗粒再次过筛后，加入11.408g微晶纤维素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸镁。将所得颗粒压制成硬度为140-150N的片剂。
                   实施例12
将102.668g微晶纤维素和40.50g L-HPC过0.8mm筛，然后在高速混合器中与582.53g加替沙星(水分含量：7.30wt.％)混合5分钟。用400ml羟丙基纤维素(16.20g)水溶液将该混合物在混合器中以385rpm的叶片转速制粒1分钟。然后将该潮湿颗粒过3mm筛，并在50℃干燥约17小时。将该干燥颗粒再次过筛后，加入11.408g微晶纤维素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸镁。将所得颗粒压制成硬度为140-150N的片剂。
                    实施例13
将102.668g微晶纤维素和40.50g L-HPC过0.8mm筛，然后在高速混合器中与582.53g加替沙星(水分含量：7.30wt.％)混合5分钟。用300ml羟丙基纤维素(16.20g)水溶液将该混合物在混合器中以385rpm的叶片转速制粒5分钟。然后将该潮湿颗粒过3mm筛，并在50℃干燥约17小时。将该干燥颗粒再次过筛后，加入11.408g微晶纤维素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸镁。将所得颗粒压制成硬度为140-150N的片剂。
                    实施例14
将102.668g微晶纤维素和40.50g L-HPC过0.8mm筛，然后在高速混合器中与582.53g加替沙星(水分含量：7.30wt.％)混合5分钟。用400ml羟丙基纤维素(16.20g)水溶液将该混合物在混合器中以385rpm的叶片转速制粒5分钟。然后将该潮湿颗粒过3mm筛，并在50℃干燥约17小时。将该干燥颗粒再次过筛后，加入11.408g微晶纤维素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸镁。将所得颗粒压制成硬度为140-150N的片剂。

Claims (8)

1.含有加替沙星或其药用盐或水合物和选自填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂及其混合物的辅料的口服给药多相结构固体药物剂型，
其特征在于，内相包含活性组分加替沙星或其可药用盐或水合物和选自粘合剂、填充剂、崩解剂及其混合物的辅料，其中粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉胶浆及其混合物，填充剂选自乳糖、淀粉、磷酸二钙、微晶纤维素、甘露糖醇、葡萄糖及其混合物，崩解剂选自低度取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、果胶、藻酸盐、表面活性剂及其混合物，
以及至少一个外相，该外相包含至少一种崩解剂和至少一种润滑剂、任选的填充剂和/或任选的粘合剂，其中崩解剂选自低度取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、果胶、藻酸盐、表面活性剂及其混合物，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、脂肪醇及其混合物。
2.权利要求1的药物剂型，其特征在于，按固体口服药物剂型的总重量计，加替沙星或其可药用盐或水合物所占的比例为50wt.％-80wt.％。
3.权利要求1的药物剂型，其特征在于，按固体口服药物剂型的总重量计，一个或多个外相所占的比例为至少3wt.％。
4.权利要求1的药物剂型，其特征在于，按固体口服药物剂型的总重量计，一个或多个外相所占的比例为至少3wt.％，至多为20wt.％。
5.权利要求1的药物剂型，
其特征在于，内相包含活性组分加替沙星或其可药用盐或水合物和粘合剂、填充剂、崩解剂，其中粘合剂是羟丙基纤维素、填充剂是微晶纤维素、崩解剂是低度取代羟丙基纤维素，
外相包含一种崩解剂、润滑剂和填充剂和粘合剂，其中崩解剂是低度取代羟丙基纤维素、润滑剂是硬脂酸镁、填充剂是微晶纤维素。
6.权利要求1的药物剂型，
其特征在于，内相包含含量为约72wt％的活性组分加替沙星或其可药用盐或水合物和含量为约2wt％粘合剂、含量为约13wt％填充剂、含量为约5wt％崩解剂，其中粘合剂是羟丙基纤维素、填充剂是微晶纤维素、崩解剂是低度取代羟丙基纤维素，
外相包含一种含量为约5wt％崩解剂、含量为约2wt％润滑剂和含量为约1wt％填充剂，其中崩解剂是低度取代羟丙基纤维素、润滑剂是硬脂酸镁、填充剂是微晶纤维素。
7.制备含有加替沙星或其可药用盐或水合物和选自粘合剂、润滑剂、填充剂、崩解剂及其混合物的辅料的口服给药固体多相药物剂型的方法，其特征在于，按所用内相组分的总重量计，用20wt.％-60wt.％制粒液体在0.5分钟-10分钟内将包含加替沙星或其可药用盐或水合物和选自填充剂、粘合剂、崩解剂及其混合物的辅料的内相转化成颗粒，将颗粒干燥，过筛，与用作至少一个外相的必需的至少一种崩解剂和选自至少一种润滑剂、任选的粘合剂和/或任选的填充剂的其它药物辅料混合，将所得混合物转化成固体药物剂型。
8.权利要求7的方法，其特征在于，按所用内相组分的总重量计，固体药物剂型的内相是用40wt.％-60wt.％制粒液体在1分钟-7分钟内制得的。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR025976A1 (es) * 1999-10-08 2002-12-26 Affinium Pharm Inc Inhibidores de fab i.
US6413969B1 (en) * 2000-09-13 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Gatifloxacin pentahydrate
DE60230934D1 (de) * 2001-04-06 2009-03-05 Affinium Pharm Inc Fab-i-inhibitoren
US6589955B2 (en) * 2001-06-20 2003-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Pediatric formulation of gatifloxacin
DK1575951T3 (da) 2002-12-06 2014-09-15 Debiopharm Int Sa Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf og deres anvendelse i terapi
JP4880448B2 (ja) 2003-03-17 2012-02-22 アフィナム ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 複数の抗生物質を含む組成物、及びそれを用いる方法
US20050031683A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Ashish Kapoor Solid pharmaceutical composition
WO2005021000A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Solid oral dosage forms of gatifloxacin
MY144477A (en) * 2004-03-17 2011-09-30 Novartis Ag Galenic formulations of organic compounds
CA2568914C (en) 2004-06-04 2013-09-24 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents, and methods of making and using the same
US20060247255A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-02 Patel Satishkumar A Method for preparing a stable gatifloxacin composition
EP1909737A1 (en) * 2005-08-02 2008-04-16 Baxter International Inc. Medical products and parenteral formulations
KR20080075027A (ko) * 2005-12-05 2008-08-13 아피늄 파마슈티컬스, 인크. Ｆａｂｉ 억제제 및 항박테리아제로서의헤테로시클릴아크릴아미드 화합물
JP5468899B2 (ja) 2006-07-20 2014-04-09 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉインヒビターとしてのアクリルアミド誘導体
CN100415212C (zh) * 2006-07-21 2008-09-03 哈药集团制药总厂 一种含乳酸卡德沙星的口服制剂
CA2563690C (en) * 2006-10-12 2014-10-07 Pharmascience Inc. Pharmaceutical compositions comprising intra- and extra- granular fractions
US8263613B2 (en) * 2007-02-16 2012-09-11 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors
EP2861608B8 (en) 2012-06-19 2019-06-19 Debiopharm International SA Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
JP6998881B2 (ja) 2016-02-26 2022-02-10 デビオファーム・インターナショナル・エス・アー 糖尿病性足感染症の処置のための医薬

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
IL100796A (en) * 1991-01-30 1998-09-24 Wellcome Found Water-dispersed tablets containing acyclovir or lemotrigin
GB9109862D0 (en) * 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
US5436253A (en) * 1993-09-08 1995-07-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives and mycotic infections
JP3893439B2 (ja) * 1994-12-19 2007-03-14 第一製薬株式会社 徐放性粒状製剤およびその製造方法
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US5837292A (en) * 1996-07-03 1998-11-17 Yamanouchi Europe B.V. Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug

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